الإستروجين (دواء)

يُعطى هرمون الإستروجين وهرمونات أخرى للنساء بعد انقطاع الطمث للوقاية من هشاشة العظام وعلاج أعراض انقطاع الطمث، مثل الهبات الساخنة، وجفاف المهبل، وسلس البول الإجهادي، والشعور بالبرد، والدوار، والتعب، والتهيج، والتعرق. وتقل كسور العمود الفقري والمعصم والورك بنسبة تتراوح بين 50 و70%، وتزداد كثافة عظام العمود الفقري بنسبة 5% تقريبًا لدى النساء اللواتي يتلقين علاجًا بالإستروجين خلال 3  سنوات من بداية انقطاع الطمث ولمدة تتراوح بين 5 و10  سنوات بعد ذلك.

قبل فهم المخاطر المحددة للإستروجينات المقترنة فهمًا دقيقًا، كان العلاج القياسي هو 0.625  ملغ/يوم من الإستروجينات المقترنة (مثل بريمارين). ومع ذلك، توجد مخاطر مرتبطة بالعلاج بالإستروجينات المقترنة. ففي دراسة أجريت على النساء الأكبر سنًا بعد انقطاع الطمث ضمن مبادرة صحة المرأة (WHI)، وُجد أن تناول مكملات الإستروجين المقترن عن طريق الفم يرتبط بزيادة خطر الإصابة بتجلط الدم الخطير . استخدمت دراسات مبادرة صحة المرأة نوعًا واحدًا من مكملات الإستروجين، وهو جرعة فموية عالية من الإستروجينات المقترنة (بريمارين وحده ومع أسيتات ميدروكسي بروجستيرون باسم بريمبرو ). ^{[ 10 ]}

أظهرت دراسة أجرتها المعاهد الوطنية للصحة أن الإستروجينات المؤسترة لا تشكل نفس المخاطر الصحية التي تشكلها الإستروجينات المقترنة. للعلاج الهرموني لانقطاع الطمث آثار إيجابية على مستويات الكوليسترول في الدم، وقد يقلل البدء به فور انقطاع الطمث من احتمالية الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، على الرغم من أن هذه الفرضية لم تُختبر بعد في تجارب عشوائية. ويبدو أن للإستروجين تأثيرًا وقائيًا ضد تصلب الشرايين: فهو يخفض مستويات الكوليسترول الضار (LDL) والدهون الثلاثية، ويرفع مستويات الكوليسترول النافع (HDL)، وله خصائص موسعة للأوعية الدموية، بالإضافة إلى خصائص مضادة للالتهابات.

تُجرى حاليًا أبحاث لتحديد ما إذا كانت مخاطر استخدام مكملات الإستروجين متساوية في جميع طرق الإعطاء. على وجه الخصوص، قد يكون للإستروجين الموضعي مجموعة مختلفة من الآثار الجانبية مقارنةً بتناوله عن طريق الفم، ^{[ 11 ]} كما أن الإستروجينات عبر الجلد لا تؤثر على تخثر الدم لأنها تُمتص مباشرةً في الدورة الدموية، متجاوزةً بذلك عملية الأيض الأولية في الكبد. ولذلك، يُفضل هذا المسار من الإعطاء للنساء اللواتي لديهن تاريخ مرضي لأمراض التخثر الدموي .

يُستخدم الإستروجين أيضاً في علاج ضمور المهبل، ونقص الإستروجين (نتيجة قصور الغدد التناسلية، أو استئصال المبيض ، أو فشل المبيض الأولي)، وانقطاع الطمث، وعسر الطمث، وقلة الطمث. كما يُمكن استخدام الإستروجين لتثبيط إدرار الحليب بعد الولادة.

لم تعد الإستروجينات الاصطناعية ، مثل الإستروجينات المستبدلة في الموضع 17α كالإيثينيل إستراديول وإستراته وإيثراته C3 مثل الميسترانول والكوينسترول وسلفونات الإيثينيل إستراديول ، والإستروجينات غير الستيرويدية مثل الستيلبيسترول مثل ثنائي إيثيل ستيلبيسترول والهيكسيسترول والديينسترول ، تُستخدم في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث، وذلك بسبب تأثيراتها غير المتناسبة على تخليق البروتين في الكبد والمخاطر الصحية المرتبطة بها. ^{[ 12 ]}

تُستخدم هرمونات الإستروجين مع هرمونات البروجستوجين لعلاج قصور الغدد التناسلية وتأخر البلوغ لدى النساء.

تُستخدم الإستروجينات جنبًا إلى جنب مع مضادات الأندروجينات والبروجستوجينات كجزء من العلاج الهرموني الأنثوي للنساء المتحولات جنسيًا وغيرهن من الأفراد ذوي الصفات الأنثوية . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

استُخدم العلاج بجرعات عالية من الإستروجين، باستخدام أنواع مختلفة منه مثل ثنائي إيثيل ستيلبيسترول ، وإيثينيل إستراديول ، وفوسفات بولي إستراديول ، وأنديسيلات إستراديول ، وفاليرات إستراديول ، والإستراديول، لعلاج سرطان البروستاتا لدى الرجال. ^{[ 16 ]} ويُعزى فعاليته إلى أن الإستروجينات تُعد مضادات أندروجينية وظيفية ، قادرة على خفض مستويات التستوستيرون إلى مستويات مماثلة لتلك الموجودة في حالة الخصاء ، وخفض مستويات التستوستيرون الحر عن طريق زيادة إنتاج البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG). إلا أن العلاج بجرعات عالية من الإستروجين يرتبط بضعف تحمله وقلة سلامته، لا سيما التثدي ومضاعفات القلب والأوعية الدموية كالتجلط . لهذا السبب، تم استبداله إلى حد كبير بمضادات أندروجينية أحدث ، مثل نظائر الهرمون المُطلق لموجهة الغدد التناسلية ومضادات الأندروجين غير الستيرويدية . ومع ذلك، لا يزال يستخدم أحيانًا في علاج سرطان البروستاتا، ^{[ 16 ]} ويتم دراسة أنواع جديدة من الإستروجين ذات خصائص غير نمطية مثل GTx-758 والتي تتمتع بخصائص تحمل محسنة من أجل إمكانية تطبيقها في سرطان البروستاتا.

استُخدم العلاج بجرعات عالية من الإستروجين، باستخدام إستروجينات اصطناعية فعّالة مثل ثنائي إيثيل ستيلبوسترول وإيثينيل إستراديول، في الماضي كعلاج تلطيفي لسرطان الثدي . ^{[ 17 ]} وتُعادل فعاليته تقريبًا فعالية العلاج بمضادات الإستروجين باستخدام مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) مثل تاموكسيفين ومثبطات الأروماتاز ​​مثل أناستروزول . ^{[ 17 ]} وقد حل العلاج بمضادات الإستروجين محل العلاج بجرعات عالية في علاج سرطان الثدي في الغالب، نظرًا لتحسن مستوى أمان الأخير. ^{[ 17 ]} وكان العلاج بجرعات عالية من الإستروجين هو المعيار العلاجي المعتمد للتلطيف في علاج سرطان الثدي لدى النساء حتى أواخر سبعينيات أو أوائل ثمانينيات القرن الماضي. ^{[ 18 ]}

يمكن استخدام هرمون الإستروجين في علاج العقم عند النساء عندما تكون هناك حاجة لتطوير مخاط عنق الرحم المناسب للحيوانات المنوية أو بطانة رحم مناسبة . ^{[ 35 ] [ 36 ]}

كانت الإستروجينات مثل ثنائي إيثيل ستيلبيسترول تُستخدم سابقًا بجرعات عالية للمساعدة في دعم الحمل . ^{[ 37 ]} ومع ذلك، أظهرت الأبحاث اللاحقة أن ثنائي إيثيل ستيلبيسترول غير فعال وضار. ^{[ 37 ]}

يمكن استخدام الإستروجينات لكبح إدرار الحليب ، على سبيل المثال في علاج احتقان الثدي أو إفراز الحليب . ^{[ 38 ]} ومع ذلك، هناك حاجة إلى جرعات عالية، وفعاليتها غير مؤكدة، كما أن الجرعات العالية من الإستروجينات في فترة ما بعد الولادة قد تزيد من خطر الإصابة بجلطات الدم . ^{[ 39 ]}

تم استخدام هرمون الإستروجين لتحفيز تباطؤ النمو لدى الفتيات الطويلات. ^{[ 40 ]}

استُخدم تثبيط النمو الناتج عن هرمون الإستروجين كجزء من علاج آشلي المثير للجدل لمنع فتاة تعاني من إعاقة نمائية من النمو إلى حجم البالغين. ^{[ 41 ]}

استُخدمت هرمونات الإستروجين لعلاج ضخامة الأطراف . ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]} وذلك لأنها تثبط إنتاج عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) في الكبد ، والذي يحفزه هرمون النمو . ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

استُخدم العلاج بالإستروجين بجرعات عالية بنجاح في علاج الانحرافات الجنسية ، مثل البارافيليا، لدى الرجال. ^{[ 45 ] [ 46 ]} ومع ذلك، فقد وُجد أنه يُسبب العديد من الآثار الجانبية (مثل التثدي ، والتأنيث ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، والجلطات الدموية )، ولذلك لم يعد يُنصح به لهذه الأغراض. ^{[ 45 ]} يعمل العلاج بالإستروجين بجرعات عالية عن طريق تثبيط مستويات هرمون التستوستيرون، على غرار العلاج بالبروجستيرون بجرعات عالية والعلاج بمعدلات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) . ^{[ 45 ]} كما استُخدمت جرعات أقل من الإستروجين مع العلاج بالبروجستيرون بجرعات عالية في علاج الانحرافات الجنسية لدى الرجال. ^{[ 45 ]} وبالمثل، ارتبط ارتفاع معدل الإصابة بالخلل الجنسي بالعلاج بالإستروجين بجرعات عالية لدى الرجال الذين عولجوا به لسرطان البروستاتا . ^{[ 47 ]}

تُشارك هرمونات الإستروجين في نمو الثدي ، وقد تُستخدم كشكل من أشكال تكبير الثدي الهرموني لزيادة حجمه . [ ^{48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] ومع} ذلك، يُعدّ تضخم الثدي الحاد أو المؤقت أحد الآثار الجانبية المعروفة للإستروجين، وعادةً ما يتراجع هذا التضخم بعد التوقف عن العلاج. ^{[ 48 ] [ 50 ] [ 51 ]} وباستثناء النساء اللاتي لم يسبق لهنّ نمو الثدي، لا توجد أدلة كافية على زيادة مستدامة في حجم الثدي مع استخدام الإستروجين. ^{[ 48 ] [ 50 ] [ 51 ]}

استعرضت الإرشادات الصادرة عامي 2019 و2020 عن جمعية انقطاع الطمث في أمريكا الشمالية (NAMS) والجمعية الأوروبية لانقطاع الطمث وانقطاع الطمث عند الرجال (EMAS) موضوع العلاج بالإستروجين لأعراض الاكتئاب في مرحلتي ما قبل انقطاع الطمث وما بعده . [ ^{53 ] [ 54 ] وتشير} بعض الأدلة إلى فعالية الإستروجين في علاج الاكتئاب لدى النساء في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث. ^{[ أ ]} ويبدو أن حجم الفائدة مماثل لفوائد مضادات الاكتئاب التقليدية . ^{[ 53 ] [ 54 ]} كما تشير بعض الأدلة إلى أن الإستروجين قد يُحسّن المزاج والحالة النفسية لدى النساء غير المصابات بالاكتئاب في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث. ^{[ 53 ] [ 54 ] [ 58 ] [ 56 ]} إلا أنه لا يبدو أن الإستروجين فعال في علاج الاكتئاب لدى النساء بعد انقطاع الطمث . ^{[ 53 ] [ 54 ]} يشير هذا إلى وجود فرصة سانحة لعلاج أعراض الاكتئاب بفعالية باستخدام الإستروجينات. ^{[ 53 ]} الأبحاث حول العلاج المركب بالإستروجين والبروجستيرون لأعراض الاكتئاب في فترة ما قبل انقطاع الطمث وما بعده قليلة وغير حاسمة. ^{[ 53 ] [ 54 ]} قد تُعزز الإستروجينات فوائد مضادات الاكتئاب في تحسين المزاج لدى النساء في منتصف العمر وكبار السن. ^{[ 53 ] [ 54 ]} لا يُعتمد العلاج الهرموني لانقطاع الطمث حاليًا لعلاج أعراض الاكتئاب في فترة ما قبل انقطاع الطمث أو ما بعده في الولايات المتحدة أو المملكة المتحدة لعدم كفاية الأدلة على فعاليته. ^{[ 53 ] [ 54 ] [ 58 ]} هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث حول مسألة العلاج بالإستروجين لأعراض الاكتئاب المرتبطة بانقطاع الطمث . ^{[ 61 ] [ 59 ]}

يبدو أن هرمون الإستروجين مفيد في علاج الفصام لدى كل من النساء والرجال. ^{[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]}

يُعدّ العلاج بالإستروجين الجهازي بجرعات مناسبة فعالاً في علاج حب الشباب لدى كل من النساء والرجال، وقد استُخدم بالفعل، إلا أنه يُسبب آثاراً جانبية خطيرة، مثل التأنيث والتثدي لدى الرجال . ^{[ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ]}

تمت الموافقة على الإستراديول والإسترون والإستريول كأدوية صيدلانية وتُستخدم طبيًا. ^{[ 1 ]} أما الإستيترول فهو قيد التطوير حاليًا للاستخدامات الطبية، ولكنه لم يُعتمد بعد في أي دولة. ^{[ 77 ]} تُستخدم سريريًا مجموعة متنوعة من إسترات الإستروجين الاصطناعية ، مثل فاليرات الإستراديول ، وسيبيونات الإستراديول ، وأسيتات الإستراديول ، وبنزوات الإستراديول ، وأنديسيلات الإستراديول ، وفوسفات بولي إستراديول . ^{[ 1 ]} تعمل المركبات المذكورة كطليعة دوائية للإستراديول، وتدوم فعاليتها لفترة أطول بكثير عند إعطائها عن طريق الحقن العضلي أو تحت الجلد. ^{[ 1 ]} توجد أيضًا إسترات الإسترون والإستريول، وقد استُخدمت أو لا تزال تُستخدم في الطب السريري، على سبيل المثال كبريتات الإسترون (مثل إستروبيبات )، وساكسينات الإستريول ، وغلوكورونيد الإستريول (مثل إيمينين وبروجينون ). ^{[ 1 ]}

الإيثينيل إستراديول هو نظير اصطناعي أكثر فعالية للإستراديول، ويُستخدم على نطاق واسع في موانع الحمل الهرمونية . ^{[ 1 ]} تشمل مشتقات الإستراديول الاصطناعية الأخرى المرتبطة بالإيثينيل إستراديول، والتي تُستخدم سريريًا ، الميسترانول ، والكوينسترول ، وسلفونات الإيثينيل إستراديول ، والموكسيسترول ، وميثيل إستراديول . الإستروجينات المقترنة (الاسم التجاري: بريمارين)، وهو منتج إستروجيني يُصنع من بول الأفراس الحوامل ويُستخدم عادةً في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث، عبارة عن مزيج من الإستروجينات الطبيعية، بما في ذلك كبريتات الإسترون، والإستروجينات الخيلية مثل كبريتات الإيكويلين وكبريتات 17β-ديهيدروإيكويلين . ^{[ 1 ]} الإستروجينات المؤسترة هي منتج مشابه جدًا للإستروجينات المقترنة، ويختلف عنها فقط في التركيب . ^{[ 1 ]}

التستوستيرون ، والبراستيرون (ديهيدرو إيبي أندروستيرون؛ DHEA)، والبولدينون (دلتا ^1- تستوستيرون)، والناندرولون (19-نورتستوستيرون) هي هرمونات أندروجينية / ستيرويدات بنائية طبيعية تُنتج الإستراديول كمستقلب نشط بكميات ضئيلة، ويمكن أن تُحدث تأثيرات إستروجينية، أبرزها التثدي لدى الرجال عند تناول جرعات عالية كافية. ^{[ 78 ]} وبالمثل، فإن عددًا من الستيرويدات البنائية الاصطناعية، بما في ذلك ميثيل تستوستيرون ، وميثاندينون ، ونورميثاندرون ، ونوريثاندرولون ، تُنتج ميثيل إستراديول أو إيثيل إستراديول كمستقلب نشط بكميات ضئيلة، ويمكن أن تُحدث تأثيرات إستروجينية أيضًا. ^{[ 78 ]} بعض البروجستينات، وتحديداً مشتقات 19-نورتستوستيرون مثل نوريثيستيرون ، ونوريتينودريل ، وتيبولون ، تتحول إلى إستروجينات (مثل إيثينيل إستراديول) ويمكن أن تُحدث تأثيرات إستروجينية أيضاً. ^{[ 1 ] [ 79 ]}

ثنائي إيثيل ستيلبيسترول هو إستروجين غير ستيرويدي لم يعد يُستخدم طبيًا. وهو ينتمي إلى مجموعة ستيلبيسترول . تشمل إستروجينات ستيلبيسترول الأخرى التي استُخدمت سريريًا: بنزيسترول ، ودينيسترول ، وأسيتات دينيسترول ، وثنائي بروبيونات ثنائي إيثيل ستيلبيسترول ، وفوسفيسترول ، وهيكسيسترول ، وثنائي بروبيونات ميتيسترول . أما كلوروتريانيسين ، وميثالينستريل ، ودويسينويسترول، فهي إستروجينات غير ستيرويدية تختلف بنيويًا عن ستيلبيسترول التي استُخدمت سريريًا أيضًا. على الرغم من استخدامها على نطاق واسع في الماضي، فقد توقف استخدام الإستروجينات غير الستيرويدية في الغالب، ونادرًا ما تُستخدم طبيًا الآن.

يحفز العلاج بالإستروجين غير المصحوب بمضادات هرمونية نمو بطانة الرحم ، ويرتبط بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بتضخم بطانة الرحم وسرطان بطانة الرحم لدى النساء بعد انقطاع الطمث. ^{[ 91 ]} يزداد خطر الإصابة بتضخم بطانة الرحم بشكل كبير بعد 6  أشهر من العلاج ( نسبة الأرجحية = 5.4)، ويزداد أكثر بعد 36 شهرًا من العلاج ( نسبة الأرجحية = 16.0). ^{[ 91 ]} قد يتطور هذا في النهاية إلى سرطان بطانة الرحم، ويزداد خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم بشكل مماثل مع مدة العلاج (أقل من سنة، الخطر النسبي = 1.4؛ سنوات عديدة (مثلًا، أكثر من 10 سنوات)، الخطر النسبي = 15.0). ^{[ 91 ]} كما يبقى خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم مرتفعًا بشكل ملحوظ لسنوات عديدة بعد التوقف عن العلاج بالإستروجين غير المصحوب بمضادات هرمونية، حتى بعد 15 عامًا أو أكثر ( الخطر النسبي = 5.8). ^{[ 91 ]}  

تمنع البروجستينات تأثيرات الإستروجينات على بطانة الرحم. ^{[ 91 ]} ونتيجةً لذلك، فهي قادرة على منع زيادة خطر تضخم بطانة الرحم الناجم عن العلاج بالإستروجين لدى النساء بعد انقطاع الطمث بشكل كامل، بل وتستطيع خفضه إلى ما دون المستوى الأساسي ( نسبة الأرجحية = 0.3 مع العلاج المستمر بالإستروجين والبروجستين). ^{[ 91 ]} يُعد العلاج المستمر بالإستروجين والبروجستين أكثر وقايةً من العلاج المتتابع، كما أن مدة العلاج الأطول مع العلاج المستمر تُوفر وقايةً أكبر. ^{[ 91 ]} وبالمثل، ينخفض ​​خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم مع العلاج المستمر بالإستروجين والبروجستين ( الخطر النسبي = 0.2-0.7). ^{[ 91 ]} لهذه الأسباب، تُستخدم البروجستينات دائمًا بالتزامن مع الإستروجينات لدى النساء اللواتي لديهن رحم سليم. ^{[ 91 ]}

تؤثر هرمونات الإستروجين على تخليق البروتين في الكبد ، وبالتالي تؤثر على الجهاز القلبي الوعائي . ^{[ 1 ]} وقد وُجد أنها تؤثر على إنتاج مجموعة متنوعة من عوامل التخثر وعوامل انحلال الفيبرين ، بما في ذلك زيادة العامل التاسع ، وعامل فون ويلبراند ، ومركب الثرومبين-مضاد الثرومبين (TAT)، والجزء 1+2 ، و D-dimer ، وانخفاض الفيبرينوجين ، والعامل السابع ، ومضاد الثرومبين ، والبروتين S ، والبروتين C ، ومنشط البلازمينوجين النسيجي (t-PA)، ومثبط منشط البلازمينوجين-1 (PAI-1). ^{[ 1 ]} على الرغم من صحة ذلك بالنسبة للإستروجين الفموي، فقد وُجد أن الإستراديول عبر الجلد يقلل فقط من PAI-1 والبروتين S، وبدرجة أقل من الإستروجين الفموي. ^{[ 1 ]} نظرًا لتأثيره على تخليق البروتين في الكبد، يُعد الإستروجين الفموي عاملًا مُحفزًا للتخثر ، وقد وُجد أنه يزيد من خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية ، بما في ذلك تجلط الأوردة العميقة والانسداد الرئوي . ^{[ 1 ]} في المقابل، لا ترتبط موانع الحمل الفموية الحديثة بزيادة خطر الإصابة بالسكتة الدماغية أو احتشاء عضلة القلب (النوبة القلبية) لدى النساء السليمات غير المدخنات في سن ما قبل انقطاع الطمث من أي عمر، باستثناء المصابات بارتفاع ضغط الدم. ^{[ 92 ] [ 93 ]} ومع ذلك، لوحظت زيادة طفيفة ولكنها ذات دلالة إحصائية في خطر الإصابة بالسكتة الدماغية، وإن لم يكن في خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب، لدى النساء في سن انقطاع الطمث اللواتي يتناولن العلاج الهرموني البديل. ^{[ 94 ]} كما ارتبطت زيادة خطر الإصابة بالسكتة الدماغية بموانع الحمل الفموية القديمة عالية الجرعة التي لم تعد تُستخدم. ^{[ 95 ]}

ارتبط العلاج الهرموني لانقطاع الطمث بجرعات تعويضية من الإستروجينات والبروجستوجينات بزيادة ملحوظة في خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، مثل الجلطات الوريدية. ^{[ 96 ] [ 97 ]} ومع ذلك، وُجد أن هذه المخاطر تختلف باختلاف نوع الإستروجين وطريقة تناوله. ^{[ 96 ] [ 97 ]} يزداد خطر الإصابة بالجلطات الوريدية بمقدار الضعف تقريبًا لدى النساء اللواتي يتناولن الإستروجين عن طريق الفم كعلاج هرموني لانقطاع الطمث. ^{[ 96 ] [ 97 ]} ومع ذلك، لم تُميّز الأبحاث السريرية حتى الآن بشكل عام بين الإستروجينات المقترنة والإستراديول. ^{[ 97 ]} وهذا أمر بالغ الأهمية لأن الإستروجينات المقترنة وُجد أنها أكثر مقاومة لعملية الأيض الكبدي من الإستراديول، وأنها تزيد من عوامل التخثر بدرجة أكبر. ^{[ 1 ]} لم تُجرَ سوى دراسات سريرية قليلة لمقارنة الإستروجينات المقترنة والإستراديول عن طريق الفم. ^{[ 97 ]} وُجد أن الإستروجينات المقترنة الفموية تحمل خطرًا أكبر بكثير للإصابة بمضاعفات انصمامية خثرية وقلبية وعائية مقارنةً بالإستراديول الفموي ( نسبة الأرجحية = 2.08) والإستروجينات المؤسترة الفموية ( نسبة الأرجحية = 1.78). ^{[ 97 ] [ 98 ] [ 99 ]} مع ذلك، في دراسة أخرى، وُجد أن الزيادة في خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مع 0.625 ملغ/يوم من الإستروجينات المقترنة الفموية بالإضافة إلى أسيتات ميدروكسي بروجستيرون ، و1 أو 2 ملغ/يوم من الإستراديول الفموي بالإضافة إلى أسيتات نوريثيستيرون، متساوية ( الخطر النسبي = 4.0 و3.9 على التوالي). ^{[ 100 ] [ 101 ]} وجدت دراسات أخرى أن تناول الإستراديول عن طريق الفم يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية بشكل مماثل ( الخطر النسبي = 3.5 في إحدى الدراسات، ونسبة الأرجحية = 3.54 في السنة الأولى من الاستخدام في دراسة أخرى). ^{[ 97 ] [ 102 ]} حتى الآن، لا توجد تجارب سريرية عشوائية مضبوطة تقارن بين الإستروجينات المقترنة الفموية والإستراديول الفموي من حيث مخاطر الإصابة بالجلطات الدموية وأمراض القلب والأوعية الدموية، والتي من شأنها أن تسمح باستخلاص استنتاجات قاطعة، وهناك حاجة إلى مزيد من البحوث لتوضيح هذه المسألة. ^{[ 97 ] [ 96 ]}  على عكس الإستروجينات الفموية كمجموعة، لم يُثبت أن الإستراديول عبر الجلد بالجرعات التعويضية المعتادة لانقطاع الطمث يزيد من خطر الإصابة بالجلطات الوريدية أو غيرها من أمراض القلب والأوعية الدموية. ^{[ 96 ] [ 94 ] [ 97 ]}

يرتبط كل من استخدام حبوب منع الحمل المركبة (التي تحتوي على إيثينيل إستراديول وبروجستين) والحمل بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الوريدية بمقدار أربعة أضعاف تقريبًا، مع زيادة طفيفة في خطر الإصابة بالجلطات الوريدية في حالة الحمل ( نسبة الأرجحية = 4.03 و4.24 على التوالي). ^{[ 103 ]} كما أن خطر الإصابة بالجلطات الوريدية خلال فترة ما بعد الولادة أعلى بخمسة أضعاف منه خلال فترة الحمل. ^{[ 103 ]} وقد وجدت دراسات أخرى أن معدل الإصابة بالجلطات الوريدية يتراوح بين 1 إلى 5 حالات لكل 10,000 امرأة-سنة لدى النساء غير الحوامل أو غير اللاتي يتناولن حبوب منع الحمل، وبين 3 إلى 9 حالات لكل 10,000 امرأة-سنة لدى النساء اللاتي يتناولن حبوب منع الحمل، وبين 5 إلى 20 حالة لكل 10,000 امرأة-سنة لدى النساء الحوامل، وبين 40 إلى 65 حالة لكل 10,000 امرأة-سنة لدى النساء في فترة ما بعد الولادة. ^{[ 104 ]} بالنسبة لحبوب منع الحمل، فقد أُفيد أن خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مع الجرعات العالية من الإيثينيل إستراديول (أكثر من 50  ميكروغرام، على سبيل المثال، من 100 إلى 150 ميكروغرام) يبلغ ضعف خطر الإصابة مع الجرعات المنخفضة من الإيثينيل إستراديول (على سبيل المثال، من 20 إلى 50 ميكروغرام). ^{[ 92 ]} ولهذا السبب، لم تعد الجرعات العالية من الإيثينيل إستراديول تُستخدم في موانع الحمل الفموية المركبة، وتحتوي جميع موانع الحمل الفموية المركبة الحديثة على 50 ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول أو أقل. ^{[ 105 ] [ 106 ]} يبلغ الخطر المطلق للإصابة بالجلطات الوريدية أثناء الحمل حوالي 0.5 إلى 2 لكل 1000 (0.125%). ^{[ 107 ]}   

إلى جانب نوع الإستروجين وطريقة تناوله، يتأثر خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مع الإستروجين الفموي بعوامل أخرى، منها الاستخدام المتزامن للبروجستوجين، والجرعة، والعمر، والتدخين . ^{[ 108 ] [ 101 ]} وقد وُجد أن الجمع بين الإستروجين الفموي والبروجستوجين يُضاعف خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مقارنةً بالإستروجين الفموي وحده ( الخطر النسبي = 2.05 للعلاج بالإستروجين وحده، والخطر النسبي = 2.02 للعلاج المُركب بالإستروجين والبروجستوجين ). ^{[ 108 ]} ومع ذلك، فبينما ينطبق هذا على معظم البروجستوجينات، لا يبدو أن هناك زيادة في خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مقارنةً بالإستروجين الفموي وحده عند إضافة البروجسترون الفموي أو البروجستين غير النمطي ديدروجستيرون . ^{[ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]} يبدو أن جرعة الإستروجين الفموي مهمة لخطر الإصابة بالجلطات الوريدية، حيث أن جرعة 1 ملغ/يوم من الإستراديول الفموي تزيد من معدل الإصابة بالجلطات الوريدية بمقدار 2.2 ضعف، بينما جرعة 2 ملغ/يوم من الإستراديول الفموي تزيد من معدل الإصابة بالجلطات الوريدية بمقدار 4.5 ضعف (كلاهما مع أسيتات نوريثيستيرون). ^{[ 101 ]} يزداد خطر الإصابة بالجلطات الوريدية ومضاعفات القلب والأوعية الدموية الأخرى مع العلاج الفموي بالإستروجين والبروجستيرون بشكل كبير مع التقدم في العمر. ^{[ 108 ]} في مجموعة الإستروجينات المقترنة الفموية وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون في دراسة مبادرة صحة المرأة (WHI)، كانت مخاطر الإصابة بالجلطات الوريدية مصنفة حسب العمر كما يلي: من 50 إلى 59 عامًا، نسبة الخطر = 2.27؛ من 60 إلى 69 عامًا، نسبة الخطر = 4.28؛ ومن 70 إلى 79 عامًا، نسبة الخطر = 7.46. ^{[ 108 ]} في المقابل، في مجموعة العلاج الأحادي بالإستروجينات المقترنة عن طريق الفم ضمن دراسة مبادرة صحة المرأة (WHI)، ازداد خطر الإصابة بالجلطات الوريدية مع التقدم في العمر بشكل مماثل، ولكنه كان أقل بكثير: من 50 إلى 59 عامًا، النسبة النسبية = 1.22؛ من 60 إلى 69 عامًا، النسبة النسبية = 1.3؛ ومن 70 إلى 79 عامًا، النسبة النسبية = 1.44. ^{[ 108 ]} بالإضافة إلى العلاج الهرموني لانقطاع الطمث، وُجد أن معدل الوفيات القلبية الوعائية يزداد بشكل ملحوظ مع التقدم في العمر لدى النساء اللواتي يتناولن موانع الحمل الفموية المركبة المحتوية على إيثينيل إستراديول، وكذلك لدى النساء الحوامل. ^{[ 111 ] [ 112 ]} علاوة على ذلك، وُجد أن التدخين يزيد بشكل كبير من معدل الوفيات القلبية الوعائية بالتزامن مع استخدام موانع الحمل الفموية المركبة والتقدم في العمر. ^{[ 111 ] [ 112 ]}  بينما يبلغ خطر الوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية 0.06 لكل 100,000 امرأة تتراوح أعمارهن بين 15 و34 عامًا، ويتناولن حبوب منع الحمل المركبة، ولا يدخنّ، يرتفع هذا الخطر بمقدار 50 ضعفًا ليصل إلى 3.0 لكل 100,000 امرأة تتراوح أعمارهن بين 35 و44 عامًا، ويتناولن حبوب منع الحمل المركبة، ولا يدخنّ. ^{[ 111 ] [ 112 ]} علاوة على ذلك، يرتفع خطر الوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى النساء المدخنات في هاتين المجموعتين إلى 1.73 لكل 100,000 (أي أعلى بمقدار 29 ضعفًا مقارنةً بغير المدخنات) و19.4 لكل 100,000 (أي أعلى بمقدار 6.5 أضعاف مقارنةً بغير المدخنات)، على التوالي. ^{[ 111 ] [ 112 ]}

على الرغم من أن الإستروجينات تؤثر على إنتاج الكبد لعوامل التخثر والتحلل الليفي، وتزيد من خطر الإصابة بالجلطات الوريدية، وأحيانًا السكتة الدماغية، إلا أنها تؤثر أيضًا على تخليق الكبد لدهون الدم ، وقد يكون لها آثار مفيدة على الجهاز القلبي الوعائي. ^{[ 1 ]} مع تناول الإستراديول عن طريق الفم، ترتفع مستويات الدهون الثلاثية ، وكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) ، والبروتين الشحمي A1 ، والبروتين الشحمي A2 في الدم ، بينما تنخفض مستويات الكوليسترول الكلي ، وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL ) ، والبروتين الشحمي B ، والبروتين الشحمي (أ) . ^{[ 1 ]} أما الإستراديول عبر الجلد، فله تأثيرات أقل وضوحًا على هذه البروتينات، وعلى عكس الإستراديول الفموي، فإنه يقلل من الدهون الثلاثية. ^{[ 1 ]} من خلال هذه التأثيرات، يمكن لكل من الإستروجينات الفموية وعبر الجلد أن تحمي من تصلب الشرايين وأمراض القلب التاجية لدى النساء في سن اليأس اللواتي يتمتعن ببطانة شريانية سليمة وخالية من الآفات الشديدة . ^{[ 1 ]}

يُعطَّل ما يقارب 95% من الإستراديول المُتناول عن طريق الفم خلال عملية الاستقلاب الأولى. ^{[ 93 ]} ومع ذلك، فإن مستويات الإستراديول في الكبد عند تناوله عن طريق الفم تكون أعلى من المستويات الفسيولوجية، أي أعلى بنحو 4 إلى 5 أضعاف من مستوياته في الدورة الدموية، وذلك بسبب عملية الاستقلاب الأولى. ^{[ 1 ] [ 113 ]} لا يحدث هذا مع طرق إعطاء الإستراديول عن طريق الحقن، مثل اللصقات الجلدية أو المهبلية أو الحقن. ^{[ 1 ]} على عكس الإستراديول، يُعد الإيثينيل إستراديول أكثر مقاومةً للاستقلاب الكبدي، حيث يبلغ متوسط ​​التوافر الحيوي له عن طريق الفم حوالي 45%، ^{[ 114 ]} كما أن للطريقة الجلدية تأثيرًا مشابهًا على تخليق البروتين الكبدي كما هو الحال عند تناوله عن طريق الفم. ^{[ 115 ]} كما أن الإستروجينات المقترنة أكثر مقاومةً لعملية الأيض الكبدي من الإستراديول، وتُظهر تأثيرات غير متناسبة على إنتاج البروتين الكبدي، وإن لم تكن بنفس درجة تأثيرات الإيثينيل إستراديول. ^{[ 1 ]} يُعتقد أن هذه الاختلافات هي المسؤولة عن زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مع الإيثينيل إستراديول والإستروجينات المقترنة مقارنةً بالإستراديول. ^{[ 1 ]}

ترتبط جرعات عالية من الإستروجينات الاصطناعية الفموية، مثل ثنائي إيثيل ستيلبيسترول وإيثينيل إستراديول، بمعدلات مرتفعة نسبيًا من المضاعفات القلبية الوعائية الخطيرة. ^{[ 116 ] [ 117 ]} وقد ارتبط ثنائي إيثيل ستيلبيسترول بزيادة خطر الإصابة بالتسمم القلبي الوعائي والوفاة بنسبة تصل إلى 35%، ونسبة حدوث الجلطات الوريدية بنسبة 15% لدى الرجال الذين عولجوا به لسرطان البروستاتا. ^{[ 116 ] [ 117 ]} وعلى النقيض من الإستروجينات الاصطناعية الفموية، لم يُلاحظ أن جرعات عالية من فوسفات بولي إستراديول والإستراديول عبر الجلد تزيد من خطر الوفاة القلبية الوعائية أو الجلطات الدموية لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا، على الرغم من ملاحظة زيادة ملحوظة في معدل الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (بسبب زيادة حالات نقص تروية القلب غير المميتة وفشل القلب ) مع فوسفات بولي إستراديول. ^{[ 117 ] [ 118 ] [ 119 ]}

تشير مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) إلى تعرض الكبد للإستروجين، وقد تكون مؤشرًا بديلًا لخطر التخثر والجلطات الوريدية مع العلاج بالإستروجين، على الرغم من أن هذا الموضوع لا يزال محل نقاش. ^{[ 120 ] [ 121 ] [ 122 ]} ترتفع مستويات SHBG مع حبوب منع الحمل التي تحتوي على أنواع مختلفة من البروجستين بمقدار 1.5 إلى 2 ضعف مع الليفونورجيستريل ، ومن 2.5 إلى 4 أضعاف مع الديسوجيستريل والجيستودين ، ومن 3.5 إلى 4 أضعاف مع دروسبيرينون وديينوجيست ، ومن 4 إلى 5 أضعاف مع أسيتات سيبروتيرون . ^{[ 120 ]} كما وُجد أن الحلقات المهبلية المانعة للحمل واللصقات المانعة للحمل تزيد من مستويات SHBG بمقدار 2.5 و3.5 أضعاف على التوالي. ^{[ 120 ]} يمكن لحبوب منع الحمل التي تحتوي على جرعات عالية من إيثينيل إستراديول (>50 ميكروغرام) أن تزيد مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بمقدار 5 إلى 10 أضعاف، وهو ما يُشابه الزيادة التي تحدث أثناء الحمل. ^{[ 123 ]} في المقابل، تكون الزيادة في مستويات SHBG أقل بكثير مع الإستراديول، خاصةً عند استخدامه عن طريق الحقن. ^{[ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]} وقد وُجد أن العلاج بجرعات عالية من فوسفات بولي إستراديول عن طريق الحقن يزيد مستويات SHBG بمقدار 1.5 ضعف تقريبًا. ^{[ 127 ]} 

تُعدّ هرمونات الإستروجين مسؤولة عن نمو الثدي ، ولها دورٌ هامٌ في تطور سرطان الثدي . ^{[ 130 ] [ 131 ]} كما تُحفّز الإستروجينات نمو سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين وتُسرّع من تطوره . ^{[ 132 ] [ 133 ]} وبناءً على ذلك، تُعدّ مضادات الإستروجين، مثل مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي (SERM) تاموكسيفين ، ومضاد مستقبلات الإستروجين فولفيسترانت ، ومثبطات الأروماتاز ​​(AIs) أناستروزول وإكسيميستان ، فعّالة في علاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين. ^{[ 134 ] [ 135 ] [ 136 ]} كما تُعدّ مضادات الإستروجين فعّالة في الوقاية من سرطان الثدي. ^{[ 137 ] [ 138 ] [ 139 ]} من المفارقات أن العلاج بجرعات عالية من الإستروجين فعال في علاج سرطان الثدي أيضاً، وله نفس درجة فعالية العلاج بمضادات الإستروجين تقريباً، على الرغم من أنه أقل شيوعاً بكثير بسبب آثاره الجانبية. ^{[ 140 ] [ 141 ]} تُعزى فائدة العلاج بجرعات عالية من الإستروجين في علاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين إلى تأثير ثنائي النمط، حيث تُحفز التركيزات العالية من الإستروجين خلايا سرطان الثدي على الخضوع للاستماتة الخلوية ، على عكس التركيزات المنخفضة من الإستروجين التي تُحفز نموها. ^{[ 140 ] [ 141 ]}

أجرت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي لـ 14 دراسة عام 2017 تقييمًا لخطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء في فترة ما قبل انقطاع الطمث وما بعده، واللاتي عولجن بالإستروجين لتخفيف أعراض انقطاع الطمث. ^{[ 142 ]} وخلصت الدراسة إلى أن العلاج بالإستراديول وحده لا يرتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي ( نسبة الأرجحية = 0.90 في التجارب المعشاة ذات الشواهد ، و 1.11 في الدراسات الرصدية ). ^{[ 142 ]} ويتوافق هذا مع تحليل سابق للعلاج بالإستروجين وحده، سواءً بالإستراديول أو الإستروجينات المقترنة، والذي لم يجد بدوره أي زيادة في الخطر ( الخطر النسبي = 0.99). ^{[ 142 ]} علاوة على ذلك، وجدت دراسة أخرى أن خطر الإصابة بسرطان الثدي بين الإستراديول والإستروجينات المقترنة لم يكن مختلفًا بشكل ملحوظ ( الخطر النسبي = 1.15 للإستروجينات المقترنة مقارنةً بالإستراديول). ^{[ 142 ]} تُعدّ هذه النتائج مُتناقضة، إذ إنّ استئصال المبيض لدى النساء قبل انقطاع الطمث والعلاج بمضادات الإستروجين لدى النساء بعد انقطاع الطمث من الإجراءات المُثبتة التي تُقلّل بشكلٍ كبير من خطر الإصابة بسرطان الثدي ( نسبة الخطر = 0.208 إلى 0.708 للوقاية الكيميائية بمضادات الإستروجين لدى النساء بعد انقطاع الطمث). ^{[ 137 ] [ 138 ] [ 139 ]} مع ذلك، تُشير بعض الدلائل إلى وجود حدٍّ أقصى، بحيث بعد تجاوز عتبة تركيز منخفضة مُعينة (مثلًا، حوالي 10.2 بيكوغرام/مل للإستراديول)، قد لا تُؤدّي جرعات إضافية من الإستروجين وحدها إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء بعد انقطاع الطمث. ^{[ 143 ]} كما تُشير بعض الدلائل إلى أنّ تقلبات مستويات الإستروجين خلال الدورة الشهرية الطبيعية لدى النساء قبل انقطاع الطمث قد تكون مُهمّة لخطر الإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 144 ]} 

على عكس العلاج بالإستروجين فقط، يرتبط العلاج المركب بالإستروجين والبروجستيرون، وإن كان ذلك يعتمد على نوع البروجستيرون المستخدم، بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 142 ] [ 145 ]} وتعتمد هذه الزيادة على مدة العلاج، حيث تزيد احتمالية الإصابة بشكل ملحوظ عند العلاج لأكثر من خمس سنوات ( نسبة الأرجحية = 2.43) مقارنةً بالعلاج لأقل من خمس سنوات ( نسبة الأرجحية = 1.49). ^{[ 142 ]} بالإضافة إلى ذلك، يرتبط العلاج المتتابع بالإستروجين والبروجستيرون ( نسبة الأرجحية = 1.76) بزيادة أقل في خطر الإصابة مقارنةً بالعلاج المستمر ( نسبة الأرجحية = 2.90)، والذي يحمل خطرًا أعلى بكثير. ^{[ 142 ]} كما تختلف الزيادة في الخطر باختلاف نوع البروجستيرون المستخدم. ^{[ 142 ]} ارتبط العلاج بالإستراديول مع أسيتات ميدروكسي بروجستيرون ( نسبة الأرجحية = 1.19)، أو أسيتات نوريثيستيرون ( نسبة الأرجحية = 1.44)، أو ليفونورجيستريل ( نسبة الأرجحية = 1.47)، أو مجموعة فرعية من البروجستينات المختلطة ( نسبة الأرجحية = 1.99) بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 142 ]} في مراجعة سابقة، وُجد أن الزيادة في خطر الإصابة بسرطان الثدي لا تختلف اختلافًا كبيرًا بين هذه البروجستينات الثلاثة. ^{[ 142 ]} في المقابل، لا توجد زيادة كبيرة في خطر الإصابة بسرطان الثدي مع البروجسترون المتطابق بيولوجيًا ( نسبة الأرجحية = 1.00) أو مع البروجستين غير النمطي ديدروجستيرون ( نسبة الأرجحية = 1.10). ^{[ 142 ]} وبالمثل، وجدت دراسة أخرى أن خطر الإصابة بسرطان الثدي لم يزد بشكل ملحوظ مع استخدام الإستروجين والبروجسترون ( الخطر النسبي = 1.00) أو الإستروجين والديدروجسترون ( الخطر النسبي = 1.16)، ولكنه ازداد عند استخدام الإستروجين مع البروجستينات الأخرى ( الخطر النسبي = 1.69). ^{[ 91 ]} وشملت هذه البروجستينات أسيتات الكلورمادينون ، وأسيتات السيبروتيرون ، والميدروجستون ، وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون ، وأسيتات النوميجسترول ، وأسيتات النوريثيستيرون ، والبروميجستون ، ولم تختلف ارتباطات خطر الإصابة بسرطان الثدي بشكل ملحوظ بين البروجستينات المختلفة في هذه المجموعة. ^{[ 91 ]}

على عكس النساء غير المتحولات جنسيًا، يُعد سرطان الثدي نادرًا للغاية لدى الرجال والنساء المتحولات جنسيًا الذين يتلقون العلاج بالإستروجين و/أو البروجستوجينات، ولا يبدو أن التثدي أو نمو الثدي لدى هؤلاء الأفراد مرتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 146 ] [ 147 ] [ 148 ] [ 149 ]} وبالمثل، لم يُبلغ عن أي حالة إصابة بسرطان الثدي لدى النساء المصابات بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الكاملة ، واللاتي لديهن نمط جيني ذكري (46،XY)، على الرغم من أن لديهن أثداءً متطورة بشكل جيد. ^{[ 150 ] [ 151 ]} أسباب هذه الاختلافات غير معروفة. ومع ذلك، فإن الزيادة الكبيرة في خطر الإصابة بسرطان الثدي (من 20 إلى 58 ضعفًا) لدى الرجال المصابين بمتلازمة كلاينفلتر ، والذين لديهم نمط جيني هجين إلى حد ما من النمط الجيني الذكري والأنثوي (47،XXY)، تشير إلى أن الأمر قد يكون له علاقة بالكروموسومات الجنسية . ^{[ 149 ] [ 152 ] [ 153 ]}

قد تُسبب هرمونات الإستروجين، إلى جانب هرمون البروجسترون، في حالات نادرة ، تسممًا كبديًا ركوديًا ، لا سيما عند التركيزات العالية جدًا. ^{[ 154 ] [ 155 ] [ 156 ]} ويُلاحظ ذلك في ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل ، والذي يحدث في 0.4 إلى 15% من حالات الحمل (يختلف هذا المعدل اختلافًا كبيرًا باختلاف البلد). ^{[ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] [ 160 ]}

ارتبط العلاج بالإستروجين بأمراض المرارة ، بما في ذلك خطر تكوّن حصى المرارة . ^{[ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ]} وخلصت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي نُشرا عام 2017 إلى أن العلاج الهرموني لانقطاع الطمث يزيد بشكل ملحوظ من خطر الإصابة بحصى المرارة ( النسبة النسبية = 1.79)، بينما لم تُظهر موانع الحمل الفموية زيادة ملحوظة في هذا الخطر ( النسبة النسبية = 1.19). ^{[ 164 ]} وتظهر رواسب صفراوية لدى 5 إلى 30% من النساء أثناء الحمل، وتتكون حصى المرارة بشكل دائم بعد الولادة لدى حوالي 5% منهن. ^{[ 165 ]}