غلوتاثيون بيروكسيداز 1

إنزيم غلوتاثيون بيروكسيداز 1 ، المعروف أيضًا باسم GPx1 ، هو إنزيم يُشفّر في الإنسان بواسطة جين GPX1 الموجود على الكروموسوم 3. ^{[ 5 ]} يُشفّر هذا الجين أحد أفراد عائلة غلوتاثيون بيروكسيداز . يعمل غلوتاثيون بيروكسيداز على إزالة سمية بيروكسيد الهيدروجين ، وهو أحد أهم الإنزيمات المضادة للأكسدة في الإنسان. ^{[ 6 ]}

يشفر هذا الجين أحد أفراد عائلة بيروكسيداز الجلوتاثيون، التي تضم ثمانية أنواع معروفة من بيروكسيداز الجلوتاثيون (GPx1-8) لدى البشر. وقد ثبت أن Gpx1 (هذا الجين)، وGpx2 ، وGpx3، و Gpx4 في الثدييات هي إنزيمات تحتوي على السيلينيوم ، بينما Gpx6 هو بروتين سيليني في البشر وله نظائر تحتوي على السيستين في القوارض. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} في البروتينات السيلينية، يُضاف حمض السيلينوسيستين الأميني الحادي والعشرون إلى سلسلة الببتيد الوليدة أثناء عملية إعادة ترميز كودون التوقف UGA أثناء الترجمة . ^{[ 6 ] [ 9 ]} بالإضافة إلى كودون UGA، يرتبط عنصر يعمل في نفس الجزيء mRNA، يُسمى SECIS، بـ SBP2 لاستقطاب بروتينات أخرى، مثل عامل استطالة حقيقيات النوى الخاص بـ tRNA السيلينوسيستين ، لتشكيل المركب المسؤول عن عملية إعادة الترميز. ^{[ 8 ]}

يشكل البروتين المشفر بواسطة هذا الجين بنية رباعية متجانسة . وكما هو الحال مع بيروكسيدازات الجلوتاثيون الأخرى، يحتوي GPx1 على رباعي حفزي محفوظ يتكون من السيلينوسيستين أو السيستين، والجلوتامين، والتريبتوفان، والأسباراجين، حيث يُحاط السيلينوسيستين بأربعة أرجينينات (R 57، 103، 184، 185؛ ترقيم الأبقار) وليسين من وحدة فرعية مجاورة (K 91'). ترتبط هذه البقايا الخمسة بالجلوتاثيون (GSH) وهي موجودة فقط في GPx1. ^{[ 7 ]}

تم العثور على نوعين من النسخ المتغيرة الناتجة عن التضفير البديل والتي تشفر أشكالًا بروتينية مختلفة لهذا الجين. ^{[ 6 ]}

يتميز إنزيم غلوتاثيون بيروكسيداز 1 بتعدد أشكال تسلسل متعدد الألانين في المنطقة الطرفية الأمينية ، والذي يشمل ثلاثة أليلات تحتوي على خمسة أو ستة أو سبعة تكرارات من الألانين (Ala) في هذا التسلسل. ويرتبط الأليل الذي يحتوي على خمسة تكرارات من الألانين ارتباطًا وثيقًا بخطر الإصابة بسرطان الثدي . ^{[ 6 ]}

يُعبر عن إنزيم GPX1 بشكل واسع في العديد من الأنسجة، حيث يحمي الخلايا من الإجهاد التأكسدي . ^{[ 7 ] [ 8 ]} داخل الخلايا، يتمركز في السيتوبلازم والميتوكوندريا . ^{[ 7 ]} وبصفته بيروكسيداز الجلوتاثيون، يعمل GPx1 على إزالة سمية بيروكسيد الهيدروجين، وتحديدًا عن طريق تحفيز اختزال بيروكسيد الهيدروجين إلى ماء. كما يحفز بيروكسيداز الجلوتاثيون اختزال بيروكسيدات عضوية أخرى ، مثل بيروكسيدات الدهون ، إلى الكحولات المقابلة . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 10 ]} يستخدم GPx1 عادةً الجلوتاثيون (GSH) كعامل مختزل ، ولكن عندما يكون سينثيتاز الجلوتاثيون (GSS) هو العامل المختزل، كما هو الحال في ميتوكوندريا الدماغ ، يمكن أن يعمل غاما-جلوتاميل سيستين كعامل مختزل بدلاً منه. ^{[ 7 ]} يحمي البروتين المشفر بواسطة هذا الجين خلايا سرطان الثدي المزروعة من موت الخلايا المبرمج الناتج عن CD95 ، كما يثبط إنزيم 5-ليب أوكسيجيناز في خلايا الدم، ويؤدي فرط التعبير عنه إلى تأخير موت الخلايا البطانية وزيادة مقاومتها للعوامل السامة، وخاصة الإجهاد التأكسدي. ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} يُعد هذا البروتين واحدًا من البروتينات القليلة المعروفة في الفقاريات العليا التي تحتوي على السيلينوسيستين ، والذي يوجد في الموقع النشط لإنزيم غلوتاثيون بيروكسيداز، ويتم ترميزه بواسطة كودون التوقف TGA. ^{[ 6 ] [ 8 ]}

يساعد إنزيم GPX1 على منع اختلال وظائف القلب بعد إصابات نقص التروية وإعادة التروية. يزداد إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا وتلف الحمض النووي للميتوكوندريا التأكسدي أثناء إعادة الأكسجة في فئران GPX1 المعدلة وراثيًا، بالإضافة إلى وجود تشوهات هيكلية في ميتوكوندريا القلب وخلايا عضلة القلب، مما يشير إلى أن GPX1 قد يلعب دورًا مهمًا في حماية ميتوكوندريا القلب من أضرار إعادة الأكسجة في الجسم الحي. ^{[ 13 ]}

في الفئران التي تفتقر إلى إنزيم GPX1 (GPX1 (-/-))، يزداد تكوين المؤكسدات، ويختل تنظيم إنزيم أكسيد النيتريك البطاني، ويزداد التصاق الكريات البيضاء بالخلايا البطانية المزروعة. يؤدي نقص إنزيم GPX1 التجريبي إلى تضخيم بعض جوانب الشيخوخة، وتحديدًا خلل وظائف البطانة، وإعادة تشكيل الأوعية الدموية، وغزو الكريات البيضاء لأنسجة القلب والأوعية الدموية. ^{[ 14 ]}

يرتبط الأليل GPx1 الذي يحتوي على خمسة تكرارات من الألانين ارتباطًا وثيقًا بخطر الإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 6 ]}

سعى كوجاباس أوغلو وزملاؤه إلى دراسة الروابط بين جينات الإجهاد التأكسدي، بما في ذلك GPX1، واضطراب الهلع، وهو اضطراب قلق يتميز بنوبات عشوائية وغير متوقعة من الخوف الشديد. على الرغم من أن تعدد الأشكال الجينية GPX1 Pro198Leu، بشكل عام، لم يرتبط ارتباطًا وثيقًا بخطر الإصابة باضطراب الهلع، فقد وجدت الدراسة ارتباطًا محتملاً بين الأليل C لتعدد الأشكال الجينية GPX1 Pro198Leu، والذي وُجد أنه أكثر شيوعًا في المجموعة النسائية، وبين تطور اضطراب الهلع. ^{[ 15 ]}

قام إرجين وزملاؤه بتحليل التعبير الجيني لجينات الإجهاد التأكسدي، وتحديدًا GPX1، في أورام القولون والمستقيم مقارنةً بأنسجة القولون والمستقيم السليمة. استُخدم اختبار ELISA لتحديد كمية بروتين GPX1 في كلا النوعين من الأنسجة، مما أظهر انخفاضًا بمقدار الضعف في أنسجة الورم (p<0.05). ^{[ 16 ]}

في سرطان المريء، وجد تشين وزملاؤه أن فيتامين د، المعروف بتثبيطه لتعبير GPX1 عبر مسار إشارات NF-κB، قد يُسهم في تقليل قدرة خلايا سرطان المريء على التكاثر والهجرة والغزو. على عكس سرطان القولون والمستقيم، يُعتقد أن تعبير GPX1 في خلايا سرطان المريء يُحفز النمو العدواني والانتشار، لكن انخفاض GPX1 بوساطة فيتامين د يمنع هذا النمو. ^{[ 17 ]}

في دراسة بحثت في تعدد أشكال جين GPX1 وجينات الإجهاد التأكسدي الأخرى وعلاقتها بانتشار داء السكري من النوع الثاني، وجد بانيرجي وآخرون أنه على الرغم من عدم وجود ارتباط بين التعبير عن معظم أشكال تعدد أشكال GPX1 وخطر الإصابة بداء السكري من النوع الثاني، إلا أن وجود الأليل C من GPX1 أدى إلى زيادة خطر الإصابة بالمرض بمقدار 1.362 مرة، مما يسلط الضوء على أهمية تحديد الأفراد في المجتمع الذين يحملون هذا المتغير الجيني للمساعدة في علاجهم مبكراً. ^{[ 18 ]}

أظهرت دراسة حديثة أجراها آلان إم. دايموند وزملاؤه أن الاختلافات الأليلية في جين GPX1، مثل تعدد الأشكال في الكودون 198 الذي ينتج عنه الليوسين أو البرولين وزيادة في تكرار كودونات الألانين، يمكن أن تؤدي إلى مستويات تموضع مختلفة في خلايا سرطان الثدي البشري MCF-7. على سبيل المثال، يُنتج الأليل الذي يُعبر عن تعدد الأشكال في الكودون 198 لليوسين وسبعة تكرارات من الألانين تموضعًا لبروتين GPX-1 في السيتوبلازم بشكل غير متناسب مقارنةً بالمتغيرات الأليلية الأخرى. لفهم تأثير هذه المتغيرات على وظيفة GPX-1 بشكل أعمق، تم إنتاج طفرات في جين GPX-1 تحمل تسلسلات تموضع في الميتوكوندريا، وتم تحليل الخلايا المحقونة بـ GPX-1 لمعرفة استجابتها للإجهاد التأكسدي، واستقلاب الطاقة، وجزيئات الإشارة المرتبطة بالسرطان. في النهاية، أثرت متغيرات GPX-1 بشكل كبير على بيولوجيا الخلية، مما يشير إلى أن متغيرات GPX-1 المختلفة تؤثر على خطر الإصابة بالسرطان بشكل مختلف. ^{[ 19 ]}

أظهر تحليل تعبير GPX1 في الخلايا الدبقية قليلة التغصنات لدى مرضى الاكتئاب الشديد ومجموعة الضبط انخفاضًا ملحوظًا في مستويات GPX1 لدى مرضى الاكتئاب الشديد، بينما لم يُلاحظ هذا الانخفاض في الخلايا النجمية لديهم. كما لوحظ تقصير التيلوميرات وانخفاض تعبير التيلوميراز في هذه الخلايا الدبقية قليلة التغصنات، ولكن ليس في الخلايا النجمية لدى هؤلاء المرضى. يشير هذا إلى أن انخفاض الحماية من الإجهاد التأكسدي، كما يتضح من انخفاض مستويات GPX1، وانخفاض تعبير التيلوميراز، قد يُسهم في تقصير التيلوميرات لدى مرضى الاكتئاب الشديد. ^{[ 20 ]}

وقد ثبت أن GPX1 يتفاعل مع ABL و GSH. ^{[ 7 ] [ 21 ]}

يُعدّ S-أدينوسيل هوموسيستين أحد مثبطات GPX1 التي تم اكتشافها مؤخرًا، حيث يُمكن أن يؤدي تراكمه في الخلايا البطانية إلى نقص مثيلة tRNA(Sec)، مما يُقلل من التعبير عن GPX1 والبروتينات السيلينية الأخرى. وبالتالي، يُمكن أن يُؤدي انخفاض التعبير عن GPX-1 إلى تنشيط التهابي للخلايا البطانية، مما يُساهم في ظهور نمط ظاهري مُؤهب لتصلب الشرايين. ^{[ 22 ]}