أراشيدونات 5-ليب أوكسيجيناز

يقوم إنزيم ALOX5 باستقلاب حمض الأراكيدونيك (AA، أي حمض 5Z ، 8Z ، 11Z ، 14Z- إيكوساتيتراينويك )، وهو حمض دهني من نوع أوميغا-6 ، إلى حمض 5-هيدروكسي بيروكسي إيكوساتيتراينويك ( 5-HpETE )، والذي يتحول بدوره بسرعة إلى نواتج ذات أهمية فسيولوجية ومرضية. تقوم بيروكسيدازات الجلوتاثيون الخلوية (GPXs) المنتشرة في جميع أنحاء الجسم باختزال 5-HpETE إلى حمض 5-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ( 5-HETE )؛ وقد يخضع 5-HETE لمزيد من الاستقلاب بواسطة نازعة هيدروجين 5-هيدروكسي إيكوسانويد (5-HEDH) إلى حمض 5-أوكسو-إيكوساتيتراينويك (5-oxo-ETE). بدلاً من ذلك، قد يحوّل النشاط الذاتي لإنزيم ALOX5 مركب 5-HpETE إلى إيبوكسيده 5،6، وهو ليوكوترايين A4 ( LTA4 )، والذي يُحوّل بدوره بسرعة إما إلى ليوكوترايين B4 ( LTB4 ) بواسطة إنزيم ليوكوترايين-A4 هيدرولاز (LTA4H)، أو إلى ليوكوترايين C4 ( LTC4 ) بواسطة إنزيم LTC4 سينثاز (LTC4S). يخرج LTC4 من خلايا منشئه عبر ناقل MRP1 (ABCC1)، ويُحوّل بسرعة إلى LTD4 ، ثم إلى LTE4 ، بواسطة إنزيمات غاما-غلوتاميل ترانسفيراز وديببتيداز ببتيداز المرتبطة بسطح الخلية. في مسار آخر، قد يعمل ALOX5 بالتسلسل مع إنزيم ليبوكسيجيناز آخر، ALOX15 ، لاستقلاب حمض الأراكيدونيك (AA) إلى ليبوكسين A4 (LxA4) وLxB4 (انظر: الوسائط المتخصصة المُحفزة للشفاء، قسم: الليبوكسينات ). ^{[ 3 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} قد تعمل GPXs و5-HEDH وLTA4H وLTC4S وABCC1 والببتيدازات الموجودة على سطح الخلية بشكل مشابه على المستقلبات المشتقة من ALOX5 للأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الأخرى. 

قد تُساهم مركبات LTB4 و5- HETE و5- oxo-ETE في الاستجابة المناعية الفطرية كعوامل جاذبة للخلايا البيضاء ، أي أنها تستقطب وتُنشط العدلات والوحيدات الدموية إلى مواقع الغزو الميكروبي، وإصابات الأنسجة، والأجسام الغريبة. مع ذلك، عند إنتاجها بكميات زائدة، قد تُساهم في طيف واسع من الاستجابات الالتهابية المرضية (5-HETE وLTB4). يُعد 5-oxo-ETE عاملًا جاذبًا ومنشطًا قويًا للخلايا الحمضية ، وبالتالي قد يُساهم في تفاعلات وأمراض الحساسية المرتبطة بالخلايا الحمضية. ^{[ 4 ] [ 14 ]} قد تُساهم هذه المستقلبات أيضًا في تطور بعض أنواع السرطان، مثل سرطان البروستاتا والثدي والرئة والمبيض والبنكرياس. قد يُلاحظ فرط التعبير عن ALOX5 في بعض هذه السرطانات. يحفز 5-أوكسو-إي تي إي، وبدرجة أقل 5-هي تي إي، تكاثر الخلايا البشرية المشتقة من هذه السرطانات؛ ويؤدي التثبيط الدوائي لإنزيم ALOX5 في هذه الخلايا البشرية إلى موتها عن طريق دخولها في عملية الاستماتة الخلوية المبرمجة (الاستماتة) . ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} كما ثبت أن إنزيم ALOX5 ومستقلبه LTB4، بالإضافة إلى مستقبلات هذا المستقلب BLT1 و BLT2 ، يعززان نمو أنواع مختلفة من خطوط الخلايا السرطانية البشرية في المزارع الخلوية. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

تساهم الليكوترينات LTC4 و LTD4 و LTE4 في تفاعلات المسالك الهوائية التحسسية، مثل الربو ، وبعض تفاعلات فرط الحساسية غير التحسسية في المسالك الهوائية، وأمراض الرئة الأخرى التي تتضمن تضيق القصبات، وذلك عن طريق تضييق هذه المسالك الهوائية وتعزيز الالتهاب فيها، وزيادة نفاذية الأوعية الدموية الدقيقة، وإفراز المخاط. كما تساهم أيضًا في تفاعلات تحسسية وغير تحسسية متنوعة، مثل التهاب الأنف ، والتهاب الملتحمة ، والشرى . ^{[ 3 ]} وقد ثبت أن بعض هذه الليكوترينات الببتيدية تعزز نمو خلايا سرطان الثدي البشري المزروعة وخلايا سرطان الدم الليمفاوي المزمن، مما يشير إلى أن ALOX5 قد يساهم في تطور هذه الأمراض. ^{[ 19 ]}

يُعدّ كلٌّ من LxA4 وLxB4 من فئة الوسائط المتخصصة المُحفِّزة للشفاء، وهي من نواتج أيض الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة. يتكوّنان لاحقًا عن عوامل الجذب الكيميائي المشتقة من ALOX5 في الاستجابة الالتهابية، ويُعتقد أنهما يُحدّان من هذه الاستجابات أو يُنهيانها، وذلك على سبيل المثال، عن طريق تثبيط دخول الكريات البيضاء الدوّارة إلى الأنسجة الملتهبة، وتثبيط التأثير المُحفِّز للالتهاب للكريات البيضاء، وتعزيز خروج الكريات البيضاء من مواقع الالتهاب، وتحفيز موت الكريات البيضاء المبرمج (انظر الوسائط المتخصصة المُحفِّزة للشفاء والليبكسين ). ^{[ 11 ]}

حمض الميد (أي حمض 5Z ، 8Z ، 11Z- إيكوساتريينويك ) مطابق لحمض الأراكيدونيك باستثناء احتوائه على رابطة أحادية بدلاً من رابطة ثنائية بين ذرتي الكربون 14 و15. يقوم إنزيم ALOX5 باستقلاب حمض الميد إلى نظائر السلسلة 3 (أي التي تحتوي على 3 روابط ثنائية) من مستقلبات حمض الأراكيدونيك من السلسلة 4، وهي: حمض 5( S )-هيدروكسي-6 E ، 8Z ،11Z- إيكوساتريينويك (5-HETrE)، وحمض 5-أوكسو-6،8،11-إيكوساتريينويك (5-oxo-ETrE)، وLTA3، وLTC3. ولأن LTA3 يثبط إنزيم LTA هيدرولاز، فإن الخلايا التي تستقلب حمض الميد تنتج كمية قليلة نسبيًا من LTB3، وتُمنع من استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى LTB4. من جهة أخرى، يُعدّ 5-أوكسو-إي تي آر إي عاملًا جاذبًا للخلايا الحمضية يكاد يُضاهي 5-أوكسو-إي تي إي، وقد يُسهم بالتالي في تطور الاستجابات التحسسية الفيزيولوجية والمرضية. ^{[ 12 ]} يُفترض أن المسارات الأيضية نفسها التي تتبع ALOX5 في استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى مستقلبات السلسلة 4، تعمل أيضًا على حمض الميد لتكوين هذه المنتجات.

يقوم إنزيم ALOX5 باستقلاب حمض الإيكوسابنتاينويك (EPA، أي 4Z ، 8Z ، 11Z ، 14Z ، 17Z- حمض الإيكوسابنتاينويك) من نوع أوميغا-3 ، إلى حمض 5-هيدروكسي بيروكسي إيكوسابنتاينويك، والذي يتحول بدوره إلى منتجات السلسلة 5 المشابهة بنيويًا لنظائرها من حمض الأراكيدونيك، وهي: حمض 5-هيدروكسي إيكوسابنتاينويك (5-HEPE)، وحمض 5-أوكسو إيكوسابنتاينويك (5-oxo-HEPE)، وLTB5، وLTC5، وLTD5، وLTE5. ^{[ 4 ] [ 21 ]} ويُفترض أن المسارات الأيضية نفسها التي تتبع إنزيم ALOX5 في استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى مستقلبات السلسلة 4، تعمل أيضًا على حمض الإيكوسابنتاينويك (EPA) لتكوين هذه المنتجات من السلسلة 5. يتعاون ALOX5 أيضًا مع إنزيمات الليبوكسيجيناز أو السيكلوأكسيجيناز أو السيتوكروم P450 الأخرى في مسارات أيضية متسلسلة لاستقلاب EPA إلى ريزولفين من سلسلة E (انظر الوسائط المتخصصة المحفزة للحل § ريزولفين مشتق من EPA لمزيد من التفاصيل حول هذا الاستقلاب) أي ريزولفين E1 (RvE1) و RvE2. ^{[ 22 ] [ 23 ]} 

تُعدّ مركبات 5-HEPE و5-oxo-HEPE وLTB5 وLTC5 وLTD5 وLTE5 عمومًا أقل فعالية في تحفيز الخلايا والأنسجة من نظائرها المشتقة من حمض الأراكيدونيك؛ ونظرًا لارتباط إنتاجها بانخفاض إنتاج نظائرها المشتقة من حمض الأراكيدونيك، فقد تُسهم بشكل غير مباشر في الحدّ من الأنشطة الالتهابية والتحسسية لنظائرها المشتقة من حمض الأراكيدونيك. ^{[ 4 ] [ 21 ]} أما RvE1 وReV2 فهما وسيطان متخصصان في حل الالتهابات، يُسهمان في زوال الالتهابات وغيرها من التفاعلات. ^{[ 23 ]}

يعمل ALOX5 بالتتابع مع ALOX15 لاستقلاب حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA، أي 4Z ، 7Z ، 10Z ، 13Z ، 16Z ، 19Z- حمض الدوكوساهيكسانويك) من أحماض أوميغا 3 الدهنية، إلى ريزولفينات من السلسلة D (انظر الوسائط المتخصصة المحفزة للشفاء §  ريزولفينات مشتقة من DHA لمزيد من التفاصيل حول هذا الاستقلاب). ^{[ 23 ] [ 24 ]}

تُعدّ ريزولفينات السلسلة D (أي RvD1، RvD2، RvD3، RvD4، RvD5، RvD6، AT-RVD1، AT-RVD2، AT-RVD3، AT-RVD4، AT-RVD5، وAT-RVD6) وسائط متخصصة مُحفزة للشفاء ، تُساهم في زوال الالتهاب، وتعزيز التئام الأنسجة، وتقليل الإحساس بالألم الناتج عن الالتهاب. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

تشير الدراسات إلى أن ALOX5 يساهم في المناعة الفطرية من خلال المساهمة في الاستجابات الالتهابية المتزايدة لمجموعة واسعة من الأمراض:

• غزو ​​مسببات الأمراض الحادة ، والصدمات، والحروق (انظر الالتهاب §  الأسباب )

ومع ذلك، يساهم ALOX5 أيضًا في تطور وتفاقم الاستجابات الالتهابية المفرطة والمزمنة مثل:

• التهاب المفصل الروماتويدي
• تصلب الشرايين
• مرض التهاب الأمعاء
• أمراض المناعة الذاتية

(انظر قسم الالتهابات §  الاضطرابات ).

من المرجح أن تعكس هذه الوظائف المزدوجة قدرة ALOX5 على تكوين: أ) عامل الجذب الكيميائي القوي LTB4، وربما أيضًا عامل الجذب الكيميائي الأضعف 5S - HETE، واللذان يعملان على جذب وتنشيط الخلايا المحفزة للالتهاب، مثل الكريات البيضاء المنتشرة في الدم والبلعميات النسيجية والخلايا المتغصنة ؛ ب) عائلة الليبوكسين والريزولفين من الوسائط الدهنية المتخصصة (SPMs)، والتي تميل إلى تثبيط هذه الخلايا، بالإضافة إلى الاستجابات الالتهابية العامة. ^{[ 8 ] [ 31 ] [ 32 ]}

يساهم ALOX5 في تطور وتفاقم الحساسية وردود الفعل الالتهابية التحسسية والأمراض مثل:

• التهاب الأنف التحسسي
• التهاب الملتحمة
• الربو
• طفح جلدي
• الأكزيما (انظر الحساسية §  العلامات والأعراض ).

يعكس هذا النشاط تكوينها لـ: أ) LTC4 وLTD4 وLTE4، التي تعزز نفاذية الأوعية الدموية، وتُسبب انقباض العضلات الملساء في المسالك الهوائية، وتُؤثر سلبًا على هذه الأنسجة؛ ب) LTB4، وربما 5-oxo-ETE، وهما عاملان جاذبان كيميائيًا ومنشطان لنوع الخلايا الذي يُحفز هذه التفاعلات، وهي الخلايا الحمضية . ^{[ 8 ] [ 14 ]} كما يعمل 5-oxo-ETE، وبدرجة أقل 5S - HETE، بشكل تآزري مع وسيط آخر مُحفز للحساسية، وهو عامل تنشيط الصفائح الدموية ، لتحفيز وتنشيط الخلايا الحمضية. ^{[ 14 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}

يساهم ALOX5 في تفاعلات فرط الحساسية غير التحسسية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية في الجهاز التنفسي والجلد ، مثل:

• مرض الجهاز التنفسي المتفاقم بسبب الأسبرين
• التهاب الأنف غير التحسسي
• التهاب الملتحمة غير التحسسي
• الوذمة الوعائية
• الشرى .

قد يُسهم ذلك أيضًا في استجابات فرط الحساسية في الجهاز التنفسي للهواء البارد، وربما حتى للمشروبات الكحولية. ومن المرجح أن تتضمن هذه الاستجابات المرضية نفس نواتج الأيض التي يُنتجها إنزيم ALOX5 والتي تُحفز ردود الفعل التحسسية. ^{[ 13 ] [ 8 ] [ 36 ]}

تشير الدراسات النسيجية، ونماذج الحيوانات، والدراسات الجينية الحيوانية والبشرية المذكورة أعلاه إلى تورط ALOX5 في مجموعة واسعة من الأمراض:

• الاستجابات الالتهابية المفرطة لمسببات الأمراض ، والصدمات، والحروق، وغيرها من أشكال إصابات الأنسجة (انظر الالتهاب §  الأسباب )
• حالات التهابية مزمنة مثل:
  • التهاب المفصل الروماتويدي
  • تصلب الشرايين
  • مرض التهاب الأمعاء
  • أمراض المناعة الذاتية
  • مرض الزهايمر

(انظر قسم الالتهابات §  الاضطرابات )

• ردود الفعل التحسسية والالتهابية التحسسية مثل:
  • التهاب الأنف التحسسي
  • التهاب الملتحمة
  • الربو
  • طفح جلدي
  • الأكزيما
• ردود الفعل الحادة غير التحسسية الناتجة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية مثل:
  • الربو
  • التهاب الأنف
  • التهاب الملتحمة
  • الوذمة الوعائية
  • الشرى
• تطور بعض أنواع السرطان مثل سرطان البروستاتا والبنكرياس.

ومع ذلك، فإن الاستخدام السريري للأدوية التي تثبط ALOX5 لعلاج أي من هذه الأمراض كان ناجحًا فقط مع دواء Zileuton إلى جانب مستحضره المتحكم في إطلاقه، Zileuton CR.

تمت الموافقة على دواء زيلوتون في الولايات المتحدة للوقاية من الربو التحسسي وعلاجه المزمن؛ كما يُستخدم لعلاج التفاعلات غير التحسسية المزمنة، مثل تفاعلات الرئة والأنف والملتحمة غير التحسسية الناتجة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، بالإضافة إلى الربو الناتج عن ممارسة الرياضة. وقد أظهر زيلوتون بعض الفوائد في التجارب السريرية لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي، ومرض التهاب الأمعاء، والصدفية. ^{[ 8 ] [ 37 ]} ويخضع زيلوتون حاليًا لدراسة من المرحلة الثانية لعلاج حب الشباب الشائع (حب الشباب الالتهابي الخفيف إلى المتوسط ​​في الوجه)، ودراسة من المرحلة الأولى (انظر قسم التجارب السريرية §  المراحل ) تجمعه مع إيماتينيب لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن . ^{[ 38 ] [ 39 ]} ويتسبب زيلوتون وزيلوتون CR في ارتفاع إنزيمات الكبد لدى 2% من المرضى. لذا، يُمنع استخدام هذين الدواءين لدى المرضى الذين يعانون من أمراض كبدية نشطة أو ارتفاع مستمر في إنزيمات الكبد يزيد عن ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي. يجب تقييم وظائف الكبد قبل البدء بتناول أي من هذين الدواءين، شهريًا خلال الأشهر الثلاثة الأولى، وكل شهرين إلى ثلاثة أشهر خلال ما تبقى من السنة الأولى، وبشكل دوري بعد ذلك؛ كما أن دواء زيلوتون له خصائص دوائية غير مواتية (انظر زيلوتون §  موانع الاستعمال والتحذيرات ). ^{[ 38 ]} ونظرًا لهذه العيوب، تُجرى حاليًا دراسات على أدوية أخرى تستهدف إنزيم ALOX5.

فلافوكسيد هو مزيج مُسجّل الملكية من مركبات بيوفلافونويد نباتية مُنقّاة، بما في ذلك بايكالين وكاتيكين . يُثبّطهذا المركب إنزيمات COX-1 وCOX-2 وALOX5 في المختبر وفي النماذج الحيوانية. تمت الموافقة على استخدام فلافوكسيد كغذاء طبي في الولايات المتحدة منذ عام 2004، وهو متوفر بوصفة طبية لعلاج التهاب المفاصل العظمي المزمن على شكل أقراص بتركيز 500ملغ تحت الاسم التجاري ليمبريل. مع ذلك، أظهرت التجارب السريرية ارتفاعًا في إنزيمات الكبد في مصل الدم لدى ما يصل إلى 10% من المرضى الذين يتلقون علاج فلافوكسيد، على الرغم من أن الارتفاعات التي تتجاوز ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي لم تحدث إلا لدى 1-2% فقط من المُتلقّين. ومنذ طرحه في الأسواق، وردت عدة تقارير عن إصابات كبدية حادة ظاهرة سريريًا تُعزى إلى فلافوكسيد. ^{[ 40 ]} 

أكمل دواء سيتيلوتون (MK-0633) المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج الربو، ومرض الانسداد الرئوي المزمن ، وتصلب الشرايين (NCT00404313، وNCT00418613، وNCT00421278 على التوالي). ^{[ 38 ] [ 41 ]} كما أكمل دواء PF-4191834 ^{[ 42 ]} المرحلة الثانية من الدراسات لعلاج الربو (NCT00723021). ^{[ 38 ]}

يُعدّ الهايبرفورين ، وهو مُكوّن فعّال في عشبة سانت جون ، فعّالاًفي تثبيط إنزيم ALOX5 بتراكيز ميكرومولية. ^{[ 43 ]} كما يُوصف إنديروبين-3'-مونوكسيم، وهو مُشتق من قلويد الإنديروبين الطبيعي، بأنه مُثبّط انتقائي لإنزيم ALOX5، وفعّال في مجموعة من النماذج الخلوية وغير الخلوية. ^{[ 44 ]} إضافةً إلى ذلك، يُعدّ الكركمين ، وهو مُكوّن من الكركم ، مُثبّطاً لإنزيم 5-LO، وذلك وفقاً لدراسات مخبرية أُجريت على هذا الإنزيم. ^{[ 45 ]}

وُجد أن حمض أسيتيل كيتو بيتا بوسويليك ( AKBA ) ، وهو أحد الأحماض البوسويليكية النشطة بيولوجيًا الموجودة في نبات اللبان الهندي (Boswellia serrata)، يثبط إنزيم 5-ليب أوكسيجيناز. ويُعتقد أن اللبان الهندي يُقلل من وذمة الدماغ لدى المرضى الذين خضعوا للعلاج الإشعاعي لأورام الدماغ، ويعود ذلك إلى تثبيط إنزيم 5-ليب أوكسيجيناز. ^{[ 46 ] [ 47 ]}

على الرغم من أن دواءً واحدًا فقط من مثبطات ALOX5 أثبت فعاليته في علاج الأمراض البشرية، إلا أن هناك أدوية أخرى تعمل في المراحل اللاحقة من مسار ALOX5 قيد الاستخدام السريري. يُعد كل من مونتيلوكاست ، وزافيرلوكاست ، وبرانلوكاست مضادات لمستقبلات الليكوترين السيستيني 1، الذي يُساهم في تنظيم عمل LTC4 وLTD4 وLTE4. تُستخدم هذه الأدوية بشكل شائع كوقاية وعلاج مزمن لأمراض الربو والتهاب الأنف التحسسي وغير التحسسي ^{[ 3 ]} ، وقد تكون مفيدة أيضًا في علاج انقطاع النفس النومي المكتسب لدى الأطفال نتيجة تضخم اللوزتين واللحمية (انظر: اعتلال عضلي غير التهابي مكتسب §  اعتلال عضلي ناتج عن النظام الغذائي والصدمات ). ^{[ 48 ]}

حتى الآن، لم تثبت مثبطات تخليق LTB4 (أي حاصرات ALOX5 أو هيدرولاز LTA4) ولا مثبطات مستقبلات LTB4 (BLT1 وBLT2) فعاليتها كأدوية مضادة للالتهاب. علاوة على ذلك، أثبتت حاصرات تخليق LTC4 وLTD4 وLTE4 (أي مثبطات ALOX5)، بالإضافة إلى مضادات مستقبلات LTC4 وLTD4، أنها أقل فعالية من الكورتيكوستيرويدات كعلاج أحادي للربو المستمر، لا سيما لدى المرضى الذين يعانون من انسداد مجرى الهواء. وعند إضافتها كدواء ثانٍ إلى الكورتيكوستيرويدات، تبدو مثبطات الليكوترين أقل فعالية من ناهضات مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية في علاج الربو. ^{[ 49 ]}

يحتوي المحفز العلوي لجين ALOX5 البشري عادةً على خمسة تكرارات من GGGCCGG، والتي ترتبط بعامل النسخ Sp1 ، مما يزيد من نسخ جين ALOX5. في دراسة أجريت على 624 طفلاً مصاباً بالربو في أنقرة، تركيا، تبين أن الأفراد الذين يحملون نسخاً متماثلة من هذا المحفز ذي التكرارات الخمسة أكثر عرضة للإصابة بنوبات ربو حادة . وترتبط هذه النسخ بانخفاض مستويات ALOX5، بالإضافة إلى انخفاض إنتاج LTC4 في خلايا الحمضات لديهم. ^{[ 50 ]} تشير هذه البيانات إلى أن ALOX5 قد يساهم في تخفيف حدة الربو، ربما عن طريق استقلاب الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA) إلى وسائط متخصصة تساعد على شفاء الربو . ^{[ 51 ]} ارتبطت اختلافات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في الجينات التي تُعزز نشاط ALOX5 (أي البروتين المُنشط لـ 5-ليب أوكسيجيناز )، أو التي تُستقلب الناتج الأولي لـ ALOX5، وهو 5S - HpETE، إلى LTB4 (أي هيدرولاز الليكوترين-A4 )، أو التي تُعد المستقبلات الخلوية المسؤولة عن التوسط في الاستجابات الخلوية لمنتجات ALOX اللاحقة LTC4 وLTD4 (أي CYSLTR1 و CYSLTR2 ) بوجود الربو في دراسات أجريت على مجموعات سكانية مُحددة. تُشير هذه الدراسات إلى أن المتغيرات الجينية قد تلعب دورًا، وإن كان ثانويًا نسبيًا، في القابلية العامة للإصابة بالربو التحسسي. ^{[ 50 ]}

يمكن أن يسبب الأسبرين وغيره من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) أمراضًا تتفاقم بسبب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (N-ERD). وقد صُنفت هذه الأمراض مؤخرًا إلى 5 مجموعات، 3 منها لا تنتج عن آلية مناعية تقليدية وتتعلق بوظيفة ALOX5: 1) مرض الجهاز التنفسي المتفاقم بسبب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NERD)، أي أعراض انسداد الشعب الهوائية، وضيق التنفس ، و/أو احتقان الأنف / سيلان الأنف التي تحدث بعد فترة وجيزة من تناول مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من الربو و/أو التهاب الجيوب الأنفية ؛ 2) مرض الجلد المتفاقم بسبب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NECD)، أي استجابات طفحية و/أو استجابات وذمة وعائية تحدث بعد فترة وجيزة من تناول مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من الشرى المزمن ؛ و 3) الشرى/الوذمة الوعائية الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NIUA) (أي ظهور طفح جلدي و/أو أعراض وذمة وعائية بعد فترة وجيزة من تناول مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لدى المرضى الذين ليس لديهم تاريخ من الشرى المزمن ). ^{[ 52 ]} يرتبط متغير تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة ( SNP) في جين ALOX5 ، ALOX5 -1708 G>A، بالربو الناجم عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لدى المرضى الكوريين، كما ترتبط ثلاثة متغيرات SNP في جين ALOX5، وهي rs4948672، ^{[ 53 ]} و rs1565096 ، ^{[ 54 ]} وrs7894352، ^{[ 55 ]} ، بردود فعل جلدية ناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لدى المرضى الإسبان. ^{[ 33 ]}

ارتبط وجود نوعين مختلفين من النمط السائد لربط بروتين Sp1 (GGGCCGG) في مُحفِّز جين ALOX5 لدى 470 شخصًا (55.1% من البيض غير المنحدرين من أصول إسبانية، و29.6% من المنحدرين من أصول إسبانية، و7.7% من الآسيويين أو سكان جزر المحيط الهادئ، و5.3% من الأمريكيين من أصل أفريقي، و2.3% من أعراق أخرى) ارتباطًا إيجابيًا بشدة تصلب الشرايين ، وفقًا لقياسات سُمك الطبقة الداخلية والمتوسطة للشريان السباتي. وتضمنت الأليلات المتغيرة حذفًا (واحدًا أو اثنين) أو إضافة (واحد أو اثنين أو ثلاثة) من أنماط Sp1 إلى أليل الأنماط الخمسة المتكررة. ^{[ 56 ]}