عدم استقرار الجينوم

الموسوعة الحرة

يشير عدم استقرار الجينوم (أو عدم الاستقرار الجيني أو عدم الاستقرار الجينومي ) إلى ارتفاع وتيرة الطفرات داخل جينوم سلالة خلوية . يمكن أن تشمل هذه الطفرات تغييرات في تسلسلات الأحماض النووية أو إعادة ترتيب الكروموسومات أو اختلال الصيغة الصبغية . يحدث عدم استقرار الجينوم في البكتيريا. [1] في الكائنات متعددة الخلايا، يعد عدم استقرار الجينوم أمرًا أساسيًا في التسرطن، [2] وفي البشر، يعد أيضًا عاملًا في بعض الأمراض العصبية التنكسية مثل التصلب الجانبي الضموري أو مرض الضمور العضلي العصبي .

لم تبدأ مصادر عدم استقرار الجينوم إلا مؤخرًا في التوضيح. يمكن أن يكون ارتفاع معدل تلف الحمض النووي الناجم عن عوامل خارجية [3] أحد مصادر عدم استقرار الجينوم لأن تلف الحمض النووي يمكن أن يتسبب في تخليق غير دقيق للحمض النووي بعد التلف أو أخطاء في الإصلاح، مما يؤدي إلى حدوث طفرة . قد يكون مصدر آخر لعدم استقرار الجينوم هو الانخفاضات الجينية أو الطفرية في التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي. نظرًا لأن تلف الحمض النووي الداخلي (الناجم عن التمثيل الغذائي) متكرر جدًا، ويحدث في المتوسط ​​أكثر من 60000 مرة في اليوم في جينومات الخلايا البشرية، فمن المحتمل أن يكون أي إصلاح منخفض للحمض النووي مصدرًا مهمًا لعدم استقرار الجينوم.

الوضع الجينومي المعتاد

عادةً ما تُظهر جميع الخلايا في فرد من نوع معين (نبات أو حيوان) عددًا ثابتًا من الكروموسومات ، والتي تشكل ما يُعرف بالنمط النووي الذي يحدد هذا النوع (انظر أيضًا قائمة عدد الكروموسومات في الكائنات الحية المختلفة )، على الرغم من أن بعض الأنواع تظهر تباينًا كبيرًا في النمط النووي. في البشر، تحدث الطفرات التي من شأنها تغيير حمض أميني داخل منطقة ترميز البروتين في الجينوم بمعدل 0.35 فقط لكل جيل (أقل من بروتين متحور واحد لكل جيل). [4]

في بعض الأحيان، في الأنواع ذات النمط النووي المستقر، قد تُلاحظ اختلافات عشوائية تعدل العدد الطبيعي للكروموسومات. وفي حالات أخرى، توجد تغيرات بنيوية (مثل، انتقالات الكروموسومات ، والحذف ) تعدل المكمل الكروموسومي القياسي. في هذه الحالات، يُشار إلى أن الكائن المتأثر يُظهر عدم استقرار في الجينوم (أيضًا عدم الاستقرار الجيني ، أو حتى عدم الاستقرار الكروموسومي ). غالبًا ما تؤدي عملية عدم استقرار الجينوم إلى حالة من اختلال الصيغة الصبغية ، حيث تُظهر الخلايا عددًا كروموسوميًا أعلى أو أقل من المكمل الطبيعي للأنواع.

أسباب عدم استقرار الجينوم

عيوب تكرار الحمض النووي

في دورة الخلية، يكون الحمض النووي عادةً أكثر عرضة للخطر أثناء التضاعف. يجب أن يكون الريبلسوم قادرًا على تجاوز العقبات مثل الكروماتين الملفوف بإحكام مع البروتينات المرتبطة، والكسور ذات السلسلة المفردة والمزدوجة والتي يمكن أن تؤدي إلى توقف شوكة التضاعف. يجب أن يؤدي كل بروتين أو إنزيم في الريبلسوم وظيفته جيدًا ليؤدي إلى نسخة مثالية من الحمض النووي. يمكن أن تؤدي طفرات البروتينات مثل بوليميراز الحمض النووي أو رباط الحمض النووي إلى ضعف التضاعف وتؤدي إلى تبادلات كروموسومية عفوية. [5] يمكن للبروتينات مثل Tel1 و Mec1 (ATR و ATM في البشر) اكتشاف الكسور ذات السلسلة المفردة والمزدوجة وتجنيد عوامل مثل هليكاس Rmr3 لتثبيت شوكة التضاعف من أجل منع انهيارها. تؤدي الطفرات في هليكاس Tel1 و Mec1 و Rmr3 إلى زيادة كبيرة في إعادة التركيب الكروموسومي. يستجيب ATR بشكل خاص لشوك التضاعف المتوقفة والكسور أحادية السلسلة الناتجة عن تلف الأشعة فوق البنفسجية بينما يستجيب ATM مباشرة للكسور ذات السلسلتين. تمنع هذه البروتينات أيضًا التقدم إلى الانقسام الفتيلي عن طريق تثبيط إطلاق أصول التضاعف المتأخر حتى يتم إصلاح كسور الحمض النووي عن طريق فسفرة CHK1 و CHK2، مما يؤدي إلى سلسلة إشارات توقف الخلية في الطور S. [6] بالنسبة للكسور أحادية السلسلة، يحدث التضاعف حتى موقع الكسر، ثم يتم قطع السلسلة الأخرى لتشكيل كسر مزدوج السلسلة، والذي يمكن إصلاحه بعد ذلك عن طريق التضاعف المستحث بالكسر أو إعادة التركيب المتماثل باستخدام الكروماتيد الشقيق كقالب خالٍ من الأخطاء. [7] بالإضافة إلى نقاط تفتيش الطور S، توجد نقاط تفتيش G1 و G2 للتحقق من تلف الحمض النووي المؤقت الذي قد يكون ناجمًا عن مسببات الطفرات مثل تلف الأشعة فوق البنفسجية. ومن الأمثلة على ذلك جين Saccharomyces pombe rad9 الذي يوقف الخلايا في أواخر مرحلة S/G2 في وجود تلف الحمض النووي الناجم عن الإشعاع. فشلت خلايا الخميرة التي تحتوي على rad9 المعيب في التوقف بعد الإشعاع، واستمرت في انقسام الخلايا وماتت بسرعة؛ أما الخلايا التي تحتوي على rad9 من النوع البري فقد تم إيقافها بنجاح في أواخر مرحلة S/G2 وظلت قابلة للحياة. وكانت الخلايا التي تم إيقافها قادرة على البقاء على قيد الحياة بسبب زيادة الوقت في مرحلة S/G2 مما يسمح لإنزيمات إصلاح الحمض النووي بالعمل بشكل كامل. [8]

المواقع الهشة

توجد نقاط ساخنة في الجينوم حيث تكون تسلسلات الحمض النووي عرضة للفجوات والانقطاعات بعد تثبيط تخليق الحمض النووي كما هو الحال في اعتقال نقطة التفتيش المذكورة أعلاه. تسمى هذه المواقع بالمواقع الهشة، ويمكن أن تحدث بشكل شائع كما هو موجود بشكل طبيعي في معظم الجينومات الثديية أو تحدث نادرًا نتيجة للطفرات، مثل توسع تكرار الحمض النووي. يمكن أن تؤدي المواقع الهشة النادرة إلى أمراض وراثية مثل متلازمة التخلف العقلي الهش X، والضمور العضلي، وخلل فريدريش، ومرض هنتنغتون، والتي يحدث معظمها بسبب توسع التكرارات على مستوى الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي أو البروتين. [9] على الرغم من أن هذه المواقع الهشة الشائعة تبدو ضارة، إلا أنها محفوظة طوال الطريق إلى الخميرة والبكتيريا. تتميز هذه المواقع المنتشرة بتكرارات ثلاثية النوكليوتيد، والأكثر شيوعًا CGG وCAG وGAA وGCN. يمكن أن تتشكل تكرارات ثلاثية النوكليوتيد هذه في دبابيس شعر، مما يؤدي إلى صعوبة التكاثر. تحت ضغط التضاعف ، مثل الآلات المعيبة أو المزيد من تلف الحمض النووي، يمكن أن تتشكل فجوات وكسور الحمض النووي في هذه المواقع الهشة. إن استخدام الكروماتيد الشقيق للإصلاح ليس نسخة احتياطية مضمونة حيث أن معلومات الحمض النووي المحيطة بالتكرار n وn+1 متماثلة تقريبًا، مما يؤدي إلى اختلاف عدد النسخ. على سبيل المثال، قد يتم تعيين النسخة السادسة عشرة من CGG على النسخة الثالثة عشرة من CGG في الكروماتيد الشقيق لأن الحمض النووي المحيط هو CGGCGGCGG...، مما يؤدي إلى 3 نسخ إضافية من CGG في تسلسل الحمض النووي النهائي. [ بحاجة لمصدر ]

عدم الاستقرار المرتبط بالنسخ

في كل من E. coli و Saccharomyces pombe، تميل مواقع النسخ إلى أن يكون لديها معدلات إعادة تركيب وتحور أعلى. تتراكم الطفرات في الشريط المشفر أو غير المنسوخ أكثر من الشريط القالب. ويرجع هذا إلى حقيقة أن الشريط المشفر أحادي السلسلة أثناء النسخ، وهو أقل استقرارًا كيميائيًا من الحمض النووي ثنائي السلسلة. أثناء استطالة النسخ، يمكن أن يحدث التفاف فائق خلف بوليميراز الحمض النووي الريبي المطول، مما يؤدي إلى انقطاعات في الشريط المفرد. عندما يكون الشريط المشفر أحادي السلسلة، يمكن أن يتهجن أيضًا مع نفسه، مما يخلق هياكل ثانوية للحمض النووي يمكن أن تعرض التضاعف للخطر. في E. coli، عند محاولة نسخ ثلاثيات GAA مثل تلك الموجودة في مرض فريدريش أتاكسيا، يمكن أن يشكل RNA الناتج والشريط القالب حلقات غير متطابقة بين التكرارات المختلفة، مما يترك الجزء التكميلي في الشريط المشفر متاحًا لتشكيل حلقاته الخاصة التي تعيق التضاعف. [10] علاوة على ذلك، فإن تكرار الحمض النووي ونسخ الحمض النووي ليسا مستقلين زمنيًا؛ يمكن أن يحدثا في نفس الوقت ويؤديان إلى تصادمات بين شوكة التكرار ومجمع بوليميراز الحمض النووي الريبي. في الخميرة، يوجد هيليكاز Rrm3 في الجينات عالية النسخ في جينوم الخميرة، والذي يتم تجنيده لتثبيت شوكة التكرار المتوقفة كما هو موضح أعلاه. يشير هذا إلى أن النسخ يشكل عقبة أمام التكرار، مما قد يؤدي إلى زيادة الضغط في الكروماتين الذي يمتد على مسافة قصيرة بين شوكة التكرار غير الملفوفة وموقع بدء النسخ، مما قد يتسبب في كسر الحمض النووي أحادي السلسلة. في الخميرة، تعمل البروتينات كحواجز عند 3' من وحدة النسخ لمنع المزيد من انتقال شوكة تكرار الحمض النووي. [11]

زيادة التنوع الجيني

في بعض أجزاء الجينوم، يعد التنوع ضروريًا للبقاء. أحد هذه المواقع هي جينات Ig. في الخلية B السابقة، تتكون المنطقة من جميع أجزاء V و D و J. أثناء نمو الخلية B، يتم اختيار جزء V و D و J محدد ليتم ربطه معًا لتشكيل الجين النهائي، والذي يتم تحفيزه بواسطة إعادة تركيب RAG1 و RAG2. ثم يحول إنزيم السيتيدين دياميناز المحفز بالتنشيط (AID) السيتيدين إلى يوراسيل. لا يوجد اليوراسيل عادةً في الحمض النووي، وبالتالي يتم استئصال القاعدة وتحويل الشق إلى كسر مزدوج السلسلة يتم إصلاحه عن طريق ربط النهاية غير المتجانسة (NHEJ). هذا الإجراء معرض للخطأ بشكل كبير ويؤدي إلى فرط الطفرة الجسدية. يعد عدم الاستقرار الجينومي هذا أمرًا بالغ الأهمية في ضمان بقاء الثدييات ضد العدوى. يمكن أن يضمن إعادة تركيب V و D و J ملايين مستقبلات الخلايا البائية الفريدة؛ ومع ذلك، فإن الإصلاح العشوائي بواسطة NHEJ يقدم تباينًا يمكنه إنشاء مستقبل يمكنه الارتباط بألفة أعلى للمستضدات. [12]

في الأمراض العصبية والعصبية العضلية

من بين حوالي 200 اضطراب عصبي وعضلي عصبي، فإن 15 اضطرابًا لها ارتباط واضح بعيب وراثي أو مكتسب في أحد مسارات إصلاح الحمض النووي أو الإجهاد التأكسدي الجيني المفرط. [13] [14] خمسة منهم ( جفاف الجلد المصطبغ ، ومتلازمة كوكايين ، وخلل تنسج الشعر ، ومتلازمة داون ، ومتلازمة الثلاثي أ ) لديهم عيب في مسار إصلاح استئصال نوكليوتيدات الحمض النووي. ستة ( رنح مخيخي نخاعي مع اعتلال عصبي محوري-1، ومرض هنتنغتون ، ومرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، ومتلازمة داون ، والتصلب الجانبي الضموري ) يبدو أنها تنتج عن زيادة الإجهاد التأكسدي، وعدم قدرة مسار إصلاح استئصال القاعدة على التعامل مع الضرر الذي يلحق بالحمض النووي الذي يسببه هذا. أربعة منها (مرض هنتنغتون، وأنواع مختلفة من الرنح المخيخي ، ورنح فريدرايخ ، والضمور العضلي التوتري من النوعين 1 و2) غالبًا ما يكون لها توسع غير عادي في تسلسلات التكرار في الحمض النووي، ومن المحتمل أن يكون ذلك بسبب عدم استقرار الجينوم. أربعة ( رنح توسع الشعيرات الدموية ، واضطراب شبيه بالرنح توسع الشعيرات الدموية، ومتلازمة كسر نيميخين ومرض الزهايمر) معيبة في الجينات المشاركة في إصلاح كسر سلسلة الحمض النووي المزدوجة. بشكل عام، يبدو أن الإجهاد التأكسدي هو السبب الرئيسي لعدم الاستقرار الجيني في الدماغ. ينشأ مرض عصبي معين عندما يكون المسار الذي يمنع الإجهاد التأكسدي عادةً ناقصًا، أو مسار إصلاح الحمض النووي الذي يصلح عادةً الضرر الناجم عن الإجهاد التأكسدي ناقصًا. [ بحاجة لمصدر ]

في السرطان

في السرطان ، قد يحدث عدم استقرار الجينوم قبل أو كنتيجة للتحول. [15] يمكن أن يشير عدم استقرار الجينوم إلى تراكم نسخ إضافية من الحمض النووي أو الكروموسومات ، أو الانتقالات الكروموسومية ، أو الانقلابات الكروموسومية ، أو حذف الكروموسومات ، أو كسر السلسلة المفردة في الحمض النووي، أو كسر السلسلة المزدوجة في الحمض النووي، أو إدخال مواد غريبة في الحلزون المزدوج للحمض النووي، أو أي تغييرات غير طبيعية في البنية الثلاثية للحمض النووي والتي يمكن أن تسبب إما فقدان الحمض النووي، أو التعبير الخاطئ عن الجينات. حالات عدم استقرار الجينوم (وكذلك اختلال الصيغة الصبغية) شائعة في الخلايا السرطانية، وتعتبر "علامة مميزة" لهذه الخلايا. كما أن الطبيعة غير المتوقعة لهذه الأحداث هي أيضًا مساهم رئيسي في التباين الملحوظ بين الخلايا السرطانية. [ بحاجة لمصدر ]

من المقبول حاليًا أن الأورام المتفرقة (غير العائلية) تنشأ بسبب تراكم العديد من الأخطاء الجينية. [16] يمكن أن يحتوي سرطان الثدي أو القولون المتوسط ​​على حوالي 60 إلى 70 طفرة تغير البروتين، منها حوالي 3 أو 4 قد تكون طفرات "محركة"، وقد تكون الطفرات المتبقية طفرات "راكبة" [17] أي آفة وراثية أو وراثية تزيد من معدل الطفرات سيكون لها نتيجة لذلك زيادة في اكتساب طفرات جديدة، مما يزيد من احتمالية الإصابة بورم. [18] أثناء عملية تكوين الورم ، من المعروف أن الخلايا ثنائية الصبغيات تكتسب طفرات في الجينات المسؤولة عن الحفاظ على سلامة الجينوم ( الجينات الراعية )، وكذلك في الجينات التي تتحكم بشكل مباشر في تكاثر الخلايا ( جينات البوابة ). [19] يمكن أن ينشأ عدم الاستقرار الجيني بسبب أوجه القصور في إصلاح الحمض النووي، أو بسبب فقدان أو اكتساب الكروموسومات، أو بسبب إعادة تنظيم الكروموسومات على نطاق واسع. إن فقدان الاستقرار الجيني من شأنه أن يؤدي إلى تطور الورم، لأنه يؤدي إلى توليد الطفرات التي يمكن للبيئة أن تختارها. [20]

تمتلك بيئة الورم تأثيرًا مثبطًا على مسارات إصلاح الحمض النووي مما يساهم في عدم استقرار الجينوم، مما يعزز بقاء الورم وانتشاره وتحوله الخبيث. [21]

انخفاض معدل حدوث الطفرات دون الإصابة بالسرطان

تشكل مناطق ترميز البروتين في الجينوم البشري، والتي يطلق عليها مجتمعة الإكسوم ، 1.5% فقط من إجمالي الجينوم. [22] وكما أشير أعلاه، يوجد عادةً في المتوسط ​​0.35 طفرة فقط في الإكسوم لكل جيل (من الوالد إلى الطفل) لدى البشر. وفي الجينوم بأكمله (بما في ذلك المناطق غير المشفرة للبروتين) يوجد حوالي 70 طفرة جديدة فقط لكل جيل لدى البشر. [23] [24]

أسباب الطفرات في السرطان

السبب الرئيسي المحتمل للطفرات في السرطان هو تلف الحمض النووي. [ بحاجة لمصدر ] على سبيل المثال، في حالة سرطان الرئة، يحدث تلف الحمض النووي بسبب عوامل موجودة في دخان التبغ السام للجينات الخارجي (مثل الأكرولين والفورمالديهايد والأكريلونيتريل و1،3-بوتادين والأسيتالديهيد وأكسيد الإيثيلين والإيزوبرين). [25] كما أن تلف الحمض النووي الداخلي (الناجم عن التمثيل الغذائي) شائع جدًا، ويحدث في المتوسط ​​أكثر من 60000 مرة في اليوم في جينومات الخلايا البشرية (انظر تلف الحمض النووي (يحدث بشكل طبيعي) ). يمكن تحويل الأضرار الخارجية والداخلية إلى طفرات عن طريق التخليق غير الدقيق للآفة أو إصلاح الحمض النووي غير الدقيق (على سبيل المثال عن طريق الانضمام النهائي غير المتجانس ). بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تؤدي أضرار الحمض النووي أيضًا إلى حدوث تغييرات وراثية أثناء إصلاح الحمض النووي. [26] [27] [28] يمكن أن تساهم كل من الطفرات والتغيرات الجينية (الطفرات فوق الجينية) في تطور السرطان .

طفرات متكررة جدًا في السرطان

كما هو مذكور أعلاه، تحدث حوالي 3 أو 4 طفرات محركة و60 طفرة راكبة في الإكسوم (منطقة ترميز البروتين) للسرطان. [17] ومع ذلك، يحدث عدد أكبر بكثير من الطفرات في المناطق غير المشفرة للبروتين في الحمض النووي. يبلغ متوسط ​​عدد طفرات تسلسل الحمض النووي في الجينوم بأكمله لعينة أنسجة سرطان الثدي حوالي 20000. [29] في عينة أنسجة الورم الميلانيني المتوسطة (حيث يكون للأورام الميلانينية معدل طفرات إكسوم أعلى [17] ) يبلغ العدد الإجمالي لطفرات تسلسل الحمض النووي حوالي 80000. [30]

سبب ارتفاع معدل حدوث الطفرات في السرطان

يشير ارتفاع معدل حدوث الطفرات في الجينوم الكلي داخل السرطانات إلى أنه في كثير من الأحيان، قد يكون التغيير المسرطن المبكر ناتجًا عن نقص في إصلاح الحمض النووي. تزداد معدلات الطفرات بشكل كبير (أحيانًا بمقدار 100 ضعف) في الخلايا المعيبة في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي [31] [32] أو في إصلاح الحمض النووي المتماثل . [33] كما تزداد إعادة ترتيب الكروموسومات والاختلال الصبغي في البشر المعيبين في جين إصلاح الحمض النووي BLM . [34]

إن الخلل في إصلاح الحمض النووي نفسه قد يسمح بتراكم أضرار الحمض النووي، وقد يؤدي التخليق عبر الآفات المعرض للخطأ بعد بعض هذه الأضرار إلى نشوء طفرات. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي الإصلاح الخاطئ لهذه الأضرار المتراكمة في الحمض النووي إلى نشوء تغيرات جينية أو طفرات إضافية . وفي حين أن الطفرة أو الطفرة الإضافية في جين إصلاح الحمض النووي نفسه لن تمنح ميزة انتقائية، فقد يتم حمل مثل هذا العيب في الإصلاح كراكب في الخلية عندما تكتسب الخلية طفرة إضافية / طفرة إضافية توفر ميزة تكاثرية. من المرجح أن تؤدي مثل هذه الخلايا، التي تتمتع بمزايا تكاثرية وعيوب إصلاح الحمض النووي (مما يتسبب في معدل طفرة مرتفع للغاية)، إلى نشوء ما يتراوح بين 20000 إلى 80000 طفرة جينومية إجمالية تُرى غالبًا في السرطانات. [ بحاجة لمصدر ]

نقص إصلاح الحمض النووي في السرطان

في الخلايا الجسدية، تنشأ أحيانًا أوجه القصور في إصلاح الحمض النووي بسبب طفرات في جينات إصلاح الحمض النووي، ولكن في أغلب الأحيان تكون بسبب انخفاضات وراثية في التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي. وبالتالي، في تسلسل من 113 سرطانًا في القولون والمستقيم، كان لدى أربعة فقط طفرات جسدية في جين إصلاح الحمض النووي MGMT، في حين أن غالبية هذه السرطانات كان لديها انخفاض في التعبير عن MGMT بسبب مثيلة منطقة المحفز MGMT. [35] قدمت خمسة تقارير، مدرجة في مقال Epigenetics (انظر قسم "علم الوراثة لإصلاح الحمض النووي في السرطان") أدلة على أن ما بين 40٪ و90٪ من سرطانات القولون والمستقيم لديها انخفاض في التعبير عن MGMT بسبب مثيلة منطقة المحفز MGMT.

على نحو مماثل، بالنسبة لـ 119 حالة من سرطان القولون والمستقيم المصنفة على أنها تعاني من نقص إصلاح عدم التطابق وتفتقر إلى التعبير عن جين إصلاح الحمض النووي PMS2، كان Pms2 ناقصًا في 6 حالات بسبب طفرات في جين PMS2، بينما في 103 حالات كان التعبير عن PMS2 ناقصًا لأن شريكه المقترن MLH1 تم قمعه بسبب مثيلة المروج (بروتين PMS2 غير مستقر في غياب MLH1). [36] من المرجح أن تكون الحالات العشر الأخرى من فقدان التعبير عن PMS2 بسبب الإفراط في التعبير الجيني عن microRNA، miR-155، والذي ينظم MLH1. [37]

في علم الوراثة فوق الجينية للسرطان (انظر قسم ترددات الطفرات فوق الجينية في جينات إصلاح الحمض النووي )، توجد قائمة جزئية بالعيوب فوق الجينية الموجودة في جينات إصلاح الحمض النووي في السرطانات المتفرقة. وتشمل هذه الترددات ما بين 13-100٪ من العيوب فوق الجينية في الجينات BRCA1 و WRN و FANCB و FANCF و MGMT و MLH1 و MSH2 و MSH4 و ERCC1 و XPF و NEIL1 و ATM الموجودة في السرطانات بما في ذلك سرطان الثدي والمبيض والقولون والمستقيم والرأس والرقبة. تم العثور على اثنين أو ثلاثة عيوب فوق جينية في التعبير عن ERCC1 و XPF و / أو PMS2 تحدث في وقت واحد في غالبية سرطانات القولون البالغ عددها 49 التي تم تقييمها. [38] يمكن أن يكون سبب بعض عيوب إصلاح الحمض النووي هذه طفرات فوق جينية في microRNAs كما هو ملخص في قسم مقالة MicroRNA بعنوان miRNA وإصلاح الحمض النووي والسرطان .

الأورام اللمفاوية نتيجة لعدم استقرار الجينوم

تنتج السرطانات عادة عن تعطيل مثبط الورم أو اختلال تنظيم أحد الجينات السرطانية. إن معرفة أن الخلايا البائية تعاني من انقطاعات في الحمض النووي أثناء التطور يمكن أن يعطي نظرة ثاقبة لجينوم الأورام اللمفاوية. تحدث العديد من أنواع الأورام اللمفاوية بسبب الانتقال الكروموسومي، والذي يمكن أن ينشأ عن انقطاعات في الحمض النووي، مما يؤدي إلى الانضمام غير الصحيح. في ليمفوما بوركيت، يتم نقل c-myc ، وهو جين سرطاني يشفر عامل النسخ، إلى موضع بعد مُحفِّز جين الغلوبولين المناعي، مما يؤدي إلى اختلال تنظيم نسخ c-myc. نظرًا لأن الغلوبولينات المناعية ضرورية للخلايا اللمفاوية ويتم التعبير عنها بشدة لزيادة اكتشاف المستضدات، فإن c-myc يتم التعبير عنها أيضًا بشكل كبير، مما يؤدي إلى نسخ أهدافها ، والتي تشارك في تكاثر الخلايا. يتميز ليمفوما الخلية الرداءية باندماج السيكلين D1 مع موضع الغلوبولين المناعي. يثبط السيكلين D1 Rb، وهو مثبط للورم، مما يؤدي إلى تكوّن الورم. تنتج اللمفوما الجريبية عن انتقال مُحفِّز الغلوبولين المناعي إلى جين Bcl-2، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات بروتين Bcl-2، الذي يثبط موت الخلايا المبرمج. لم تعد الخلايا البائية التالفة بالحمض النووي تخضع لموت الخلايا المبرمج، مما يؤدي إلى المزيد من الطفرات التي يمكن أن تؤثر على الجينات المحركة، مما يؤدي إلى تكوّن الأورام. [39] يشترك موقع الانتقال في الجين السرطاني في الخصائص البنيوية للمناطق المستهدفة من AID ، مما يشير إلى أن الجين السرطاني كان هدفًا محتملًا لـ AID، مما يؤدي إلى كسر مزدوج السلسلة تم نقله إلى موضع جين الغلوبولين المناعي من خلال إصلاح NHEJ . [40]

في الشيخوخة

مراجع

  1. ^ Darmon, E; Leach, DRF (2014). "Bacterial Genome Instability". Microbiol. Mol. Biol. Rev. 78 ( 1 ): 1–39. doi :10.1128/MMBR.00035-13. PMC  3957733. PMID  24600039.
  2. ^ Schmitt, MW; Prindle, MJ ; Loeb, LA (2012). "Implications of genetic heterogeneity in cancer". Ann NY Acad Sci . 1267 (1): 110–116. Bibcode :2012NYASA1267..110S. doi :10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x. PMC 3674777. PMID  22954224. 
  3. ^ مولر، ب (2005). "السمية الجينية للعوامل البيئية التي تم تقييمها بواسطة اختبار المذنب القلوي". مجلة الصيدلة السريرية الأساسية . 96 (الملحق 1): 1-42. PMID  15859009.
  4. ^ Keightley PD (فبراير 2012). "معدلات وعواقب اللياقة البدنية للطفرات الجديدة في البشر". علم الوراثة . 190 (2): 295-304. doi :10.1534/genetics.111.134668. PMC 3276617. PMID  22345605 . 
  5. ^ Aguilera, A; Klein, HL (Aug 1998). "التحكم الجيني في إعادة التركيب داخل الكروموسومات في الخميرة Saccharomyces cerevisiae. I. عزل وتوصيف الطفرات المفرطة في إعادة التركيب الجيني". علم الوراثة . 4 (4): 779-790.
  6. ^ Cobb, JA (Dec 2005). "عدم استقرار الريبليسوم، وانهيار الشوكة، وإعادة ترتيب الكروموسومات الإجمالية تنشأ بشكل تآزري من طفرات كيناز Mec1 وهليكاز RecQ". Genes & Development . 19 (24): 3055–3069. doi :10.1101/gad.361805. PMC 1315408. PMID  16357221 . 
  7. ^ كورتيس-ليديسما، فيليبي؛ أغيليرا، أندريس (سبتمبر 2006). "يتم إصلاح الانقطاعات في السلسلة المزدوجة الناتجة عن التضاعف من خلال شق عن طريق تبادل الكروماتيد الشقيق المعتمد على الكوهيسين". تقارير EMBO . 7 (9): 919–926. doi :10.1038/sj.embor.7400774. PMC 1559660. PMID  16888651 . 
  8. ^ Weinert, TA; Hartwell, LH (مايو 1993). "إيقاف دورة الخلية لطفرات CDC وخصوصية نقطة تفتيش RAD9". علم الوراثة . 134 (1): 63–80. doi :10.1093/genetics/134.1.63. PMC 1205445. PMID 8514150  . 
  9. ^ دوركين، ساندرا جي؛ جلوفر، توماس دبليو (ديسمبر 2007). "مواقع الكروموسوم الهشة". المراجعة السنوية لعلم الوراثة . 41 (1): 169-192. doi :10.1146/annurev.genet.41.042007.165900. PMID  17608616.
  10. ^ Grabczyk, E.; Mancuso, M.; Sammarco, MC (Aug 2007). "هجين RNA-DNA مستمر يتكون من نسخ ثلاثية تكرار فريدريك أتاكسيا في البكتيريا الحية، ومن خلال T7 RNAP في المختبر". Nucleic Acids Research . 35 (16): 5351–5359. doi :10.1093/nar/gkm589. PMC 2018641. PMID  17693431 . 
  11. ^ تراوتينجر، بريجيت دبليو؛ جاكتاجي، رازيه بي؛ روساكوفا، إيكاترينا؛ لويد، روبرت جي (يوليو 2005). "معدلات بوليميراز الحمض النووي الريبي وأنشطة إصلاح الحمض النووي تحل التعارضات بين تكرار الحمض النووي والنسخ". الخلية الجزيئية . 19 (2): 247-258. doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.004 . PMID  16039593.
  12. ^ شرادر، كارول إي.؛ جيكيما، جيروين إي. جيه.؛ لاينهان، إيرين كيه.؛ سيلسينج، إريك؛ ستافنيزر، جانيت (نوفمبر 2007). "تحدث فواصل الحمض النووي المعتمدة على دياميناز السيتيدين الناتجة عن التنشيط في إعادة تركيب تبديل الفئة أثناء الطور G1 من دورة الخلية وتعتمد على إصلاح عدم التطابق". مجلة المناعة . 179 (9): 6064-6071. doi : 10.4049/jimmunol.179.9.6064 . PMID  17947680.
  13. ^ Subba Rao, K (2007). "Mechanisms of disease: DNA repair disadvantages and neurological disease". Nat Clin Pract Neurol . 3 (3): 162–72. doi :10.1038/ncpneuro0448. PMID  17342192. S2CID  12930631.
  14. ^ Jeppesen, DK; Bohr, VA; Stevnsner, T (2011). "نقص إصلاح الحمض النووي في التنكس العصبي". Prog Neurobiol . 94 (2): 166–200. doi :10.1016/j.pneurobio.2011.04.013. PMC 3123739. PMID  21550379 . 
  15. ^ كوركوس، د. (2012)، "التكرار غير المتوازن كمصدر رئيسي لعدم الاستقرار الجيني في الخلايا السرطانية"، المجلة الأمريكية لأبحاث الدم ، 2 (3): 160-9، PMC 3484411 ، PMID  23119227 
  16. ^ Storchova, Z.; Pellman, D. (2004), "From polyploidy to aneuploidy, genome instability and cancer", Nat Rev Mol Cell Biol , 5 (1): 45–54, doi :10.1038/nrm1276, PMID  14708009, S2CID  11985415
  17. ^ abc Vogelstein B؛ Papadopoulos N؛ Velculescu VE؛ Zhou S؛ Diaz LA؛ Kinzler KW (مارس 2013). "مناظر جينوم السرطان". Science . 339 (6127): 1546–58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880. PMID  23539594 . 
  18. ^ Nowak, MA; Komarova, NL ; Sengupta, A.; Jallepalli, PV; Shih, IM; Vogelstein, B.; Lengauer, C. (2002), "The role of chromosomal instability in tumor initiation", Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 99 (25): 16226–31, Bibcode :2002PNAS...9916226N, doi : 10.1073/pnas.202617399 , PMC 138593 , PMID  12446840 
  19. ^ كينزلر، كيه دبليو؛ فوجيلستين، بي. (أبريل 1997)، "جينات قابلية الإصابة بالسرطان. الحراس والقائمون على الرعاية"، نيتشر ، 386 (6627): 761–3، doi : 10.1038/386761a0 ، PMID  9126728
  20. ^ Cahill, DP; Kinzler, KW; Vogelstein, B.; Lengauer, C. (1999), "Genetic instability and darwinian selection in tumours", Trends Cell Biol. , 9 (12): M57–M60, doi : 10.1016/S0168-9525(99)01874-0 , PMID  10611684
  21. ^ هوي، ت.؛ تشن، ج.؛ هويزونغ، ل.؛ باوفو، ز.؛ جانج، و.؛ تشينغ، ز.؛ دونج شينغ، ب.؛ جون نيان، ز. (2015)، "استجابة تلف الحمض النووي - سلاح ذو حدين في الوقاية من السرطان وعلاجه"، رسائل السرطان ، 358 (1): 8-16، doi :10.1016/j.canlet.2014.12.038، PMID  25528631
  22. ^ Lander ES؛ Linton LM؛ Birren B؛ Nusbaum C؛ Zody MC؛ Baldwin J؛ Devon K؛ Dewar K؛ Doyle M؛ FitzHugh W؛ et al. (فبراير 2001). "التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري" (PDF) . Nature . 409 (6822): 860–921. Bibcode :2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . PMID  11237011.
  23. ^ Roach JC; Glusman G; Smit AF; et al. (أبريل 2010). "تحليل الوراثة الجينية في رباعية عائلية من خلال تسلسل الجينوم الكامل". Science . 328 (5978): 636–9. Bibcode :2010Sci...328..636R. doi :10.1126/science.1186802. PMC 3037280. PMID  20220176 . 
  24. ^ Campbell CD; Chong JX; Malig M; et al. (نوفمبر 2012). "تقدير معدل الطفرة البشرية باستخدام الزيجوتية الذاتية في مجموعة مؤسسية". Nat. Genet . 44 (11): 1277–81. doi :10.1038/ng.2418. PMC 3483378. PMID  23001126 . 
  25. ^ كانينغهام، ف.ه. فيبلكورن، س. جونسون، م. ميريديث، س. (2011). "تطبيق جديد لنهج هامش التعرض: فصل المواد السامة في دخان التبغ". Food Chem Toxicol . 49 (11): 2921–2933. doi :10.1016/j.fct.2011.07.019. PMID  21802474.
  26. ^ كوزو ، سي. بورسيليني، أ؛ أنجريسانو، تي؛ مورانو، أ؛ لي، ب؛ دي باردو، أ؛ ميسينا، س؛ يوليانو، ر. فوسكو، أ؛ سانتيلو، السيد؛ مولر، طن متري؛ كياريوتي، إل. جوتسمان، أنا؛ Avvedimento، EV (2007). “تلف الحمض النووي، والإصلاح الموجه بالتماثل، ومثيلة الحمض النووي”. بلوس جينيت . 3 (7): هـ110. دوى : 10.1371/journal.pgen.0030110 . بمك 1913100 . بميد  17616978. 
  27. ^ O'Hagan, HM; Mohammad, HP; Baylin, SB (2008). "يمكن أن تؤدي عمليات كسر السلسلة المزدوجة إلى إسكات الجينات وبدء ميثلة الحمض النووي المعتمدة على SIRT1 في جزيرة CpG للمروج الخارجي". PLOS Genet . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID  18704159 . 
  28. ^ Gottschalk, AJ; Timinszky, G; Kong, SE; Jin, J; Cai, Y; Swanson, SK; Washburn, MP; Florens, L; Ladurner, AG; Conaway, JW; Conaway, RC (2009). "Poly(ADP-ribosyl)ation directs recruiting and activation of an ATP-dependent chromatin remodeler". Proc Natl Acad Sci USA . 106 (33): 13770–4. Bibcode :2009PNAS..10613770G. doi : 10.1073/pnas.0906920106 . PMC 2722505 . PMID  19666485. 
  29. ^ Yost SE؛ Smith EN؛ Schwab RB؛ Bao L؛ Jung H؛ Wang X؛ Voest E؛ Pierce JP؛ Messer K؛ Parker BA؛ Harismendy O؛ Frazer KA (أغسطس 2012). "تحديد الطفرات الجسدية عالية الثقة في تسلسل الجينوم الكامل لعينات سرطان الثدي المثبتة بالفورمالين". Nucleic Acids Res . 40 (14): e107. doi :10.1093/nar/gks299. PMC 3413110. PMID  22492626 . 
  30. ^ بيرجر إم إف. هوديس إي . هيفرنان TP . ديريبي يل . لورانس MS . بروتوبوبوف أ . إيفانوفا إي . واتسون آي آر . نيكرسون إي . غوش ف . تشانغ ه . زيد ر . رن العاشر . سيبولسكيس ك . سيفاتشينكو آي . واجل ن . مصاصة أ . سوجنيز سي . أونوفريو ر . أمبروجيو إل . أوكلير د . فينيل تي . كارتر إس إل . جفافا Y . ستوجانوف ب . المغني م. فويت د . جينغ ر . ساكسينا جي . باريتينا ج . راموس أ. بوغ تي جيه . سترانسكي ن . باركين م . وينكلر دبليو . ماهان س . اردلي ك . بالدوين ج . وارجو ج . شادندورف د . ميرسون م . غابرييل سب . جولوب TR . فاغنر سن . لاندر إس . جيتز جي . الذقن لام . جارواي لوس أنجلوس (مايو 2012). "تسلسل جينوم الورم الميلانيني يكشف عن طفرات متكررة في الجين PREX2". مجلة نيتشر . 485 (7399): 502–6. رمز Bibcode :2012Natur.485..502B. doi :10.1038/nature11071. PMC 3367798. PMID  22622578 . 
  31. ^ Narayanan L؛ Fritzell JA؛ Baker SM؛ Liskay RM؛ Glazer PM (أبريل 1997). "مستويات مرتفعة من الطفرة في أنسجة متعددة من الفئران التي تعاني من نقص في جين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي Pms2". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (7): 3122–7. Bibcode :1997PNAS...94.3122N. doi : 10.1073 /pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID  9096356. 
  32. ^ Hegan DC؛ Narayanan L؛ Jirik FR؛ Edelmann W؛ Liskay RM؛ Glazer PM (ديسمبر 2006). "أنماط مختلفة من عدم الاستقرار الجيني في الفئران التي تعاني من نقص في جينات إصلاح عدم التطابق Pms2 وMlh1 وMsh2 وMsh3 وMsh6". Carcinogenesis . 27 (12): 2402–8. doi :10.1093/carcin/bgl079. PMC 2612936. PMID  16728433 . 
  33. ^ Tutt AN؛ van Oostrom CT؛ Ross GM؛ van Steeg H؛ Ashworth A (مارس 2002). "تعطيل Brca2 يزيد من معدل الطفرة التلقائية في الجسم الحي: التآزر مع الإشعاع المؤين". EMBO Rep . 3 (3): 255–60. doi :10.1093/embo-reports/kvf037. PMC 1084010. PMID  11850397 . 
  34. ^ German, J (Mar 1969). "متلازمة بلوم. I. الملاحظات الجينية والسريرية في أول سبعة وعشرين مريضًا". Am J Hum Genet . 21 (2): 196–227. PMC 1706430. PMID  5770175 . 
  35. ^ Halford S; Rowan A; Sawyer E; Talbot I; Tomlinson I (يونيو 2005). "O(6)-methylguanine methyltransferase in colonectal cancers: detection of alters, loss of expression, and weak association with G:C>A:T transitions". Gut . 54 (6): 797–802. doi :10.1136/gut.2004.059535. PMC 1774551. PMID 15888787  . 
  36. ^ Truninger, K; Menigatti, M; Luz, J; Russell, A; Haider, R; Gebbers, JO; Bannwart, F; Yurtsever, H; Neuweiler, J; Riehle, HM; Cattaruzza, MS; Heinimann, K; Schär, P; Jiricny, J; Marra, G (2005). "التحليل المناعي الكيميائي يكشف عن ارتفاع معدل حدوث عيوب PMS2 في سرطان القولون والمستقيم". Gastroenterology . 128 (5): 1160–1171. doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID  15887099.
  37. ^ فاليري ، ن. جاسباريني ، ف. فابري، م؛ براكوني، سي؛ فيرونيز، أ؛ لوفات، ف. أدير، ب؛ فانيني، أنا؛ فانيني، ف؛ بوتوني، أ؛ كوستينيان، س. ساندو، كورونا؛ نوفو، جي جي. ألدر، ح؛ غافا، ر. كالوري، ف؛ فيراسين، م؛ لانزا، جي؛ فولينيا، س؛ نيجريني، م؛ ماكلهاتون، MA؛ أمادوري، د؛ فيشيل، ر؛ كروس، سم (2010). "تعديل إصلاح عدم التطابق والاستقرار الجيني بواسطة miR-155". Proc Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (15): 6982-6987. بيب كود :2010PNAS..107.6982V. doi : 10.1073/pnas.1002472107 . PMC 2872463 . PMID  20351277. 
  38. ^ Facista, A; Nguyen, H; Lewis, C; Prasad, AR; Ramsey, L; Zaitlin, B; Nfonsam, V; Krouse, RS; Bernstein, H; Payne, CM; Stern, S; Oatman, N; Banerjee, B; Bernstein, C (2012). "التعبير الناقص عن إنزيمات إصلاح الحمض النووي في التقدم المبكر إلى سرطان القولون المتقطع". Genome Integr . 3 (1): 3. doi : 10.1186/2041-9414-3-3 . PMC 3351028. PMID  22494821 . 
  39. ^ Zheng, Jie (نوفمبر 2013). "الانتقالات الكروموسومية المسببة للسرطان والسرطان البشري (مراجعة)". Oncology Reports . 30 (5): 2011–2019. doi : 10.3892/or.2013.2677 . PMID  23970180.
  40. ^ راميرو ، المودينا. سان مارين، برناردو رينا؛ ماكبرايد، كيفن؛ يانكوفيتش، ميلا؛ باريتو، فاسكو؛ نوسينزويج، أندريه؛ نوسينزويج، ميشيل سي. (2007). التقدم في علم المناعة . إلسفير. ص 75-107. رقم ISBN 978-0-12-373706-9.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=عدم_استقرار_الجينوم&oldid=1238604012"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate