HSPA8

بروتين الصدمة الحرارية 70 كيلو دالتون 8، المعروف أيضًا باسم بروتين الصدمة الحرارية 71 كيلو دالتون أو Hsc70 أو Hsp73، هو بروتين صدمة حرارية يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين HSPA8 على الكروموسوم 11. ^{[ 5 ]} وبصفته عضوًا في عائلة بروتينات الصدمة الحرارية 70 وبروتينًا مرافقًا، فإنه يُسهِّل الطي الصحيح للبروتينات المُترجمة حديثًا والبروتينات المطوية بشكل خاطئ، بالإضافة إلى تثبيت أو تحطيم البروتينات الطافرة. ^{[ 5 ] [ 6 ]} تُساهم وظائفه في العمليات البيولوجية، بما في ذلك نقل الإشارات ، والاستماتة الخلوية ، والالتهام الذاتي ، وتوازن البروتين، ونمو الخلايا وتمايزها . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} وقد رُبط بعدد كبير من أنواع السرطان ، والأمراض التنكسية العصبية ، وشيخوخة الخلايا ، والشيخوخة. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

يشفر هذا الجين بروتينًا للصدمة الحرارية بوزن 70 كيلو دالتون، وهو أحد أفراد عائلة بروتينات الصدمة الحرارية 70 (Hsp70). ^{[ 5 ]} وكبروتين Hsp70، يحتوي على نطاق ارتباط بالركيزة البروتينية في الطرف الكربوكسيلي، ونطاق ارتباط بالأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP ) في الطرف الأميني . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} يتكون نطاق ارتباط الركيزة من نطاقين فرعيين: نطاق فرعي ثنائي الطبقات من نوع بيتا ساندويتش (SBDβ)، ونطاق فرعي حلزوني ألفا (SBDα)، متصلين بواسطة الحلقة Lα,β. يحتوي SBDβ على جيب ارتباط الببتيد، بينما يعمل SBDα كغطاء لشق ارتباط الركيزة. يتكون نطاق ارتباط ATP من أربعة نطاقات فرعية مقسمة إلى فصين بواسطة جيب ارتباط مركزي لـ ATP/ADP. يرتبط النطاقان الطرفيان معًا بواسطة منطقة محفوظة تُعرف باسم الحلقة LL,1، وهي بالغة الأهمية للتنظيم التغايري . يُعتقد أن المنطقة غير المنظمة في نهاية الطرف الكربوكسيلي هي موقع ارتباط البروتينات المرافقة . ^{[ 11 ]}

تضم عائلة بروتينات الصدمة الحرارية 70 ( Hsp70 ) أعضاءً يتم تحفيزها بالحرارة وأخرى يتم التعبير عنها بشكل دائم. تُسمى الأخيرة بروتينات الصدمة الحرارية المتوافقة (Hsc). ينتمي بروتين الصدمة الحرارية 70 كيلو دالتون، المعروف أيضًا باسم Hsc70، إلى المجموعة الفرعية المتوافقة مع بروتينات الصدمة الحرارية. يرتبط هذا البروتين بالببتيدات حديثة التكوين لتسهيل طي البروتين بشكل صحيح . ^{[ 5 ]} من أجل طي البروتينات غير الأصلية بشكل صحيح، تتفاعل بروتينات Hsp70 المرافقة مع أجزاء الببتيد الكارهة للماء في البروتينات بطريقة مُتحكم بها بواسطة ATP. على الرغم من أن الآلية الدقيقة لا تزال غير واضحة، إلا أن هناك على الأقل نمطين بديلين للعمل: التوزيع الحركي والفك الموضعي. في التوزيع الحركي، ترتبط بروتينات Hsp70 بالركائز وتُطلقها بشكل متكرر في دورات تحافظ على تركيزات منخفضة من الركيزة الحرة. هذا يمنع التكتل بشكل فعال مع السماح للجزيئات الحرة بالطي إلى الحالة الأصلية. في عملية الطي الموضعي، تحفز دورات الارتباط والانفصال عملية طي موضعية في الركيزة، مما يساعد على التغلب على الحواجز الحركية اللازمة للطي إلى الحالة الأصلية. في نهاية المطاف، يساهم دورها في طي البروتين في وظيفتها في نقل الإشارات، والاستماتة الخلوية، وتوازن البروتين، ونمو الخلايا وتمايزها. ^{[ 6 ] [ 7 ]} من المعروف أن Hsc70 يتمركز في السيتوبلازم والجسيم الحال ، حيث يشارك في الالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المرافقة من خلال المساعدة في طي ونقل بروتينات الركيزة عبر الغشاء إلى تجويف الجسيم الحال . ^{[ 12 ] [ 13 ]} من خلال هذا المسار، يساهم Hsc70 أيضًا في تحلل البروتين المحفز للاستماتة BBC3/PUMA في الظروف الطبيعية، مما يوفر حماية للخلايا. ^{[ 13 ]}

يُعدّ بروتين Hsc70 مُنظِّمًا إيجابيًا لانتقال دورة الخلية والتسرطن. فعلى سبيل المثال، يُنظِّم Hsc70 تراكم السيكلين D1 في النواة، وهو عنصر أساسي في انتقال دورة الخلية من طور G1 إلى طور S. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

تتمثل إحدى وظائف بروتين Hsc70 في كونه إنزيم ATPase يُساهم في تفكيك الحويصلات المغلفة بالكلاثرين أثناء نقل مكونات الغشاء عبر الخلية. ^{[ 5 ] [ 16 ]} يعمل هذا البروتين مع الأوكسيلين لإزالة الكلاثرين من الحويصلات المغلفة. في الخلايا العصبية، يُعد السينابتوجانين أيضًا بروتينًا مهمًا يُشارك في إزالة غلاف الحويصلات. ^{[ 5 ]} يُعد Hsc70 مكونًا رئيسيًا في عملية الالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المرافقة، حيث يُضفي انتقائية على البروتينات التي يتم تحللها عبر هذا المسار الليزوزومي. ^{[ 5 ] [ 16 ]}

تُعدّ بروتينات Hsp70 من المكونات المهمة لعملية الاستماتة الخلوية. خلال العمليات الجنينية الطبيعية ، أو أثناء إصابة الخلايا (مثل إصابة نقص التروية وإعادة التروية أثناء النوبات القلبية والسكتات الدماغية )، أو أثناء تطور السرطان وعملياته ، تخضع الخلية المستميتة لتغيرات بنيوية تشمل انكماش الخلية، وتبرعم الغشاء البلازمي، وتكثف النواة، وتفتت الحمض النووي والنواة . يتبع ذلك تفتت الخلية إلى أجسام استماتية تُزال بسرعة بواسطة الخلايا البلعمية ، مما يمنع حدوث استجابة التهابية . ^{[ 18 ]} وهي نمط من موت الخلايا يتميز بتغيرات مورفولوجية وكيميائية حيوية وجزيئية مميزة. وُصفت في البداية بأنها "نخر انكماشي"، ثم استُبدل هذا المصطلح بالاستماتة الخلوية للتأكيد على دورها المعاكس للانقسام المتساوي في حركية الأنسجة. في المراحل اللاحقة من الاستماتة الخلوية، تتفتت الخلية بأكملها، مُشكّلةً عددًا من الأجسام الاستماتية المحاطة بالغشاء البلازمي والتي تحتوي على عناصر نووية و/أو سيتوبلازمية. يختلف المظهر البنيوي الدقيق للنخر اختلافًا كبيرًا، وتتمثل سماته الرئيسية في انتفاخ الميتوكوندريا، وانهيار الغشاء البلازمي، وتفكك الخلايا. يحدث الاستماتة في العديد من العمليات الفيزيولوجية والمرضية . وتلعب دورًا هامًا خلال التطور الجنيني كموت خلوي مبرمج، وتصاحب مجموعة متنوعة من عمليات التراجع الطبيعية حيث تعمل كآلية لإزالة الخلايا غير المرغوب فيها.

تُثبّط بروتينات عائلة Hsp70، بما فيها Hsp72، عملية الاستماتة الخلوية عبر التأثير على المسار المعتمد على الكاسبيز، ومقاومة عوامل تحفيز الاستماتة مثل عامل نخر الورم ألفا (TNFα) والستوروسبورين والدوكسوروبيسين . يؤدي هذا الدور إلى تورطها في العديد من العمليات المرضية، مثل التسرطن والتنكس العصبي والشيخوخة. وعلى وجه الخصوص، رُبط فرط التعبير عن HSP72 بتطور بعض أنواع السرطان، مثل سرطان الخلايا الكبدية وسرطان المعدة وسرطان القولون وسرطان الثدي وسرطان الرئة ، مما أدى إلى استخدامه كعلامة تنبؤية لهذه السرطانات. ^{[ 7 ]} قد يؤدي ارتفاع مستويات Hsp70 في الخلايا السرطانية إلى زيادة الخباثة ومقاومة العلاج عن طريق تكوين معقدات مع البروتينات والمنتجات السرطانية الجنينية، وبالتالي تثبيتها ونقلها إلى مواقع داخل الخلايا، مما يعزز تكاثر الخلايا السرطانية. ^{[ 19 ] [ 7 ]} ونتيجةً لذلك، حققت استراتيجيات لقاحات الأورام التي تستهدف بروتينات الصدمة الحرارية 70 (Hsp70) نجاحًا كبيرًا في النماذج الحيوانية، وانتقلت إلى التجارب السريرية. ^{[ 7 ]} وقد أظهر أحد العلاجات، وهو لقاح مُعاد تركيبه من Hsp72/AFP، استجابة مناعية وقائية قوية ضد الأورام التي تُعبر عن AFP في تجارب أُجريت على الفئران. ولذلك، يُبشر هذا اللقاح بنتائج واعدة في علاج سرطان الخلايا الكبدية. ^{[ 7 ]} من جهة أخرى، يُمكن أن يُخفف الإفراط في التعبير عن Hsp70 من الضرر الناجم عن نقص التروية وإعادة التروية في عضلة القلب، وكذلك الضرر الناجم عن الأمراض التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، ومرض هنتنغتون ، وترنح المخيخ ، والشيخوخة وشيخوخة الخلايا، كما لوحظ في المعمرين الذين تعرضوا لصدمة حرارية. ^{[ 19 ] [ 20 ]} على وجه الخصوص، يلعب بروتين Hsc70 دورًا وقائيًا في الأمراض المذكورة آنفًا، بالإضافة إلى اضطرابات نفسية عصبية أخرى مثل الفصام. ^{[ 21 ]} وقد تم تسليط الضوء على دوره الوقائي بشكل أكبر في دراسة حددت بروتين HSPA8 إلى جانب بروتينات HSP70 الأخرى في شبكة فرعية أساسية من شبكة تفاعلات البروتينات المرافقة الأوسع نطاقًا، والتي تعمل كآلية وقائية لتوازن البروتين، والتي يتم تثبيطها في أدمغة كبار السن وفي أدمغة مرضى الزهايمر وباركنسون وهنتنغتون. ^{[ 22 ]}

يشكل بروتين Hsc70 معقدًا مرافقًا من خلال التفاعل مع بروتين الصدمة الحرارية بوزن 40 كيلو دالتون ( Hsp40 )، وبروتين الصدمة الحرارية بوزن 90 كيلو دالتون ( Hsp90 )، والبروتين المتفاعل مع Hsc70 ( HIP )، والبروتين المنظم لـ Hsc70-Hsp90 ( HOP )، وبروتين BAG1 المرتبط بـ Bcl2 والمسبب للموت الخلوي المبرمج . ^{[ 12 ]}

وقد ثبت أيضاً أن HSPA8 يتفاعل مع:

• بروتين Hsc70+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• يوفر PDBe-KB نظرة عامة على جميع معلومات البنية المتاحة في بنك بيانات البروتين (PDB) لبروتين الصدمة الحرارية البشري المتجانس بوزن 71 كيلو دالتون