بروتين الصدمة الحرارية

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

بروتينات الصدمة الحرارية ( HSPs ) هي عائلة من البروتينات التي تنتجها الخلايا استجابةً للتعرض لعامل مُجهد . وُصفت هذه البروتينات لأول مرة في سياق استجابة الصدمة الحرارية ، [ 1 ] ولكن من المعروف الآن أنها تُعبَّر أيضًا أثناء التعرض لأنواع أخرى من الإجهاد، بما في ذلك التعرض للبرد، [ 2 ] والأشعة فوق البنفسجية ، [ 3 ] وأثناء التئام الجروح أو إعادة تشكيل الأنسجة. [ 4 ] يؤدي العديد من أفراد هذه المجموعة وظائف البروتينات المرافقة من خلال تثبيت البروتينات الجديدة لضمان طيها بشكل صحيح، أو من خلال المساعدة في إعادة طي البروتينات التي تضررت بفعل إجهاد الخلية. [ 5 ] وتخضع هذه الزيادة في التعبير الجيني لتنظيم النسخ. يُعد الارتفاع الكبير في مستوى بروتينات الصدمة الحرارية جزءًا أساسيًا من استجابة الصدمة الحرارية ، ويتم تحفيزه بشكل أساسي بواسطة عامل الصدمة الحرارية (HSF). [ 6 ] توجد بروتينات الصدمة الحرارية في جميع الكائنات الحية تقريبًا، من البكتيريا إلى الإنسان .

تُسمى بروتينات الصدمة الحرارية وفقًا لوزنها الجزيئي. على سبيل المثال، تشير Hsp60 و Hsp70 و Hsp90 (أكثر بروتينات الصدمة الحرارية دراسةً) إلى عائلات من بروتينات الصدمة الحرارية التي يبلغ وزنها الجزيئي 60 و70 و90 كيلودالتون على التوالي. [ 7 ] كما أن بروتين اليوبيكويتين الصغير، الذي يبلغ وزنه 8 كيلودالتون ، والذي يُستخدم لتمييز البروتينات تمهيدًا لتحللها، يمتلك أيضًا خصائص بروتينات الصدمة الحرارية. [ 8 ] وتُعرف نطاقات ربط البروتين المحفوظة، التي تتكون من حوالي 80 حمضًا أمينيًا من بروتينات ألفا كريستالين، باسم بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة (sHSP). [ 9 ]

اكتشاف

من المعروف أن التصلب الحراري السريع يمكن أن يحدث بتعريض الخلايا لفترة وجيزة لدرجات حرارة عالية دون مستوى قاتل، مما يوفر بدوره حماية من درجات حرارة لاحقة أكثر شدة. في عام 1962، أفاد عالم الوراثة الإيطالي فيروتشيو ريتوسا أن الحرارة ومثبط الأيض 2،4-ثنائي نتروفينول يحفزان نمطًا مميزًا من " الانتفاخ " في كروموسومات ذبابة الفاكهة . [ 1 ] [ 10 ] أدى هذا الاكتشاف في النهاية إلى تحديد بروتينات الصدمة الحرارية (HSP) أو بروتينات الإجهاد التي يمثلها هذا الانتفاخ. تم الإبلاغ لأول مرة عن زيادة تخليق بروتينات محددة في خلايا ذبابة الفاكهة بعد التعرض لضغوط مثل الصدمة الحرارية في عام 1974. [ 11 ] في عام 1974، اكتشف تيسيير وميتشل وتريسي [ 12 ] أن الصدمة الحرارية تحفز إنتاج عدد قليل من البروتينات وتثبط إنتاج معظم البروتينات الأخرى. أدى هذا الاكتشاف البيوكيميائي الأولي إلى إجراء عدد كبير من الدراسات حول تحفيز الصدمة الحرارية ودورها البيولوجي. غالبًا ما تعمل بروتينات الصدمة الحرارية كبروتينات مرافقة في إعادة طي البروتينات المتضررة بفعل الإجهاد الحراري. وقد وُجدت هذه البروتينات في جميع الأنواع التي دُرست، من البكتيريا إلى الإنسان، مما يشير إلى أنها تطورت في وقت مبكر جدًا ولها وظيفة مهمة.

وظيفة

بحسب مارفن وآخرون، تُعبَّر بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة (sHSPs) بشكل مستقل ليس فقط في استجابة الصدمة الحرارية، بل لها أيضًا أدوار نمائية في المراحل الجنينية أو اليافعة للثدييات، والأسماك العظمية ، وبعض جينومات الفقاريات الدنيا. يُعبَّر عن جين hspb1 (HSP27) أثناء الإجهاد وأثناء نمو الجنين، والقطع الجسدية، والدماغ المتوسط ​​والخلفي، والقلب، وعدسة العين في سمكة الزيبرا . يزداد التعبير عن جين hspb4، الذي يُشفِّر بروتين ألفا كريستالين ، بشكل ملحوظ في عدسة العين استجابةً للصدمة الحرارية. [ 13 ]

زيادة التعبير عن الإجهاد

يمكن أن يحفز التعرض لأنواع مختلفة من ظروف الإجهاد البيئي إنتاج مستويات عالية من بروتينات الصدمة الحرارية ، مثل العدوى ، والالتهاب ، والتمارين الرياضية، وتعرض الخلية لمواد ضارة ( كالإيثانول والزرنيخ والمعادن النزرة ، وغيرها الكثير)، والأشعة فوق البنفسجية ، والجوع ، ونقص الأكسجين ، ونقص النيتروجين (في النباتات)، أو نقص الماء. ونتيجة لذلك، تُعرف بروتينات الصدمة الحرارية أيضًا ببروتينات الإجهاد ، ويُوصف ارتفاع مستوياتها أحيانًا بشكل عام بأنه جزء من استجابة الخلية للإجهاد . [ 14 ]

تم تحديد الآلية التي يُفعّل بها الإجهاد الحراري (أو غيره من عوامل الإجهاد البيئي) عامل الصدمة الحرارية في البكتيريا. أثناء الإجهاد الحراري، لا تنطوي بروتينات الغشاء الخارجي (OMPs) ولا تستطيع الاندماج بشكل صحيح في الغشاء الخارجي، فتتراكم في الفراغ المحيط بالبلازما . يتم الكشف عن هذه البروتينات بواسطة بروتين DegS، وهو بروتين محلل للبروتينات موجود في الغشاء الداخلي ، والذي ينقل الإشارة عبر الغشاء إلى عامل النسخ sigmaE. [ 15 ] مع ذلك، تشير بعض الدراسات إلى أن زيادة البروتينات التالفة أو غير الطبيعية تُفعّل بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs).

يتم تنظيم بعض بروتينات الصدمة الحرارية البكتيرية بشكل تصاعدي عبر آلية تتضمن مقاييس حرارة الحمض النووي الريبي مثل مقياس حرارة FourU وعنصر ROSE وعنصر Hsp90 التنظيمي . [ 16 ]

وجد بيترسن وميتشل [ 17 ] أن المعالجة المسبقة بصدمة حرارية خفيفة في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster) ، والتي تحفز التعبير الجيني للصدمة الحرارية (وتعزز بشكل كبير البقاء على قيد الحياة بعد صدمة حرارية لاحقة بدرجة حرارة أعلى)، تؤثر بشكل أساسي على ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) وليس على نسخ الحمض النووي الريبوزي (RNA) . كما يتم تصنيع بروتينات الصدمة الحرارية في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster) أثناء التعافي من التعرض المطول للبرد في غياب الصدمة الحرارية. [ 18 ] إن المعالجة المسبقة بصدمة حرارية خفيفة من نفس النوع، والتي تحمي من الموت الناتج عن الصدمة الحرارية اللاحقة، تمنع أيضًا الموت الناتج عن التعرض للبرد. [ 18 ]

دور المرافق

تؤدي العديد من بروتينات الصدمة الحرارية وظائفَ كشابرونات داخلية لبروتينات أخرى. وتلعب دورًا هامًا في تفاعلات البروتين-بروتين، مثل طي البروتينات والمساعدة في تكوين بنيتها الصحيحة ومنع تكتلها غير المرغوب فيه. كما تُسهم بروتينات الصدمة الحرارية، من خلال المساعدة في تثبيت البروتينات غير المطوية جزئيًا، في نقل البروتينات عبر الأغشية داخل الخلية. [ 19 ] [ 20 ]

يتم التعبير عن بعض أفراد عائلة HSP بمستويات منخفضة إلى متوسطة في جميع الكائنات الحية بسبب دورها الأساسي في الحفاظ على البروتين.

إدارة

توجد بروتينات الصدمة الحرارية أيضاً في الظروف غير المجهدة، حيث تقوم ببساطة بـ"مراقبة" بروتينات الخلية. ومن أمثلة دورها كـ"مراقبة" أنها تنقل البروتينات القديمة إلى "مستودع إعادة التدوير" في الخلية ( البروتيازوم )، وتساعد البروتينات المُصنّعة حديثاً على الطي بشكل صحيح.

تُعد هذه الأنشطة جزءًا من نظام إصلاح الخلية الخاص بها، والذي يُطلق عليه "استجابة الإجهاد الخلوي" أو "استجابة الصدمة الحرارية".

في الآونة الأخيرة، ظهرت العديد من الدراسات التي تشير إلى وجود علاقة بين الحساسية العالية والموجات فوق الصوتية ثنائية التردد كما يتضح من استخدام جهاز LDM-MED.

يبدو أن بروتينات الصدمة الحرارية أكثر عرضة للتحلل الذاتي من البروتينات الأخرى بسبب بطء عملية التحلل البروتيني التي تحدثها على نفسها. [ 21 ]

القلب والأوعية الدموية

يبدو أن بروتينات الصدمة الحرارية تؤدي دورًا هامًا في صحة القلب والأوعية الدموية. وقد أشارت التقارير إلى أن بروتينات Hsp90 و hsp84 وhsp70 و hsp27 و hsp20 وبروتين ألفا بي كريستالين جميعها لها أدوار في الجهاز القلبي الوعائي. [ 22 ]

يرتبط بروتين Hsp90 بكل من إنزيم أكسيد النيتريك البطاني وإنزيم غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان ، واللذان بدورهما يشاركان في استرخاء الأوعية الدموية. [ 23 ]

لقد ثبت أن مجموعة فرعية من بروتين الصدمة الحرارية 70 (hsp70)، وهي بروتين الصدمة الحرارية 70 خارج الخلية (ehsp70) وبروتين الصدمة الحرارية 70 داخل الخلية (ihsp70)، تلعب دورًا محوريًا في إدارة الإجهاد التأكسدي وعوامل فسيولوجية أخرى. [ 24 ]

أشار كريف وآخرون إلى hspb7 (بروتين الصدمة الحرارية القلبي الوعائي - cvHSP) باسم بروتين الصدمة الحرارية القلبي. يُعدّ Gata4 جينًا أساسيًا مسؤولًا عن تكوين القلب، كما أنه ينظم التعبير الجيني لـ hspb7 وhspb12. قد يؤدي نقص Gata4 إلى انخفاض مستويات نسخ hspb7 وhspb12، مما قد يُسبب اعتلالات عضلة القلب في أجنة سمك الزيبرا، كما لاحظ غابرييل وآخرون [ 25 ] .

يساهم بروتين hspb7 أيضًا في تثبيط حويصلات كوبفر المسؤولة عن تنظيم التناظر بين نصفي القلب في سمكة الزيبرا. وإلى جانب hspb7، يشارك بروتين hspb12 في تحديد جانبية القلب. [ 9 ] يقوم كيناز البروتين G ، وهو كيناز ضمن مسار إشارات أكسيد النيتريك الخلوي، بفسفرة بروتين الصدمة الحرارية الصغير hsp20. ترتبط فسفرة hsp20 ارتباطًا وثيقًا باسترخاء العضلات الملساء، وهو أحد البروتينات المفسفرة المهمة المشاركة في هذه العملية. [ 26 ] يبدو أن hsp20 ذو أهمية في تطور نمط العضلات الملساء أثناء النمو. كما يؤدي hsp20 دورًا هامًا في منع تراكم الصفائح الدموية، ووظيفة خلايا عضلة القلب، ومنع موت الخلايا المبرمج بعد الإصابة بنقص التروية، ووظيفة العضلات الهيكلية، واستجابة العضلات للأنسولين. [ 27 ]

يُعدّ بروتين Hsp27 بروتينًا فسفوريًا رئيسيًا أثناء انقباضات العضلات لدى النساء. ويؤدي Hsp27 وظيفة في هجرات العضلات الصغيرة، ويبدو أنه يلعب دورًا أساسيًا. [ 28 ]

المناعة

تعتمد وظيفة بروتينات الصدمة الحرارية في المناعة على قدرتها على الارتباط ليس فقط بالبروتينات الكاملة، بل أيضاً بالببتيدات. وعادةً ما تكون ألفة هذا التفاعل وخصوصيته منخفضة. [ 29 ]

لقد ثبت أن بعض بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) على الأقل تمتلك هذه القدرة، ولا سيما hsp70 وhsp90 وgp96 والكالريتيكولين ، وتم تحديد مواقع ارتباطها بالببتيدات . [ 29 ] في حالة gp96، ليس من الواضح ما إذا كان بإمكانه الارتباط بالببتيدات في الجسم الحي ، على الرغم من اكتشاف موقع ارتباطه بالببتيدات. [ 30 ] ولكن قد تكون وظيفة gp96 المناعية مستقلة عن الببتيدات، لأنه يشارك في الطي الصحيح للعديد من المستقبلات المناعية، مثل مستقبلات تول لايك (TLR) أو الإنتغرينات . [ 29 ]

إلى جانب ذلك، يمكن لبروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) أن تحفز مستقبلات المناعة، وهي مهمة في الطي السليم للبروتينات المشاركة في مسارات الإشارات المؤيدة للالتهاب. [ 30 ] [ 31 ]

عرض المستضد

تعتبر بروتينات الصدمة الحرارية مكونات لا غنى عنها في مسارات عرض المستضد - المسارات الكلاسيكية [ 29 ] [ 32 ] [ 33 ] وكذلك العرض المتبادل [ 30 ] والالتهام الذاتي . [ 33 ]

عرض تقديمي من MHCI

في النظرة المبسطة لهذا المسار، لا يتم ذكر بروتينات الصدمة الحرارية عادةً: يتم توليد الببتيدات المستضدية في البروتيازوم ، ونقلها إلى الشبكة الإندوبلازمية من خلال ناقل البروتين TAP وتحميلها على MHCI ، والتي تمر بعد ذلك عبر المسار الإفرازي على غشاء البلازما.

لكن بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) تلعب دورًا هامًا في نقل البروتينات غير المطوية إلى البروتيازوم والببتيدات الناتجة إلى معقد MHCI . [ 29 ] يمكن لبروتين Hsp90 الارتباط بالبروتيازوم واستلام الببتيدات الناتجة. بعد ذلك، يمكنه الارتباط ببروتين Hsp70 ، الذي ينقل الببتيد إلى منطقة نقل الببتيد عبر الغشاء (TAP) . بعد المرور عبر TAP، تزداد أهمية البروتينات المرافقة في الشبكة الإندوبلازمية - يرتبط الكالريتيكولين بالببتيدات، ويشكل مع gp96 معقد تحميل الببتيد لمعقد MHCI.

يُعدّ هذا التبادل مع الببتيدات مهمًا، لأن بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) قادرة على حماية البقايا الكارهة للماء في الببتيدات، والتي قد تُشكّل مشكلة في السيتوسول المائي. كما أن الانتشار البسيط للببتيدات سيكون غير فعّال. [ 29 ]

عرض MHCII

في عملية عرض جزيئات MHCII، تشارك بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) في عملية الإدخال الخلوي المعتمدة على الكلاثرين . [ 33 ] كما يمكن لبروتينات الصدمة الحرارية، عندما تكون خارج الخلية، توجيه الببتيدات المرتبطة بها إلى مسار MHCII، على الرغم من أنه من غير المعروف كيف يتم تمييزها عن تلك المعروضة بشكل متقاطع (انظر أدناه). [ 30 ]

الالتهام الذاتي

تشارك بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) في عملية الالتهام الذاتي الكلاسيكية، حيث تُحاط تجمعات البروتين بغشاء مزدوج ثم تتحلل. [ 33 ] كما تشارك أيضًا في نوع خاص من الالتهام الذاتي يُسمى الالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المصاحبة ، حيث تُمكّن البروتينات السيتوبلازمية من الدخول إلى الليزوزومات. [ 33 ]

العرض المتبادل

عندما تكون بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) خارج الخلية، فإنها ترتبط بمستقبلات محددة على الخلايا المتغصنة (DC) وتعزز عرض الببتيدات التي تحملها. أهم هذه المستقبلات هي مستقبلات الكسح ، وخاصةً SRECI و LOX-1 . [ 30 ] وقد اقتُرح سابقًا أن مستقبل الكسح CD91 هو المستقبل المشترك لبروتينات الصدمة الحرارية. إلا أن أهميته محل جدل حاليًا، لأن معظم أنواع الخلايا المتغصنة لا تُظهر CD91 بكميات كافية، ولم تُثبت قدرة ارتباطه بالعديد من بروتينات الصدمة الحرارية. [ 30 ] بل إن تحفيز بعض مستقبلات الكسح قد يؤدي إلى تثبيط المناعة، كما هو الحال مع SRA. [ 30 ]

عند تحفيز مستقبلات LOX-1 وSRECI، يتم توجيه بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) مع الببتيدات المرتبطة بها إلى عملية العرض المتبادل. يرتبط LOX-1 بشكل رئيسي ببروتيني hsp60 و hsp70 . أما SRECI فيُعتبر الآن مستقبل بروتينات الصدمة الحرارية المشترك لأنه يرتبط ببروتينات hsp60 و hsp70 و hsp90 وhsp110 و gp96 و GRP170 . [ 30 ]

تكتسب هذه الآلية أهمية بالغة، لا سيما في مجال المراقبة المناعية للأورام . [ 30 ] [ 29 ] فبفضل بروتين الصدمة الحرارية (HSP)، يُحمى الببتيد المرتبط من التحلل داخل الخلايا المتغصنة، ما يزيد من كفاءة العرض المتبادل. كما أن استيعاب معقد بروتين الصدمة الحرارية والببتيد يكون أكثر فعالية من استيعاب المستضدات الذائبة. عادةً ما تُعبّر الخلايا السرطانية عن عدد قليل من المستضدات الجديدة التي يمكن للجهاز المناعي استهدافها، كما أن هذه المستضدات لا تُعبّر عنها جميع الخلايا السرطانية. ولذلك، فإن كمية المستضدات السرطانية محدودة، وتُعدّ كفاءة العرض المتبادل العالية ضرورية لتكوين استجابة مناعية قوية.

يشارك كل من Hsp70 و hsp90 أيضًا داخل الخلايا في المسار السيتوبلازمي للعرض المتبادل حيث يساعدان المستضدات على الانتقال من الجسيم الداخلي إلى السيتوبلازم. [ 29 ]

الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر

يمكن للجهاز المناعي استشعار بروتينات الصدمة الحرارية خارج الخلوية كأنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs). [ 30 ] وهي قادرة على التفاعل مع مستقبلات التعرف على الأنماط مثل TLR2 أو TLR4، وتنشيط الخلايا العارضة للمستضدات عن طريق زيادة التعبير عن جزيئات التحفيز المشترك (CD80، CD86، CD40)، وجزيئات MHC ، والسيتوكينات المحفزة للالتهاب، والسيتوكينات من النوع Th1. [ 29 ] [ 32 ] وقد تبين أن HSP70 يتفاعل مع إطلاق DAMPs، مما يؤدي إلى تدفق حويصلات خارج خلوية موجبة لـ HSP70 (خلايا ورمية) تبدأ سلسلة من إشارات المناعة المضادة للورم. [ 34 ]

يمكن لبروتينات الصدمة الحرارية أن تُرسل إشارات أيضًا عبر مستقبلات الكسح ، والتي قد ترتبط بمستقبلات TLR، أو تُفعّل مسارات داخلية مُحفزة للالتهاب مثل MAPK أو NF- κB . باستثناء SRA، الذي يُثبط الاستجابة المناعية. [ 29 ]

النقل إلى الفضاء خارج الخلوي

يمكن إفراز بروتينات الصدمة الحرارية من الخلايا المناعية أو الخلايا السرطانية عبر مسار إفراز غير تقليدي، أو مسار بدون ببتيد قائد، لعدم احتوائها على الببتيد القائد الذي يوجه البروتينات إلى الشبكة الإندوبلازمية. يشبه هذا الإفراز غير التقليدي الإفراز الذي يحدث لإنترلوكين -1 بيتا ، والذي يُحفز بفعل ظروف الإجهاد. [ 30 ]

ثمة احتمال آخر يتمثل في إطلاق بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) أثناء نخر الخلايا ، أو إفرازها في الحويصلات الخارجية . [ 30 ] خلال أنواع خاصة من موت الخلايا المبرمج (على سبيل المثال، الناجم عن بعض العلاجات الكيميائية )، يمكن أن تظهر بروتينات الصدمة الحرارية أيضًا على الجانب الخارجي للغشاء البلازمي. [ 32 ]

هناك جدل حول المدة التي يمكن أن يحتفظ فيها بروتين الصدمة الحرارية (HSP) بالببتيد الخاص به في الفضاء خارج الخلوي، على الأقل بالنسبة لبروتين الصدمة الحرارية 70 (hsp70)، فإن المركب مع الببتيد مستقر تمامًا. [ 30 ]

تتعدد أدوار بروتينات الصدمة الحرارية خارج الخلوية، إذ يعتمد دورها بشكل كبير على سياق النسيج، فإما أن تحفز الجهاز المناعي أو تثبطه. ويمكنها تعزيز استجابات الخلايا التائية المساعدة من النوع 17 ، أو النوع 1 ، أو النوع 2 ، أو الخلايا التائية التنظيمية ، وذلك تبعاً للخلايا العارضة للمستضد . [ 29 ]

ونتيجة لذلك، يُستخدم بروتين الصدمة الحرارية سريريًا في علاج السرطان (عن طريق تعزيز الاستجابة المناعية) وعلاج أمراض المناعة الذاتية (عن طريق تثبيط المناعة). [ 35 ] [ 29 ]

عدسة

يشارك بروتين ألفا كريستالين ( α4-كريستالين ) أو hspb4 في نمو عدسة العين في سمكة الزيبرا، حيث يتم التعبير عنه استجابةً للصدمة الحرارية في جنين سمكة الزيبرا خلال مراحل نموه. [ 13 ]

الأهمية السريرية

HSF 1

يُعد عامل الصدمة الحرارية 1 (HSF1) عامل نسخ يُشارك في الحفاظ على التعبير عن بروتين Hsp70 وزيادة مستوياته. [ 36 ] [ 37 ] وقد اكتُشف مؤخرًا أن HSF1 مُعدِّل قوي ومتعدد الأوجه لعملية التسرطن . تُظهر الفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تفتقر إلى HSF1 انخفاضًا ملحوظًا في معدل الإصابة بأورام الجلد بعد التطبيق الموضعي لمادة DMBA (7,12- ثنائي ميثيل بنزانثراسين )، وهي مادة مُطفرة . [ 38 ] علاوة على ذلك، يُضعف تثبيط HSF1 بواسطة مُستقبِل RNA قوي إشارات MAPK المُحفِّزة للانقسام الخلوي ويُحفِّز موت الخلايا السرطانية . [ 39 ]

داء السكري

داء السكري هو مرض مناعي يتميز بارتفاع مستوى السكر في الدم . عادةً ما تنتج هذه الأعراض عن نقص الأنسولين . [ 40 ] ومع ذلك، أشارت العديد من الدراسات الحديثة إلى وجود علاقة بين بروتين الصدمة الحرارية 70 (hsp70)، وفي بعض الحالات بروتين الصدمة الحرارية 60 (hsp60)، وداء السكري. [ 41 ] [ 42 ] كما كشفت دراسة حديثة أخرى أن نسبة بروتين الصدمة الحرارية 70 المحسن (ehsp70) إلى بروتين الصدمة الحرارية 70 المحسن (ihsp70) قد تؤثر على داء السكري، مما يجعلها مؤشرًا حيويًا مناسبًا . [ 43 ] وقد تبين أيضًا أن مستويات بروتين الصدمة الحرارية 70 في مصل الدم ترتفع بمرور الوقت لدى مرضى السكري. [ 44 ]

سرطان

يلعب التعبير عن بروتينات الصدمة الحرارية (HSP) دورًا محوريًا في تشخيص السرطان . وقد أظهرت الاكتشافات الحديثة أن التركيزات العالية من بروتينات الصدمة الحرارية الخارجية (eHSP) قد تشير إلى وجود أورام خبيثة. [ 45 ] بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن بروتينات الصدمة الحرارية تُفيد أطباء الأورام في تشخيص سرطان الفم. [ 46 ] وباستخدام تقنيات مثل المقايسة المناعية النقطية واختبار ELISA ، تمكن الباحثون من تحديد أن الأجسام المضادة للفيروسات العاثية النوعية لبروتينات الصدمة الحرارية قد تكون مؤشرات مفيدة لتشخيص السرطان في المختبر . [ 47 ] كما ثبت أن بروتينات الصدمة الحرارية تتفاعل مع تكيفات السرطان مثل مقاومة الأدوية، وإنتاج الخلايا السرطانية وعمرها، والتنظيم التصاعدي والتنازلي للجينات الورمية . [ 48 ]

التطبيقات

لقاحات السرطان

نظراً لدورها في عملية العرض المناعي ، [ 49 ] تُعدّ بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) مفيدة كعوامل مساعدة مناعية (DAMPs) في تعزيز الاستجابة للقاح . [ 50 ] علاوة على ذلك، يتكهن بعض الباحثين بأن بروتينات الصدمة الحرارية قد تُشارك في ربط شظايا البروتين من الخلايا الخبيثة الميتة وعرضها على الجهاز المناعي. [ 51 ] في دراسة حديثة نشرها سيدلاسيك وآخرون، تبيّن أن بروتينات الصدمة الحرارية تؤثر على مسارات إشارات مختلفة مُشاركة في استجابات التسرطن ، مثل تنشيط STAT1 ، والبلعميات الكبيرة المُنشّطة بواسطة gp96، وتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية . [ 52 ] لذلك، قد تكون بروتينات الصدمة الحرارية مفيدة في زيادة فعالية لقاحات السرطان. [ 49 ] [ 53 ]

كما أن بروتينات الصدمة الحرارية المعزولة من الخلايا السرطانية قادرة على العمل كلقاح مضاد للأورام بشكل مستقل. [ 32 ] [ 30 ] تُنتج الخلايا السرطانية كميات كبيرة من بروتينات الصدمة الحرارية لأنها تحتاج إلى مرافقة الجينات الورمية المتحولة والمفرطة التعبير ، كما أن هذه الخلايا تعيش في حالة إجهاد دائم. عند عزل بروتينات الصدمة الحرارية من الورم، تُشكل مجموعة الببتيدات المرتبطة بها بصمة مميزة لهذه الخلايا السرطانية. يؤدي حقن هذه البروتينات في المريض إلى تحفيز الجهاز المناعي (عن طريق تعزيز عرض المستضدات بكفاءة والعمل كجزيئات منبهة للضرر) ضد الورم بشكل خاص، مما يؤدي إلى انحساره. هذا التحصين غير فعال ضد أورام أخرى. وقد استُخدم بطريقة ذاتية في الدراسات السريرية لبروتين gp96 وبروتين hsp70، ولكنه فعال في المختبر لجميع بروتينات الصدمة الحرارية ذات الصلة بالمناعة. [ 30 ] [ 29 ]

العلاجات المضادة للسرطان

تُعبر بروتينات الصدمة الحرارية داخل الخلايا بكثرة في الخلايا السرطانية، وهي ضرورية لبقاء هذه الخلايا نظرًا لوجود جينات ورمية متحولة ومفرطة التعبير. [ 31 ] كما يمكن للعديد من بروتينات الصدمة الحرارية أن تعزز غزو الأورام وتكوين النقائل، وتمنع موت الخلايا المبرمج، أو تعزز مقاومة الأدوية المضادة للسرطان. [ 54 ] [ 32 ] ولذلك، تُبشر مثبطات جزيئات بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة ، وخاصة Hsp90 ، بنتائج واعدة كعوامل مضادة للسرطان. [ 55 ] وقد خضع مثبط Hsp90 الفعال 17-AAG لتجارب سريرية لعلاج أنواع عديدة من السرطان، ولكنه لم ينتقل إلى المرحلة الثالثة لأسباب مختلفة لا تتعلق بالفعالية. [ 56 ] [ 57 ] كما يُبشر HSPgp96 بنتائج واعدة كعلاج مضاد للسرطان، وهو حاليًا في تجارب سريرية لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. [ 58 ]

علاج المناعة الذاتية

تعمل بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) كجزيئات منبهة للضرر (DAMPs )، حيث يمكنها تحفيز تفاعلات المناعة الذاتية خارج الخلية ، مما يؤدي إلى أمراض مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو الذئبة الحمامية الجهازية . [ 29 ] ومع ذلك، فقد وُجد أن تطبيق بعض بروتينات الصدمة الحرارية على المرضى قادر على تحفيز تحمل المناعة وعلاج أمراض المناعة الذاتية. ولا تزال الآلية الكامنة وراء ذلك غير معروفة. تُستخدم بروتينات الصدمة الحرارية (وخاصة hsp60 وhsp70) في الدراسات السريرية لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي وداء السكري من النوع الأول . [ 35 ] تشمل مجالات البحث العلاجي الحالية في علاج داء السكري: التمارين البدنية طويلة الأمد، والعلاج بأحواض المياه الساخنة، وبروتين الصدمة الحرارية 70 المستخلص من البرسيم (aHSP70). [ 59 ]

تُعد مثبطات Hsp90 علاجًا محتملاً آخر لأمراض المناعة الذاتية، لأن Hsp90 ضروري للطي السليم للعديد من البروتينات المحفزة للالتهاب (مكونات مسارات PI3K و MAPK و NF- kB ). [ 31 ]

الزراعة

كما يبحث الباحثون دور بروتينات الصدمة الحرارية في منح النباتات المهجنة القدرة على تحمل الإجهاد، على أمل معالجة الجفاف وسوء ظروف التربة في الزراعة. [ 60 ]

تصنيف

تنتمي بروتينات الصدمة الحرارية الرئيسية التي تتمتع بنشاط مرافق إلى خمس فئات محفوظة: HSP33 ، وHSP60 ، وHSP70 /HSP110، و HSP90 ، و HSP100 ، وبروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة ( sHSPs ). [ 11 ] يتوفر نظام تسمية قياسي لجينات HSP البشرية. [ 61 ]

الوزن الجزيئي التقريبي

( كيلودالتون )

عائلةالبروتينات بدائية النواةالبروتينات حقيقية النواةعائلة الجينات البشرية [ 61 ]وظيفة
10 كيلو دالتونHSP10غروسCpn10HSPEالعامل المساعد لبروتين Hsp60
20-25 كيلو دالتونمجموعةمجموعةGRPEعامل مساعد لـ DnaK/Hsp70، خاص بالأشكال البكتيرية أو الميتوكوندرية/البلاستيدية الخضراء فقط
20-30 كيلو دالتونHSP20 (sHSP)HSP20أحد عشر عضواً في الثدييات بما في ذلك Hsp27 (HSPB1) [ 61 ]HSPBالمرافقون
40 كيلو دالتونHSP40DnaJDnaJDNAJالعامل المساعد لبروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70)
60 كيلو دالتونHSP60جرويلCpn60 (الميتوكوندريا والبلاستيدات الخضراء) CCT (TRiC) (السيتوسول)HSPD: HSPD1 (الميتوكوندريا) CCT: CCT1 ( TCP1 ) إلى CCT8 (السيتوسول)تشارك هذه البروتينات في عملية طي البروتين؛ وهي تُعرف باسم الشابرونينات.
70 كيلو دالتونHSP70DnaKيشمل Hsp71 ( HSPA8 ) وHsp72 ( HSPA1A ) وGrp78 ( BiP وHSPA5)؛ وHsx70 ( HSPA1B ) الموجود فقط في الرئيسيات.

تم اشتقاق جينات Hsp110 من هذه العائلة الفائقة ويتم ترميزها من HSPH1 إلى 4. [ 61 ]

HSPAطي البروتينات وفك طيها. يوفر هذا البروتين مقاومة حرارية للخلايا عند تعرضها للإجهاد الحراري، ويحميها من بيروكسيد الهيدروجين (H2O2) . [ 62 ] كما يمنع طي البروتينات أثناء استيرادها بعد الترجمة إلى الميتوكوندريا/البلاستيدات الخضراء. يوفر بروتين Hsp110 مقاومة لدرجات الحرارة القصوى.
90 كيلو دالتونHSP90HtpG، C62.5Hsp90، Grp94 ( HSPC4 )HSPCصيانة مستقبلات الستيرويد وعوامل النسخ
100 كيلو دالتونHSP100 (Clp)ClpB، ClpA، ClpXHsp104 ( CLPB )CLPBتفكك تجمعات البروتين غير القابلة للذوبان؛ عامل مساعد لـ DnaK/Hsp70

على الرغم من أن أهم أعضاء كل عائلة مُدرجة هنا، إلا أن بعض الأنواع قد تُنتج بروتينات مُرافقة إضافية، وبروتينات مُرافقة مُساعدة ، وبروتينات صدمة حرارية غير مُدرجة. إضافةً إلى ذلك، قد يكون للعديد من هذه البروتينات مُتغيرات تضفير مُتعددة (مثل Hsp90α وHsp90β) أو تضارب في التسمية (يُطلق على Hsp72 أحيانًا اسم Hsp70).

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 ريتوسا ف (1962). "نمط انتفاخ جديد ناتج عن الصدمة الحرارية وDNP في ذبابة الفاكهة". تجريبي . 18 (12): 571-573 . doi : 10.1007/BF02172188 . ISSN 0014-4754 . S2CID 32525462 .  
  2. ↑ ماتز جيه إم، وبليك إم جيه، وتاتلمان إتش إم، ولافوي كيه بي، وهولبروك إن جيه (يوليو 1995). "توصيف وتنظيم التعبير عن بروتينات الصدمة الحرارية المحفزة بالبرد في النسيج الدهني البني للفأر". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 269 (1 الجزء 2): R38– R47. doi : 10.1152/ajpregu.1995.269.1.R38 . PMID 7631901 . 
  3. ↑ كاو واي، أوهواتاري إن، ماتسوموتو تي، كوساكا إم، أوتسورو إيه، ياماشيتا إس (أغسطس 1999). "يُحفز TGF-beta1 إنتاج بروتين الصدمة الحرارية بوزن 70 كيلو دالتون نتيجةً للتعرض للأشعة فوق البنفسجية في خلايا الأرومة الليفية الجلدية البشرية". أرشيف بفلوغر . 438 (3): 239-244 . doi : 10.1007/s004240050905 . PMID 10398851. S2CID 28219505 .  
  4. ↑ لابلانت إيه إف، مولان في، أوجيه إف إيه، لاندري جيه، لي إتش، مورو جي، وآخرون . (نوفمبر 1998). "تعبير بروتينات الصدمة الحرارية في جلد الفأر أثناء التئام الجروح" . مجلة علم الأنسجة والكيمياء الخلوية . 46 (11): 1291-1301 . doi : 10.1177/002215549804601109 . PMID 9774628 .  .
  5. ↑ دي مايو أ (يناير 1999). "بروتينات الصدمة الحرارية: حقائق وأفكار وأحلام" . الصدمة . 11 (1): 1-12 . doi : 10.1097/00024382-199901000-00001 . PMID 9921710 . 
  6. ↑ وو سي (1995). "عوامل النسخ الخاصة بالصدمة الحرارية: التركيب والتنظيم". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 11 : 441-469 . doi : 10.1146/annurev.cb.11.110195.002301 . PMID 8689565 . 
  7. ↑ لي ز، سريفاستافا ب (فبراير 2004). بروتينات الصدمة الحرارية . المجلد. الملحق 1. الصفحات. الملحق 1T. doi : 10.1002/0471142735.ima01ts58 . ISBN   978-0-471-14273-7PMID 18432918 . S2CID 11858453 .​  {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  8. ^ رابوي ب، شارون جي، باراج ها، شوتشات واي، كولكا آر جي (1991). "تأثير الإجهاد على تدهور البروتين: دور نظام اليوبيكويتين". اكتا بيولوجيكا هنغاريكا . 42 ( 1 – 3): 3 – 20. بميد 1668897 . 
  9. 1 2 لاهفيك جيه إل، جي واي، مارين بي، زوفلاخت جيه بي، سبرينجل إم دبليو، ووسين جيه إي، وآخرون . (ديسمبر 2013). "بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة ضرورية لهجرة القلب وتحديد الجانب في سمك الزيبرا" . علم الأحياء النمائي . 384 (2): 166-180 . doi : 10.1016/j.ydbio.2013.10.009 . PMC 3924900. PMID 24140541 .   
  10. ↑ ريتوسا، ف. (يونيو 1996). "اكتشاف استجابة الصدمة الحرارية" . إجهاد الخلية والبروتينات المرافقة . 1 (2): 97-98 . doi : 10.1379/1466-1268(1996)001 < 0097:dothsr > 2.3.co ; 2 (غير نشط في 12 يوليو 2025) . PMC 248460. PMID 9222594 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  11. 1 2 شليزنجر إم جيه (يوليو 1990). "بروتينات الصدمة الحرارية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 265 (21): 12111-12114 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)38314-0 . PMID 2197269 . 
  12. ↑ تيسيير أ، ميتشل هـ ك، تريسي يو إم (أبريل 1974). "تخليق البروتين في الغدد اللعابية لذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر): علاقته بتضخمات الكروموسومات". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 84 (3): 389-398 . doi : 10.1016/0022-2836(74)90447-1 . PMID 4219221 . 
  13. 1 2 مارفن م، أورورك د، كوريهارا ت، جوليانو س.إ، هاريسون ك.ل، هاتسون ل.د (فبراير 2008). " أنماط التعبير النمائي لبروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة في سمكة الزيبرا" . ديناميات النمو . 237 (2): 454-463 . doi : 10.1002/dvdy.21414 . PMID 18161059. S2CID 25079120 .  
  14. ↑ سانتورو، إم جي (يناير 2000). "عوامل الصدمة الحرارية والتحكم في استجابة الإجهاد". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 59 (1): 55-63 . doi : 10.1016/S0006-2952(99)00299-3 . PMID 10605935 . 
  15. ↑ والش، ن.ب.، ألبا، ب.م.، بوس، ب.، غروس، س.أ.، ساور، ر.ت. (أبريل 2003). " إشارات ببتيد OMP تبدأ استجابة الإجهاد الغشائي عن طريق تنشيط بروتياز DegS عبر تخفيف التثبيط الذي يتوسطه نطاق PDZ الخاص به" . الخلية . 113 (1): 61-71 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00203-4 . PMID 12679035. S2CID 11316659 .  
  16. ↑ ناربرهاوس ف (2010). "التحكم الترجمي في جينات الصدمة الحرارية والضراوة البكتيرية بواسطة الحمض النووي الريبوزي الرسول الحساس لدرجة الحرارة" . بيولوجيا الحمض النووي الريبوزي . 7 (1): 84-89 . doi : 10.4161/rna.7.1.10501 . PMID 20009504 . 
  17. ↑ بيترسن، ن. س.، وميتشل، هـ. ك. (مارس 1981). "استعادة تخليق البروتين بعد الصدمة الحرارية: المعالجة الحرارية المسبقة تؤثر على قدرة الخلايا على ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 78 (3): 1708-1711 . Bibcode : 1981PNAS...78.1708P . doi : 10.1073/pnas.78.3.1708 . PMC 319202. PMID 6785759 .  
  18. ١ ٢ بيرتون، ف.، ميتشل، هـ. ك.، يونغ، ب.، بيترسن، ن. س. (أغسطس ١٩٨٨). "حماية ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوغاستر) من الإجهاد البارد بفعل الصدمة الحرارية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . ٨ (٨): ٣٥٥٠-٣٥٥٢ . doi : 10.1128/mcb.8.8.3550 . PMC 363594. PMID 3145413 .  
  19. ↑ والتر إس، بوخنر جيه (أبريل 2002). "البروتينات المرافقة الجزيئية - آلات خلوية لطي البروتين". Angewandte Chemie . 41 (7): 1098–1113 . doi : 10.1002/1521-3773(20020402)41:7 < 1098::AID- ANIE1098 > 3.0.CO ; 2-9 . PMID 12491239. S2CID 8509592 .  
  20. ↑ بورخيس، جيه سي، وراموس، سي إتش (أبريل 2005). "طي البروتين بمساعدة البروتينات المرافقة". رسائل البروتين والببتيد . 12 (3): 257-261 . doi : 10.2174/0929866053587165 . PMID 15777275 . 
  21. ↑ ميتشل، إتش كيه، بيترسن، إن إس، بوزين، سي إتش (أغسطس 1985). "التحلل الذاتي لبروتينات الصدمة الحرارية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 82 (15): 4969-73 . Bibcode : 1985PNAS...82.4969M . doi : 10.1073/pnas.82.15.4969 . PMC 390479. PMID 3927294 .  
  22. ↑ بنجامين آي جيه، ماكميلان دي آر (يوليو 1998). "بروتينات الإجهاد (الصدمة الحرارية): المرافقات الجزيئية في بيولوجيا وأمراض القلب والأوعية الدموية" . أبحاث الدورة الدموية . 83 (2): 117-132 . doi : 10.1161/01.res.83.2.117 . PMID 9686751 . 
  23. ↑ أنتونوفا جي، ليشتنبلد إتش، شيا تي، تشاتيرجي إيه، ديميتروبولو سي، كاترافاس جي دي (2007). "الأهمية الوظيفية لمركبات hsp90 مع NOS وsGC في الخلايا البطانية" . علم ريولوجيا الدم السريري والدوران الدقيق . 37 ( 1-2 ): 19-35 . PMID 17641392 . {{cite journal}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  24. ↑ ماي إيه إس، دوس سانتوس إيه بي، بيبر إل سي، باسو آر دي، سولزباشر إل إم، غوتيمز-فيورين بي بي، وآخرون . (13 ديسمبر 2017). "التدريب الرياضي في ظل التعرض لمستويات منخفضة من الجسيمات الدقيقة: تأثيراته على الإجهاد التأكسدي للقلب ونسبة HSP70 خارج الخلية إلى داخلها" . الطب التأكسدي وطول عمر الخلية . 2017 9067875. doi : 10.1155/2017/9067875 . PMC 5745714. PMID 29387296 .   
  25. ↑ روزنفيلد، جي إي، ميرسر، إي جيه، ماسون، سي إي، إيفانز، تي (سبتمبر 2013). "بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة Hspb7 وHspb12 تنظم المراحل المبكرة من تكوين القلب" . علم الأحياء النمائي . 381 (2): 389-400 . doi : 10.1016/j.ydbio.2013.06.025 . PMC 3777613. PMID 23850773 .  
  26. ↑ ماكليمور إي سي، تيسييه دي جيه، ثريشر جيه، كومالافيلاس بي، بروفي سي إم (يوليو 2005). "دور بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة في تنظيم توتر العضلات الملساء الوعائية" . مجلة الكلية الأمريكية للجراحين . 201 (1): 30-36 . doi : 10.1016/j.jamcollsurg.2005.03.017 . PMID 15978441 . 
  27. ↑ فان جي سي، رين إكس، تشيان جيه، يوان كيو، نيكولاو بي، وانغ واي، وآخرون (أبريل 2005). "دور وقائي جديد للقلب لبروتين الصدمة الحرارية الصغير Hsp20 ضد إصابة نقص التروية/إعادة التروية" . سيركوليشن . 111 (14): 1792-1799 . doi : 10.1161/01.CIR.0000160851.41872.C6 . PMID 15809372 .  
  28. ↑ سالينثون إس، تياجي إم، جيرثوفر دبليو تي (يوليو 2008). " بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة في العضلات الملساء" . علم الأدوية والعلاجات . 119 (1): 44-54 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2008.04.005 . PMC 2581864. PMID 18579210 .  
  29. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 بايندر ، آر. جيه. (ديسمبر 2014). " وظائف بروتينات الصدمة الحرارية في مسارات الجهاز المناعي الفطري والتكيفي" . مجلة علم المناعة . 193 (12): 5765-5771 . doi : 10.4049/jimmunol.1401417 . PMC 4304677. PMID 25480955 .  
  30. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 مرشد أ، جونغ ج، كالدروود س ك (2012). " دور بروتينات الصدمة الحرارية في العرض المتبادل للمستضد" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 3 : 63. doi : 10.3389/fimmu.2012.00063 . PMC 3342350. PMID 22566944 .  
  31. توكاي إس ، وينغرزين جي (مارس 2016). "العلاج المضاد لبروتين الصدمة الحرارية 90 في أمراض المناعة الذاتية والالتهابية: مراجعة للدراسات ما قبل السريرية" . إجهاد الخلية والشابرونات . 21 (2): 213-218 . doi : 10.1007/s12192-016-0670-z . PMC 4786535. PMID 26786410 .  
  32. 1 2 3 4 5 غرانر، م. و. (2016). "بروتين الصدمة الحرارية 90 وتعديل المناعة في السرطان". بروتين الصدمة الحرارية 90 في السرطان: ما وراء المشتبه بهم المعتادين . التقدم في أبحاث السرطان. المجلد 129. إلسيفير. الصفحات 191-224 . doi : 10.1016/bs.acr.2015.10.001 . ISBN   978-0-12-802290-0PMID 26916006​​ 
  33. 1 2 3 4 5 ديفيت إس إن، بلوم جيه إس (ديسمبر 2015). "دور محوري لبروتين HSC70 في تنظيم نقل المستضد وعرض معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية" . علم المناعة الجزيئية . 68 (2 الجزء أ): 85-88 . doi : 10.1016/j.molimm.2015.04.007 . PMC 4623969. PMID 25953005 .  
  34. ↑ ليندر، مانويل؛ بوج فون ستراندمان، إلكي (يناير 2021). "دور بروتين الصدمة الحرارية 70 خارج الخلية في وظيفة الخلايا المناعية المرتبطة بالأورام" . مجلة السرطانات . 13 (18): 4721. doi : 10.3390/cancers13184721 . ISSN 2072-6694 . PMC 8466959. PMID 34572948 .   
  35. 1 2 Jansen MA, Spiering R, Broere F, van Laar JM, Isaacs JD, van Eden W, Hilkens CM (يناير 2018). " استهداف الخلايا المتغصنة المتسامحة تجاه بروتينات الصدمة الحرارية: استراتيجية علاجية جديدة لأمراض المناعة الذاتية؟" . علم المناعة . 153 (1): 51-59 . doi : 10.1111/imm.12811 . PMC 5721256. PMID 28804903 .  
  36. ↑ Xu D, Zalmas LP, La Thangue NB (يوليو 2008). " عامل مساعد للنسخ ضروري للاستجابة للصدمة الحرارية" . تقارير EMBO . 9 (7): 662-669 . doi : 10.1038/embor.2008.70 . PMC 2475325. PMID 18451878 .  
  37. ↑ سالامانكا، هـ. هـ.، فودا، ن.، شي، هـ.، ليس، ج. ت. (أغسطس 2011). " يُعطّل مُستقبِل الحمض النووي الريبي نشاط عامل النسخ المُستجيب للصدمة الحرارية في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 39 (15): 6729-6740 . doi : 10.1093/nar/gkr206 . PMC 3159435. PMID 21576228 .  
  38. ↑ داي سي، وايتسيل إل، روجرز إيه بي، ليندكويست إس (سبتمبر 2007). "عامل الصدمة الحرارية 1 مُعدِّل قوي متعدد الأوجه للتسرطن" . مجلة الخلية . 130 (6): 1005-1018 . doi : 10.1016/j.cell.2007.07.020 . PMC 2586609. PMID 17889646 .  
  39. ↑ سالامانكا، هـ. هـ.، أنتونياك، م. أ.، سيريوني، ر. أ.، شي، هـ.، ليس، ج. ت. (2014). "تثبيط عامل الصدمة الحرارية 1 في خلايا السرطان البشري باستخدام أبتامر RNA قوي" . PLOS ONE . 9 (5) e96330. Bibcode : 2014PLoSO...996330S . doi : 10.1371/journal.pone.0096330 . PMC 4011729. PMID 24800749 .  
  40. ↑ علم، أوزمان؛ أصغر، عمر؛ عزمي، شازلي؛ مالك، رياز أ. (2014-01-01)، "الفصل 15 - الجوانب العامة لداء السكري" ، في زوشودن، دوغلاس و.؛ مالك، رياز أ. (محرران)، دليل علم الأعصاب السريري ، داء السكري والجهاز العصبي، المجلد 126، إلسيفير، الصفحات 211-222 ، doi : 10.1016/B978-0-444-53480-4.00015-1 ، ISBN   978-0-444-53480-4PMID 25410224 ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 أغسطس 2022 
  41. ↑ كراوس م، هيك ت ج، بيتنكورت أ، سكومازون س ب، نيوشولم ب، كوري ر، هوميم دي بيتنكورت ب إ (26 فبراير 2015). "فرضية توازن البروتينات المصاحبة: أهمية نسبة HSP70 خارج الخلية إلى داخلها في داء السكري من النوع الثاني الناتج عن الالتهاب، وتأثير التمارين الرياضية، وآثار ذلك على الإدارة السريرية" . وسطاء الالتهاب . 2015 249205. doi : 10.1155/2015/249205 . PMC 4357135. PMID 25814786 .  
  42. ↑ بيرك أو إس، دوك دي سي، إلياس دي، تاكاكس كيه، ديوشاند إتش، غور إس إل، وآخرون . (فبراير 1996). "دور بروتين الصدمة الحرارية 60 في داء السكري المناعي الذاتي: تحليل في نموذج معدل وراثيًا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (3): 1032-1037 . Bibcode : 1996PNAS...93.1032B . doi : 10.1073 / pnas.93.3.1032 . PMC 40025. PMID 8577709 .   
  43. ↑ سيبرت ب، أنكلام سي إف، كوستا-بيبر إل سي، سولزباشر إل إم، سولزباشر إم إم، سانجيوفو إيه إم، وآخرون . (يونيو 2022). " زيادة نسبة eHSP70 إلى iHSP70 لدى النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بمقدمات السكري والسكري: مؤشر حيوي لمخاطر القلب والأيض" . Cell Stress & Chaperones . 27 (5): 523–534 . doi : 10.1007/s12192-022-01288-8 . PMC 9485348. PMID 35767179. S2CID 250114357 .    
  44. ↑ نخجواني م، مرتضى أ، خاجالي ل، استغاماتي أ، خليل زاده أ، أصغراني ف، أوتيرو ت ف (نوفمبر 2010). " ارتفاع مستويات بروتين الصدمة الحرارية 70 في الدم مرتبط بمدة الإصابة بداء السكري" . إجهاد الخلية والبروتينات المرافقة . 15 (6): 959-964 . doi : 10.1007/s12192-010-0204-z . PMC 3024058. PMID 20496051 .  
  45. ↑ ألبكوفا، زاريما؛ سيام، محمد كوثر شريف؛ ساشيثاران، براديب كومار؛ زيغانشين، رستم ح.؛ ريازانتسيف، ديمتري ي.؛ سابوزنيكوف، ألكسندر م. (2021-02-01). " بروتينات الصدمة الحرارية خارج الخلية والسرطان: منظورات جديدة" . علم الأورام الانتقالي . 14 (2) 100995. doi : 10.1016/j.tranon.2020.100995 . ISSN 1936-5233 . PMC 7749402. PMID 33338880. S2CID 229324108 .    
  46. ↑ لو، وي؛ وانغ، يونغوو؛ غان، مين؛ دوان، تشينغيون (22 يناير 2021). "التنبؤ بتشخيص سرطان الفم وقيمته التنبؤية: تحليل تلوي متوافق مع معايير PRISMA" . مجلة الطب . 100 (3) e24274. doi : 10.1097/MD.0000000000024274 . PMC 7837937. PMID 33546049 .  
  47. ↑ ستاروفيروف، سيرجي أ.؛ كوزلوف، سيرجي ف.؛ بروفكو، فيدور أ.؛ فورسوفا، كسينيا ك.؛ شاردين، فيتالي ف.؛ فومين، ألكسندر س.؛ غابالوف، كونستانتين ب.؛ سولداتوف، ديمتري أ.؛ زينيتشكوفا، إيلينا ج.؛ ديكمان، ليف أ.؛ غولي، أولغا إ. (2022-09-01). "الأجسام المضادة للفيروسات ضد بروتينات الصدمة الحرارية كأدوات لتشخيص السرطان في المختبر" . أجهزة الاستشعار الحيوية والإلكترونيات الحيوية: X. 11 100211. doi : 10.1016 /j.biosx.2022.100211 . ISSN 2590-1370 . S2CID 251559265 .  
  48. ^ يلدز، محمد طه؛ توتار، لطفي؛ غيريتلي أوغلو، نازلي إيرماك؛ بيرم، بنو؛ توتار، يوسف (2022)، "MicroRNAs وبروتينات الصدمة الحرارية في بيولوجيا سرطان الثدي"، في Allmer، Jens؛ يوسف ، مالك (محررون)، miRNomics: علم الأحياء MicroRNA والتحليل الحسابي ، طرق في البيولوجيا الجزيئية، المجلد. 2257، نيويورك، نيويورك: سبرينغر الولايات المتحدة، الصفحات من 293 إلى 310، دوى : 10.1007/978-1-0716-1170-8_15 ، ISBN   978-1-0716-1170-8PMID 34432285 ، S2CID 237291365​  
  49. 1 2 نيشيكاوا م، تاكيموتو س، تاكاكورا ي (أبريل 2008). "مشتقات بروتين الصدمة الحرارية لتوصيل المستضدات إلى الخلايا العارضة للمستضدات". المجلة الدولية للصيدلة . 354 ( 1-2 ): 23-27 . doi : 10.1016/j.ijpharm.2007.09.030 . PMID 17980980 . 
  50. ↑ بيندز إتش، رولاند إس سي، بانديا إم جيه، هاينزل أو، ريغلسبرغر إس، براوخلي سي، وآخرون . (أكتوبر 2007). "بروتين الصدمة الحرارية البشري 70 يعزز عرض مستضدات الورم من خلال تكوين معقدات وتوصيل المستضدات داخل الخلايا دون إشارات مناعية فطرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (43): 31688-31702 . doi : 10.1074/jbc.M704129200 . PMID 17684010 .  
  51. ↑ أناند، جيتا (2 أغسطس 2007). "فشل دواء السرطان، لذا يجرب المُصنِّع أسلوبًا جديدًا" . صحيفة وول ستريت جورنال . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أبريل 2018 .
  52. ↑ سيدلاسيك، أبيجيل ل.؛ كينر-بيبو، لورين ب.؛ وانغ، ييفي؛ ميزس، أليسيا ب.؛ بيندر، روبرت ج. (9 أغسطس 2021). "استجابات الخلايا القاتلة الطبيعية القابلة للتعديل والوسيطة ببروتين الصدمة الحرارية يتم تنسيقها بواسطة STAT1 في الخلايا العارضة للمستضد" . التقارير العلمية . 11 (1): 16106. Bibcode : 2021NatSR..1116106S . doi : 10.1038/ s41598-021-95578-3 . ISSN 2045-2322 . PMC 8352880. PMID 34373574 .   
  53. ↑ بايندر ، آر. جيه. (أبريل 2008). "لقاحات قائمة على بروتين الصدمة الحرارية للسرطان والأمراض المعدية". مراجعة الخبراء للقاحات . 7 (3): 383-393 . doi : 10.1586/14760584.7.3.383 . PMID 18393608. S2CID 42072204 .  
  54. ↑ وو جيه، ليو تي، ريوس زد، مي كيو، لين إكس، كاو إس (مارس 2017). "بروتينات الصدمة الحرارية والسرطان". اتجاهات في العلوم الدوائية . 38 (3): 226-256 . doi : 10.1016/j.tips.2016.11.009 . PMID 28012700 . 
  55. ↑ ديديلوت سي، لانو دي، برونيه إم، جولي إيه إل، دي ثونيل إيه، شيوسيس جي، جاريدو سي (2007). "الأساليب العلاجية المضادة للسرطان القائمة على بروتينات الصدمة الحرارية داخل وخارج الخلايا". الكيمياء الطبية الحالية . 14 (27): 2839-2847 . doi : 10.2174/092986707782360079 . PMID 18045130 . 
  56. ↑ سوليت دي بي، روزن إن (2006). "Hsp90: هدف جديد لعلاج السرطان". المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 6 (11): 1205-1214 . doi : 10.2174/156802606777812068 . PMID 16842157 . 
  57. ↑ فريق عمل موقع "ذا مايلوما بيكون" (22 يوليو/تموز 2010). "شركة بريستول-مايرز سكويب توقف تطوير عقار تانسبيميسين" . موقع "ذا مايلوما بيكون" . مؤرشف من الأصل في 9 يناير/كانون الثاني 2018. تم الاطلاع عليه في 9 يناير/كانون الثاني 2018 .
  58. ↑ رقم التجربة السريرية NCT01504542 بعنوان "الاستجابة المناعية وسلامة لقاح HS110 مع إرلوتينيب لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة" على موقع ClinicalTrials.gov
  59. ↑ مولياني وآخرون (2020). "ابتكار هدف علاجي قائم على البروتينات المرافقة: بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) لداء السكري من النوع الثاني" . داء السكري ، متلازمة التمثيل الغذائي والسمنة: الأهداف والعلاج . 13 : 559-568 . doi : 10.2147/DMSO.S232133 . PMC 7051252. PMID 32161482 .   
  60. ↑ فينكور ب، ألتمان أ (أبريل 2005). "التطورات الحديثة في هندسة تحمل النباتات للإجهاد اللاأحيائي: الإنجازات والقيود". الرأي الحالي في التكنولوجيا الحيوية . 16 (2): 123-132 . doi : 10.1016/j.copbio.2005.02.001 . PMID 15831376 . 
  61. 1 2 3 4 كامبينغا إتش إتش، هاجمان جيه، فوس إم جيه، كوبوتا إتش، تانغواي آر إم، بروفورد إي إيه، وآخرون . (يناير 2009). "إرشادات لتسمية بروتينات الصدمة الحرارية البشرية" . إجهاد الخلية والبروتينات المرافقة . 14 (1): 105-111 . doi : 10.1007 / s12192-008-0068-7 . PMC 2673902. PMID 18663603 .   
  62. ↑ ديلاني، ج. م. (أكتوبر 1990). "ضرورة وجود جين dnaK في بكتيريا الإشريكية القولونية لتحمل الحرارة والحماية من بيروكسيد الهيدروجين" . مجلة علم الأحياء الدقيقة العام . 136 (10): 2113-2118 . doi : 10.1099/00221287-136-10-2113 . PMID 2269877 .