هيبوكسيلين

📅 آخر تحديث: ٢٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٠ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

الهيبوكسيلينات (Hx) هي مجموعة من مستقلبات الإيبوكسي الكحولية للأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA)، أي أنها تحتوي على كل من بقايا الإيبوكسيد والكحول (أي الهيدروكسيل ). تُعدّ HxA3 و HxB3 ، بالإضافة إلى متصاوغاتها المتكونة غير إنزيميًا، من الإيكوزانويدات غير الكلاسيكية المشتقة من حمض الأراكيدونيك (PUFA) . أما المجموعة الثانية من الهيبوكسيلينات، HxA4 و HxB4 ، ومتصاوغاتها المتكونة غير إنزيميًا، فهي أيضًا من الإيكوزانويدات غير الكلاسيكية المشتقة من حمض الإيكوسابنتاينويك (PUFA) . تم مؤخرًا تعريف 14,15-HxA3 و14,15-HxB3 كمشتقات لحمض الأراكيدونيك، تُنتج عبر مسار أيضي مختلف عن HxA3 وHxB3 وHxA4 وHxB4، وتختلف عن الهيبوكسيلينات المذكورة سابقًا في مواقع بقايا الهيدروكسيل والإيبوكسيد. كما وُصفت نواتج شبيهة بالهيبوكسيلين لاثنين من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الأخرى، وهما حمض الدوكوساهيكسانويك وحمض اللينوليك . جميع هذه المستقلبات الكحولية الإيبوكسية غير مستقرة إلى حد ما، وتتحول بسهولة، إنزيميًا أو غير إنزيميًا، إلى نظائرها ثلاثية الهيدروكسيل، وهي التريوكسيلينات (TrX). ويخضع كل من HxA3 وHxB3، على وجه الخصوص، لعملية أيض سريعة إلى TrXA3 و TrXB3 و TrXC3 . تتمتع الهيبوكسيلينات بنشاطات بيولوجية متنوعة في النماذج الحيوانية و/أو أنسجة وخلايا الثدييات المستزرعة (بما في ذلك الإنسان). تُظهر مستقلبات الثريوكسيلينات (TrX) للهيبوكسيلين A3 والهيبوكسيلين B3 نشاطًا أقل أو معدومًا في معظم الأنظمة المدروسة، بينما تحتفظ في بعض الأنظمة بنشاط الهيبوكسيلينات الأصلية. وبناءً على هذه الدراسات، يُقترح أن تؤدي الهيبوكسيلينات والثريوكسيلينات وظائف في وظائف الجسم الطبيعية والمرضية لدى الإنسان، وذلك من خلال، على سبيل المثال، تعزيز الاستجابات الالتهابية وتوسيع الشرايين لتنظيم تدفق الدم وضغط الدم في مناطق محددة.

تاريخ

تم التعرف على المركبين HxA3 وHxB3 لأول مرة، وتسميتهما، وإثبات فعاليتهما البيولوجية في تحفيز إفراز الأنسولين في جزر لانغرهانس البنكرياسية المستزرعة للفئران في كندا عام 1984 على يد سي آر بيس-أسياك وجيه إم مارتن. [ 1 ] بعد ذلك بوقت قصير، تعرف بيس-أسياك على المركبين HxA4 وHxB4 ، وأطلق عليهما اسميهما، وأثبت فعاليتهما في تحفيز إفراز الأنسولين. [ 2 ]

التسمية

تتميز مركبات HxA3 وHxB3 ونظائرها عن معظم الإيكوزانويدات الأخرى (أي جزيئات الإشارة الناتجة عن أكسدة الأحماض الدهنية ذات العشرين ذرة كربون) باحتوائها على بقايا الإيبوكسيد والهيدروكسيل ؛ وتختلف بنيويًا بشكل خاص عن فئتين أخريين من الإيكوزانويدات المشتقة من حمض الأراكيدونيك، وهما الليكوترينات والليبكسينات ، في افتقارها للروابط المزدوجة المترافقة . وتتميز مركبات HxA4 وHxB4 عن مركبات HxA3 وHxB3 باحتوائها على أربع روابط مزدوجة بدلًا من ثلاث. أما الإيكوزانويدات غير الكلاسيكية 14,15-HxA3 و14,15-HxB3 فتتميز عن الهيبوكسيلينات المذكورة سابقًا بتكوينها عبر مسار أيضي مختلف، واختلافها في موضع بقايا الإيبوكسيد والهيدروكسيل. هناك فئتان أخريان من الأحماض الدهنية الإيبوكسي الكحولية، وهما تلك المشتقة من حمض الدوكوساهيكسانويك، وهو حمض دهني متعدد غير مشبع ذو 22 ذرة كربون، وحمض اللينوليك، وهو حمض دهني ذو 18 ذرة كربون، وتتميزان عن الهيبوكسيلينات المذكورة سابقًا بطول سلسلة الكربون؛ ويُطلق عليهما اسم "شبيهات الهيبوكسيلين" بدلاً من "هيبوكسيلينات". [ 3 ] [ 4 ] يتكون مشتق شبيه بالهيبوكسيلين من حمض اللينوليك عند ارتباطه بحمض اللينوليك مع السفينغوزين في مركب دهني معقد يُسمى أوميغا-هيدروكسيلاسيل-سفينغوزين المؤستر (EOS). [ 4 ]

ملاحظة حول غموض التسمية

لا تزال الهوية البنيوية الكاملة للهيبوكسيلينات والمركبات الشبيهة بها غير واضحة في معظم الدراسات من ناحيتين مهمتين. أولاً، لم تُحدد بعدُ خاصية التناظر R أو S لبقايا الهيدروكسيل في الدراسات الأولية ومعظم الدراسات اللاحقة، ولذلك ذُكرت، على سبيل المثال، HxB3 على أنها 10 R/S- هيدروكسي أو 10-هيدروكسي فقط. ثانياً، لم تُحدد أيضاً خاصية التناظر R , S أو S , R لبقايا الإيبوكسيد في هذه الدراسات السابقة، وذُكرت، على سبيل المثال، HxB3 على أنها 11,12-إيبوكسيد. في حين أن بعض الدراسات اللاحقة حددت خاصية التناظر لهذه البقايا للمنتجات التي عزلتها، [ 5 ] فإنه غالباً ما يكون من غير الواضح ما إذا كانت الدراسات السابقة قد تناولت منتجات لها نفس خاصية التناظر أو خاصية تناظر مختلفة في هذه البقايا.

الكيمياء الحيوية

الهيبوكسيلينات، مثل HxA3 وHxB3، هي مركبات وسيطة أيضية مشتقة من حمض الأراكيدونيك، وهو حمض دهني متعدد غير مشبع. تحتوي هذه المركبات على مجموعة إيبوكسيد ومجموعة هيدروكسيل. وبصفتها مركبات وسيطة أيضية، تؤدي الهيبوكسيلينات أدوارًا متعددة في وظائف الجسم الطبيعية والمرضية لدى الإنسان. ولها أنشطة بيولوجية متنوعة في النماذج الحيوانية و/أو أنسجة وخلايا الثدييات المستزرعة (بما في ذلك الخلايا البشرية). على سبيل المثال، ثبت تورطها في تعزيز الاستجابة الالتهابية التي تعتمد على العدلات تجاه أنواع مختلفة من البكتيريا في أمعاء ورئتي القوارض.

إنتاج

يتكون كل من HxA3 و HxB3 البشريين في تفاعل من خطوتين. أولاً، تتم إضافة الأكسجين الجزيئي (O2) إلى ذرة الكربون رقم 12 من حمض الأراكيدونيك (أي حمض 5Z،8Z،11Z،14Z-إيكوساتيتراينويك) وفي الوقت نفسه، تنتقل الرابطة المزدوجة 11Z في هذا الأراكيدونات إلى الموضع 10E لتكوين المنتج الوسيط، وهو حمض 12S- هيدروبيروكسي -5Z،8Z،10E،14Z-إيكوساتيتراينويك (أي حمض 12S- هيدروبيروكسي إيكوساتيتراينويك أو 12S - HpETE). ثانيًا، يتحول 12S-HpETE إلى منتجات الهيبوكسيلين، HxA3 (أي حمض 8R / S- هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5 Z ،9E ، 14Z- إيكوساتريينويك ) وHxB3 (أي حمض 10R /S- هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5 Z ،8Z ، 14Z- إيكوساتريينويك ). [ 3 ] يوضح الشكل أدناه هذا التفاعل الأيضي ذو الخطوتين:

حمض 5Z،8Z،11Z،14Z-إيكوساتيتراينويك + O₂ → حمض 12S- هيدروبيروكسي -5Z،8Z،10E،14Z-إيكوساتيتراينويك → حمض 8R /S- هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5 Z ،9E ، 14Z- إيكوساتريينويك + حمض 10R /S- هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5 Z ، 8Z ، 14Z- إيكوساتريينويك

قد تُحفَّز الخطوة الثانية في هذا التفاعل، وهي تحويل 12( S )-HpETE إلى HxA3 وHxB3، بواسطة ALOX12 كخاصية جوهرية للإنزيم. [ 6 ] مع ذلك، وبناءً على دراسات تعطيل الجينات ، يبدو أن إنزيم الليبوكسيجيناز البشروي، ALOXE3 ، أو بالأحرى نظيره في الفئران Aloxe3، مسؤول عن تحويل 12( S )-HpETE إلى HxB3 في جلد الفئران وأنسجة العمود الفقري. [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] يُقترح أن ALOXE3 يُساهم جزئيًا أو كليًا في إنتاج HxB3، وربما أنواع أخرى من الهيبوكسيلينات، بواسطة الأنسجة التي يُعبَّر عنها فيها، مثل الجلد. [ 4 ] [ 9 ] علاوة على ذلك، يمكن للأحماض الدهنية غير المشبعة المحتوية على الهيدروبروكسيد أن تُعاد ترتيبها لا إنزيميًا لتكوين مجموعة متنوعة من متصاوغات الإيبوكسي الكحول. [ 10 ] يُقترح أن مركب 12( S )-HpETE المتكون في الأنسجة قد يُعاد ترتيبه بطريقة غير إنزيمية مماثلة لتكوين HxA3 وHXB3. [ 4 ] على عكس المنتجات التي ينتجها إنزيما ALOX12 وALOXE3، واللذان يتميزان بالتخصص الفراغي في تكوين HxA3 وHxB3 فقط، فإن هذا الإنتاج غير الإنزيمي للهيبوكسيلينات قد يُنتج مجموعة متنوعة من متصاوغات الهيبوكسيلين ويحدث كنتيجة ثانوية لمعالجة الأنسجة. [ 4 ] أخيرًا، تقوم البيروكسيدازات الخلوية بسهولة وسرعة باختزال 12( S )-HpETE إلى نظيره الهيدروكسيلي، حمض 12S-هيدروكسي-5Z،8Z،10E،14Z-إيكوساتيتراينويك (12S - HETE ؛ انظر حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك )؛ يتنافس هذا التفاعل مع تفاعل تكوين الهيبوكسيلين، وقد يكون مسؤولاً في الخلايا التي تُظهر نشاطًا عاليًا جدًا للبيروكسيداز عن منع تكوين الهيبوكسيلينات. [ 3 ]

إن ALOX15 مسؤول عن استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى 14,15-HxA3 و 14,15-HxB3 كما هو موضح في التفاعل المكون من خطوتين التالي والذي يشكل أولاً حمض 15( S )-هيدروبيروكسي-5 Z ,8Z , 11Z , 13E- إيكوساتيتراينويك (15S - HpETE) ثم اثنين من المتصاوغات المحددة من حمض 11S /R- هيدروكسي-14 S ,15S- إيبوكسي -5 Z ,8Z , 12E- إيكوساتريينويك (أي 14,15-HxA3) وحمض 13S / R-هيدروكسي-14 S ,15S- إيبوكسي-5 Z ,8Z , 11Z- إيكوساتريينويك ( أي 14,15-HxB3):

حمض 5Z,8Z,11Z,14Z-إيكوساتيتراينويك + O₂ → 15( S )-هيدروبيروكسي-5 Z , 8Z,11Z , 13E- إيكوساتيتراينويك → 11R- هيدروكسي-14 S ,15S- إيبوكسي -5 Z ,8Z , 12E- إيكوساتريينويك و13 R- هيدروكسي -14 S ,15S- إيبوكسي -5 Z , 8Z , 11Z- إيكوساتريينويك

يبدو أن ALOX15 قادر على القيام بكلتا الخطوتين في هذا التفاعل [ 11 ] على الرغم من أن الدراسات الإضافية قد تُظهر أن ALOXE3، وإعادة الترتيبات غير الإنزيمية، واختزال 15 S -HpETE إلى 15( S )-هيدروكسي-5 Z ،8Z ، 11Z ، 13E- حمض إيكوساتيتراينويك (أي 15S - HETE؛ انظر حمض 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ) قد تكون متورطة في إنتاج 14،15-HxA3 و14،15-HxB3 كما هي متورطة في إنتاج HxA3 وHxB3.

تم إنتاج مستقلبات شبيهة بالهيبوكسيلين لحمض الدوكوساهيكسانويك، وهما حمض 7R /S- هيدروكسي-10،11-إيبوكسي-4 Z ،7E ، 13Z ، 16Z ، 19Z- دوكوسابنتاينويك (أي 7-هيدروكسي-بيس-α-ديهومو-HxA5) وحمض 10-هيدروكسي-13،14-إيبوكسي-4 Z ، 7EZ ،11E ، 16Z ، 19Z- دوكوسابنتاينويك (أي 10-هيدروكسي-بيس-α-ديهومو-HxA5)، (أو استُنتج تكوينهما بناءً على تكوين مستقلباتهما ثلاثية الهيدروكسيل (انظر التريوكسيلينات، أدناه)) نتيجة إضافة حمض الدوكوساهيكسانويك إلى الغدة الصنوبرية أو الحصين المعزولين من الفئران؛ ولم يتم وصف المسار (المسارات) المسؤولة عن إنتاج هذه المنتجات. [ 3 ] [ 12 ]

يتكون مستقلب شبيه بالهيبوكسيلين لحمض اللينوليك في جلد الإنسان والقوارض. يرتبط هذا الهيبوكسيلين بالسفينجانين في مركب دهني يُسمى EOS، أي أوميغا-هيدروكسي أسيل-سفينجوزين المؤستر (انظر: ليبوكسيجيناز §  ليبوكسيجينازات الإنسان )، والذي يحتوي أيضًا على حمض دهني طويل السلسلة . في هذا المسار، يقوم إنزيم ALOX12B باستقلاب حمض اللينوليك المؤستر إلى مشتق 9R- هيدروكسي بيروكسي، ثم يقوم إنزيم ALOXE3 باستقلاب هذا المركب الوسيط إلى منتجه 13R- هيدروكسي -9 R ،10R- إيبوكسي . يعمل هذا المسار على توصيل الأحماض الدهنية طويلة السلسلة إلى الغلاف الدهني المتقرن لسطح الجلد. [ 9 ]

المزيد من عمليات الأيض

يُعد HxA3 غير مستقر للغاية، بينما يُعد HxB3 غير مستقر بشكل معتدل، حيث يتحلل بسرعة إلى منتجاته ثلاثية الهيدروكسيل، على سبيل المثال، أثناء إجراءات العزل التي تستخدم حتى الطرق الحمضية بشكل طفيف؛ كما يتم استقلابهما بسرعة إنزيميًا في الخلايا إلى نفس منتجات ثلاثية الهيدروكسيل، والتي تسمى ثلاثي أوكسيلينات (TrX) أو أحماض ثلاثي هيدروكسي إيكوساتريينويك (THETA)؛ يتم تحويل HxA3 إلى حمض 8،11،12-ثلاثي هيدروكسي-5 Z ،9 E ،14 Z- إيكوساتريينويك (ثلاثي أوكسيلين A3 أو TrXA3) بينما يتم تحويل HxB3 إلى حمض 10،11،12-ثلاثي هيدروكسي-5 Z ،8 Z ،14 Z- إيكوساتريينويك (ثلاثي أوكسيلين B3 أو TrXB3). [ 3 ] [ 13 ] تم الكشف عن حمض ثلاثي الهيدروكسي ثالث، وهو حمض 8،9،12-ثلاثي هيدروكسي-5 Z ،10E ، 14Z إيكوساتريينويك (تريوكسيلين C3 أو TrXC3)، في أنسجة الأبهر لدى الأرانب والفئران بعد حضنها مع حمض الأراكيدونيك. [ 5 ] [ 14 ] يتم استقلاب HxA3 إلى TrXA3 وHXB3 إلى TrX بواسطة إنزيم هيدرولاز الإيبوكسيد القابل للذوبان في كبد الفئران؛ ونظرًا لتوزيعه الواسع في أنسجة مختلفة لدى أنواع الثدييات المختلفة، بما في ذلك البشر، فقد يكون إنزيم هيدرولاز الإيبوكسيد القابل للذوبان هو الإنزيم الرئيسي المسؤول عن استقلاب هذه المركبات، وربما مركبات الهيبوكسيلين الأخرى. [ 3 ] [ 15 ] ومع ذلك، يبدو من الممكن أن تُظهر إنزيمات هيدرولاز الإيبوكسيد الأخرى ذات التأثير المماثل ، مثل هيدرولاز الإيبوكسيد الميكروسومي أو هيدرولاز الإيبوكسيد 2، نشاطًا مشابهًا في استقلاب الهيبوكسيلين. على الرغم من أن نواتج ثلاثي الهيدروكسيل الناتجة عن تخليق الهيبوكسيلين تُعتبر عمومًا غير نشطة، وبالتالي يُعتقد أن مسار sEH يعمل على الحد من تأثيرات الهيبوكسيلينات، [ 3 ] [ 16 ] فقد وجدت بعض الدراسات أن TrXA3 وTrXB3 وTrXC3 كانت أكثر فعالية من HxA3 في إرخاء شرايين الفئران المتقلصة مسبقًا [ 5 ] ، وأن TrXC3 كان مرخيًا قويًا نسبيًا للشريان الأورطي للأرانب المتقلص مسبقًا. [ 14 ]

تم تحويل HxA3 عبر إضافة مايكل المحفزة بواسطة ناقلة الغلوتاثيون إلى مُقترنه بالغلوتاثيون ، HxA3-C، أي 11-غلوتاثيونيل-HxA3، في نظام خالٍ من الخلايا أو في مُتجانسات نسيج قرن آمون في دماغ الفئران ؛ وقد أثبت HxA3-C أنه مُحفز قوي لفرط استقطاب غشاء خلايا CA1 العصبية في قرن آمون للفئران. [ 17 ] يبدو أن تكوين هيبوكسيلين A3-C هذا مُشابه لتكوين ليوكوترايين C4 عن طريق اقتران الغلوتاثيون مع ليوكوترايين A4 . كما تم الكشف عن مُقترنات الغلوتاثيون لـ 14,15-HxA3 و14,15-HxB3 في خط خلايا ريد-ستيرنبرغ لمرض هودجكين البشري ، L1236. [ 11 ]

يوجد كل من HxB3 وTrX3 مرتبطين بمجموعة إسترية في الموقع sn -2 من الفوسفوليبيد في آفات الصدفية البشرية ، كما أن عينات من جلد الصدفية البشرية تقوم بأستلة HxBw وTrX2 في هذه الفوسفوليبيدات في المختبر . [ 3 ] [ 18 ]

التأثيرات الفسيولوجية

أُجريت جميع الدراسات البيولوجية تقريبًا على الهيبوكسيلينات على الحيوانات أو في المختبر على أنسجة حيوانية وبشرية. ومع ذلك، تُعطي هذه الدراسات نتائج مختلفة باختلاف الأنواع، مما يُعقّد مدى ملاءمتها للبشر. ويتطلب تطبيق هذه الدراسات بشكل فعّال على علم وظائف الأعضاء البشرية، وعلم الأمراض، والطب السريري والعلاجات، مزيدًا من البحث.

اشتعال

يمتلك كل من HxA3 وHxB3 خصائص محفزة للالتهاب، على سبيل المثال، تحفيز انجذاب العدلات البشرية وزيادة نفاذية الشعيرات الدموية الجلدية. [ 3 ] [ 19 ] وقد وجدت الدراسات التي أُجريت على البشر أن كمية HxB3 في آفات الصدفية أعلى بأكثر من 16 ضعفًا مقارنةً بالبشرة الطبيعية. ويتواجد في قشور الصدفية بتركيز يبلغ حوالي 10 ميكرومول، وهو تركيز قادر على إحداث تأثيرات بيولوجية؛ لم يُرصد HxB3 في هذه الأنسجة على الرغم من أن وجوده كان مؤشرًا قويًا من خلال وجود مستقلبه، TrXB3، بمستويات عالية نسبيًا في قشور الصدفية دون وجوده في نسيج البشرة الطبيعي. [ 13 ] تشير هذه النتائج إلى أن التأثيرات المحفزة للالتهاب لكل من HxA3 وHxB3 قد تُساهم في الاستجابة الالتهابية المصاحبة للصدفية ، وربما لأمراض جلدية التهابية أخرى. [ 3 ] [ 13 ] [ 20 ] [ 21 ] كما ثبت أن الهيبوكسيلين HxA3 يساهم في تعزيز الاستجابة الالتهابية التي تعتمد على العدلات تجاه أنواع مختلفة من البكتيريا في أمعاء ورئتي القوارض؛ [ 22 ] [ 23 ] وهذا يعني أن هذا الهيبوكسيلين قد يعزز الاستجابة الالتهابية لدى البشر في أنسجة أخرى، وخاصة تلك التي تحتوي على سطح مخاطي ، بالإضافة إلى الجلد. علاوة على ذلك، يحفز كل من HxA3 ونظيره الاصطناعي HxB3، وهو PBT-3، العدلات البشرية على إنتاج مصائد العدلات خارج الخلوية ، أي مصفوفات ليفية غنية بالحمض النووي خارج الخلوي قادرة على قتل مسببات الأمراض خارج الخلوية مع تقليل حجم الأنسجة؛ وبالتالي، قد تساهم هذه الهيبوكسيلينات في المناعة الفطرية من خلال مسؤوليتها عن القتل المباشر لمسببات الأمراض. [ 24 ]

الدورة الدموية

بالإضافة إلى 12 -S -HETE و12- R -HETE (انظر 12-HETE §  ضغط الدم )، تعمل كل من HxA3 وTrXA3 وTrXC3، دون HxB3 أو TrXB3، على إرخاء شرايين المساريق في الفئران التي تم تضييقها مسبقًا بواسطة ثرومبوكسان A2 (TXA2). وعلى المستوى الآلي، تتشكل هذه المستقلبات في البطانة الوعائية ، وتنتقل إلى العضلات الملساء المجاورة، وتعكس انقباض العضلات الملساء الناتج عن TXA2 من خلال عملها كمضاد للمستقبلات ، أي أنها تثبط بشكل تنافسي ارتباط TXA2 بمستقبل الثرومبوكسان الخاص به، وهو النظير α . [ 5 ] على النقيض من ذلك، فإن الكحول الإيبوكسي المشتق من 15-ليب أوكسيجيناز ومستقلبات ثلاثي الهيدروكسي لحمض الأراكيدونيك، وهي حمض 15-هيدروكسي-11،12-إيبوكسي إيكوساتريينويك، وحمض 13-هيدروكسي-14،15-إيبوكسي-إيكوساتريينويك (متماثل 14،15-HxA4)، وحمض 11،12،15-ثلاثي هيدروكسي إيكوساتريينويك، تعمل على توسيع الأبهر الأرنبي عن طريق آلية عامل فرط الاستقطاب المشتق من البطانة (EDHF)، أي أنها تتشكل في بطانة الأوعية الدموية، وتنتقل إلى العضلات الملساء الكامنة، وتحفز استجابة استرخاء ناتج عن فرط الاستقطاب عن طريق الارتباط بقنوات البوتاسيوم الصغيرة الموصلية (SK) الحساسة للأبامين والمفعلة بالكالسيوم ، وبالتالي فتحها . [ 5 ] [ 25 ] [ 26 ] قد تستخدم المستقلبات المذكورة إحدى هاتين الآليتين في مختلف الأوعية الدموية وفي أنواع حيوانية مختلفة للمساهمة في تنظيم تدفق الدم وضغط الدم في مناطق محددة. وبينما لم يُدرس دور هذه المستقلبات في الأوعية الدموية البشرية، فإن 12S - HETE و12 R -HETE وHxA3 وTrXA3 وTrXC3 تثبط ارتباط TXA2 بمستقبل الثرومبوكسان البشري. [ 5 ] [ 27 ]

إدراك الألم

يبدو أن HXA3 وHXB3 مسؤولان عن فرط التألم والألم اللمسي (الألم الناتج عن محفز غير مؤلم عادةً) لدى الفئران عند تعرضها لالتهاب الجلد. في هذا النموذج، تُفرز الهيبوكسيلينات في الحبل الشوكي وتُفعّل مباشرةً مستقبلات TRPV1 و TRPA1 لتعزيز الإحساس بالألم. [ 3 ] [ 28 ] [ 29 ] يُعد كل من TRPV1 (قناة الكاتيونات ذات الجهد العابر، العضو 1 من العائلة الفرعية V (TrpV1)، ويُسمى أيضًا مستقبل الكابسيسين أو مستقبل الفانيلويد ) وTRPA1 (قناة الكاتيونات ذات الجهد العابر، العضو A1) قنوات أيونية غشائية على الخلايا؛ ومن المعروف أن هذه القنوات تُشارك في الإحساس بالألم الناتج عن المحفزات الفيزيائية والكيميائية الخارجية والداخلية في مجموعة واسعة من أنواع الحيوانات، بما في ذلك البشر.

الإجهاد التأكسدي

تفرز خلايا جزر لانغرهانس البنكرياسية المستزرعة من الفئران (RINm5F) التي تتعرض للإجهاد التأكسدي، بروتين HxB3؛ بدوره، يحفز HxB3 (وHxA3) إنزيمات البيروكسيداز التي تعمل على تقليل هذا الإجهاد؛ ويُقترح أن هذا التحفيز للأكسيدازات بواسطة HxB3 يشكل استجابة دفاعية تعويضية عامة تستخدمها مجموعة متنوعة من الخلايا لحماية حيويتها ووظائفها. [ 30 ] [ 31 ]

إفراز الأنسولين

تتضمن التأثيرات المحفزة لإفراز الأنسولين بواسطة HxA3 وHxB3 على خلايا جزر لانغرهانس المعزولة في بنكرياس الفئران قدرتها على زيادة أو تعزيز نشاط إفراز الأنسولين للجلوكوز، وتتطلب هذه التأثيرات تركيزات عالية جدًا (مثل 2 ميكرومولار) من الهيبوكسيلينات، ولم يتم تطبيقها على الحيوانات السليمة أو البشر. [ 3 ] [ 32 ]

يتم إنتاج الهيبوكسيلينات أيضًا في الدماغ. [ 33 ]

مراجع

  1. ↑ بيس-أسياك سي آر، مارتن جيه إم (1984). "هيبوكسيلين، عائلة جديدة من محفزات إفراز الأنسولين تتكون من جزر لانغرهانس البنكرياسية السليمة في الفئران". البروستاجلاندينات، الليكوترينات، والطب . 16 (2): 173-180 . doi : 10.1016/0262-1746(84)90069-6 . PMID 6396652 . 
  2. ↑ بيس-أسياك، سي آر (1986). "تكوين هيبوكسيلين A4 وB4 والتريوكسيلينات المقابلة من حمض 12(S)-هيدروبيروكسي-5،8،10،14،17-إيكوسابنتاينويك". البروستاجلاندينات، الليكوترينات، والطب . 22 (1): 1-9 . doi : 10.1016/0262-1746(86)90017-x . PMID 3012585 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 بيس-أسياك، سي آر (2015). "الفيزيولوجيا المرضية للهيبوكسيلينات". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (4): 383-396 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.09.007 . PMID 25240838 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 مونوز-غارسيا، أ؛ توماس، سي بي؛ كيني، دي إس؛ تشنغ، واي؛ براش، إيه آر (2014). "أهمية مسار الليبوكسيجيناز-هيبوكسيلين في الحاجز الجلدي للثدييات" . بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1841 (3): 401-408 . doi : 10.1016/j.bbalip.2013.08.020 . PMC 4116325. PMID 24021977 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 سيانغجونغ، ل؛ غولدمان، د.هـ؛ كريسكا، ت؛ غوتييه، ك.م؛ سميث، إ.م؛ بولي، ن؛ كومار، ج؛ فالك، ج.ر؛ كامبل، و.ب (2015). "يُساهم الهيبوكسيلين والتريوكسيلين الوعائيان في استرخاء الأوعية الدموية من خلال تثبيط مستقبلات TP في شرايين الفئران" . مجلة Acta Physiologica . 219 (1): 188-201 . doi : 10.1111/apha.12642 . PMC 4909587. PMID 26666460 .  
  6. ↑ دوبريان، أ.د.؛ ليب، د.س.؛ كول، ب.ك.؛ تايلور-فيشويك، د.أ.؛ تشاكرابارتي، س.ك.؛ نادلر، ج.ل. (2011). " الأدوار الوظيفية والمرضية لإنزيمي 12- و15-ليب أوكسيجيناز" . التقدم في أبحاث الدهون . 50 (1): 115-131 . doi : 10.1016/j.plipres.2010.10.005 . PMC 3012140. PMID 20970452 .  
  7. ↑ غريغوس، أ.م.؛ دوملاو، د.س.؛ وي، س.س.؛ نوريس، ب.س.؛ كاتيلا، ل.س.؛ مايرشتاين، ف.ج.؛ بوتشينسكي، م.و.؛ شتاينور، ج.ج.؛ فيتزسيمونز، ب.ل.؛ ياكش، ت.ل.؛ دينيس، إ.أ. (2013). "تحليل منهجي لإنزيمات 12/15-ليب أوكسيجيناز في الفئران يكشف عن دور حاسم لنشاط إنزيم هيبوكسيلين سينثاز eLOX3 في النخاع الشوكي في فرط التألم الالتهابي" . مجلة FASEB . 27 (5): 1939-1949 . doi : 10.1096/fj.12-217414 . PMC 3633813. PMID 23382512 .  
  8. ↑ كريج، بيتر؛ روزنبرجر، سابين؛ دي خوانيس، سيلفيا؛ لاتزكو، سوزان؛ هو، جين؛ ديك، أنجيلا؛ كلوز، أولريش؛ فان دير هوفن، فرانك؛ هاوسر، إنغريد؛ إسبوزيتو، إيرين؛ راو، مانفريد؛ شنايدر، هولم (2013). "فئران معدلة وراثيًا بحذف جين Aloxe3 تكشف عن وظيفة إنزيم الليبوكسيجيناز-3 في البشرة كإنزيم هيبوكسيلين سينثاز ودوره المحوري في تكوين الحاجز الجلدي" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 133 (1): 172-180 . doi : 10.1038/jid.2012.250 . PMID 22832496 . 
  9. 1 2 كريج، بيتر؛ فورستنبرجر، جيرهارد (2014). "دور الليبوكسيجيناز في البشرة". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1841 (3): 390-400 . doi : 10.1016/j.bbalip.2013.08.005 . PMID 23954555 . تصحيح في: Biochim Biophys Acta. 2014 Dec;1841(12):1767.
  10. ↑ غاردنر، هـ. و. (1989). "كيمياء جذور الأكسجين للأحماض الدهنية غير المشبعة" . بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 7 (1): 65-86 . doi : 10.1016/0891-5849(89)90102-0 . PMID 2666279 . 
  11. 1 2 برونستروم، آسا؛ هامبرج، ماتس. غريفيث، وليام J.؛ مانرفيك، بينجت؛ كلايسون، هانز إريك (2010). "التخليق الحيوي لـ 14،15 هيبوكسيلين في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين L1236 البشرية والحمضات". الدهون . 46 (1): 69-79 . دوى : 10.1007 / s11745-010-3485-1 . بميد 21046276 . S2CID 4036402 .  
  12. ↑ رينو، د؛ بيس-أسياك، سي آر (1997). "يؤدي حمض الدوكوساهيكسانويك إلى تراكم حمض الأراكيدونيك الحر في الغدة الصنوبرية والحصين لدى الفئران لتكوين الهيبوكسيلينات من كلا الركيزتين". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - الدهون واستقلاب الدهون . 1346 (3): 305-316 . doi : 10.1016/s0005-2760(97)00041-6 . PMID 9219915 . 
  13. 1 2 3 أنطون، آر؛ بويج، إل؛ إسجلييس، تي؛ دي موراجاس، JM؛ فيلا، إل (1998). "وجود الهيبوكسيلينات والتريوكسيلينات في آفات الصدفية" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 110 (4): 303–10 . دوى : 10.1046/j.1523-1747.1998.00159.x . بميد 9540966 . 
  14. 1 2 بفايستر، إس إل؛ سبيتزبارث، إن؛ نيثيباتيكوم، كيه؛ فالك، جيه آر ؛ كامبل، دبليو بي (2003). "استقلاب حمض 12-هيدروبيروكسي إيكوساتيتراينويك إلى تريوكسيلين سي 3 الموسع للأوعية الدموية بواسطة الأبهر الأرنبي". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1622 (1): 6-13 . doi : 10.1016/s0304-4165(03)00097-7 . PMID 12829255 . 
  15. ↑ كرونين، أ؛ ديكر، م؛ أراند، م (2011). "إنزيم هيدرولاز الإيبوكسيد القابل للذوبان في الثدييات مطابق لإنزيم هيدرولاز الهيبوكسيلين في الكبد" ( ملف PDF) . مجلة أبحاث الدهون . 52 (4): 712-719 . doi : 10.1194/jlr.M009639 . PMC 3284163. PMID 21217101 .  
  16. ↑ مونوز-غارسيا، أ؛ توماس، سي بي؛ كيني، دي إس؛ تشنغ، واي؛ براش، إيه آر (2014). "أهمية مسار الليبوكسيجيناز-هيبوكسيلين في الحاجز الجلدي للثدييات" . بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1841 (3): 401-408 . doi : 10.1016/ j.bbalip.2013.08.020 . PMC 4116325. PMID 24021977 .  
  17. ↑ مورفي، آر سي؛ زاريني، إس (2002). "نواتج إضافة الجلوتاثيون للأوكسي إيكوسانويدات". البروستاجلاندينات ووسائط الدهون الأخرى . 68-69 : 471-482 . doi : 10.1016/s0090-6980(02)00049-7 . PMID 12432937 . 
  18. ↑ أنطون، ر؛ كاماتشو، م؛ بويغ، ل؛ فيلا، ل (2002). "يُدمج الهيبوكسيلين B3 ومشتقه المُشكّل إنزيميًا، التريوكسيلين B3، في الفوسفوليبيدات في آفات الصدفية" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 118 (1): 139-146 . doi : 10.1046/j.0022-202x.2001.01593.x . PMID 11851887 . 
  19. ↑ كوبالا، إس. أ.؛ باتيل، إس. يو.؛ شريفلر، دبليو. جي.؛ هيرلي، بي. بي. (2014). " يحفز الهيبوكسيلين A3، وهو عامل جاذب كيميائي مُستحث بواسطة مسببات الأمراض، الخلايا المتعادلة، وليس الخلايا الحمضية، عبر الحواجز الظهارية" . البروستاجلاندينات ووسائط الدهون الأخرى . 108 : 1-8 . doi : 10.1016/j.prostaglandins.2013.11.001 . PMC 4004677. PMID 24315875 .  
  20. ↑ في الجلد، تعتبر Hx عوامل محفزة للالتهابات، ولكنها في العدلات تكون مضادة للالتهابات.
  21. ↑ كريستي، ويليام و. (2006). "اللوكوترايينات والليبوكسينات: الكيمياء والبيولوجيا" . مؤرشف من الأصل في 14 مارس 2007. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2007 .
  22. ↑ بهوميك، ر.؛ تين ماونغ، ن.هـ.؛ هيرلي، ب.ب.؛ غانم، إ.ب.؛ غرونرت، ك.؛ ماكورميك، ب.أ.؛ ليونغ، ج.م. (2013). "يتطلب المرض الجهازي أثناء عدوى الرئة الحادة بالمكورات الرئوية التهابًا يعتمد على 12-ليب أوكسيجيناز" . مجلة علم المناعة . 191 (10): 5115-23 . doi : 10.4049/jimmunol.1300522 . PMC 3836588. PMID 24089193 .  
  23. ↑ ستينسون، دبليو إف (2014). "عالم مستقلبات حمض الأراكيدونيك في داء الأمعاء الالتهابي: هل يمكننا التمييز بين المفيد والضار؟". الرأي الحالي في أمراض الجهاز الهضمي . 30 (4): 347-351 . doi : 10.1097/MOG.0000000000000075 . PMID 24837228. S2CID 3948728 .  
  24. ↑ دودا، ديفيد ن.؛ غراسمان، هارتموت؛ بيس-أسياك، سيسيل؛ بالانيار، ناديس (2015). "وسيط دهني ، هيبوكسيلين A3، محفز طبيعي للفخاخ خارج الخلوية للعدلات في العدلات البشرية" . وسطاء الالتهاب . 2015 520871: 1-7 . doi : 10.1155/2015/520871 . PMC 4345265. PMID 25784781 .  
  25. ↑ تشاوينغسوب، واي؛ غوتييه، كيه إم؛ كامبل، دبليو بي (2009). "دور مستقلبات ليبوكسيجيناز حمض الأراكيدونيك في تنظيم توتر الأوعية الدموية" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف القلب والدورة الدموية . 297 (2): H495–507. doi : 10.1152/ajpheart.00349.2009 . PMC 2724209. PMID 19525377 .  
  26. ↑ كامبل، دبليو بي؛ غوتييه، كيه إم (2013). "عامل فرط الاستقطاب المشتق من البطانة القابل للتحفيز: دور مسار 15-ليب أوكسيجيناز-EDHF" . مجلة علم الأدوية القلبية الوعائية . 61 (3): 176-187 . doi : 10.1097/FJC.0b013e31828165db . PMC 3594564. PMID 23249676 .  
  27. ↑ سيانغجونغ، ل؛ غوتييه، ك.م؛ فايستر، س.ل؛ سميث، إ.م؛ كامبل، و.ب (2013). "توسع الأوعية الدموية البطانية بواسطة 12(S)-HETE يتوسطه تثبيط مستقبلات الثرومبوكسان في الشرايين المساريقية للفئران" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف القلب والدورة الدموية . 304 (3): H382–92. doi : 10.1152/ajpheart.00690.2012 . PMC 3774504. PMID 23203967 .  
  28. ↑ غريغوس، أ.م.؛ دولين، س.؛ دوملاو، د.س.؛ بوتشينسكي، م.و.؛ تاكاسوسوكي، ت.؛ فيتزسيمونز، ب.ل.؛ هوا، ش.ي.؛ تايلور، ب.ك.؛ دينيس، إ.أ.؛ ياكش، ت.ل. (2012). "يساهم الهيبوكسيلين A3 المشتق من إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز في النخاع الشوكي في فرط التألم الالتهابي عبر تنشيط مستقبلات TRPV1 وTRPA1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 109 (17): 6721-6 . Bibcode : 2012PNAS..109.6721G . doi : 10.1073/pnas.1110460109 . PMC 3340022. PMID 22493235 .  
  29. ↑ غريغوس، أ.م.؛ دوملاو، د.س.؛ وي، س.س.؛ نوريس، ب.س.؛ كاتيلا، ل.س.؛ مايرشتاين، ف.ج.؛ بوتشينسكي، م.و.؛ شتاينور، ج.ج.؛ فيتزسيمونز، ب.ل.؛ ياكش، ت.ل.؛ دينيس، إ.أ. (2013). "تحليل منهجي لإنزيمات 12/15-ليب أوكسيجيناز في الفئران يكشف عن دور حاسم لنشاط إنزيم هيبوكسيلين سينثاز eLOX3 في النخاع الشوكي في فرط التألم الالتهابي" . مجلة FASEB . 27 (5): 1939-1949 . doi : 10.1096/fj.12-217414 . PMC 3633813. PMID 23382512 .  
  30. ↑ إم بي زافيريو وآخرون (أكتوبر-نوفمبر 2007). "البروستاجلاندينات، والليكوترينات، والأحماض الدهنية الأساسية : الدور البيولوجي للهيبوكسيلينات: زيادة تنظيم بيروكسيداز الجلوتاثيون في بيروكسيد الفوسفوليبيد كاستجابة خلوية للإجهاد التأكسدي؟". البروستاجلاندينات، والليكوترينات، والأحماض الدهنية الأساسية . 77 ( 3-4 ): 209-215 . doi : 10.1016/j.plefa.2007.08.007 . PMID 17997296 .   
  31. ^ زافيريو، ماريا باتابيا؛ زيلارايان، لورا سيسيليا؛ نواك، كلوديا؛ رينجر، أنكي؛ نيجام، سانتوش؛ سيافاكا-كاباداي، أثناسيا (2011). "يحمي Hepoxilin A3 خلايا β من موت الخلايا المبرمج على عكس سلائفه، حمض 12-hydroperoxyeicosatetraenoic". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1811 (6): 361–369 . دوى : 10.1016/j.bbalip.2011.03.002 . بميد 21420506 . 
  32. ↑ بيس-أسياك، سي آر (1986). "تكوين هيبوكسيلين A4 وB4 والتريوكسيلينات المقابلة من حمض 12(S)-هيدروبيروكسي-5،8،10،14،17-إيكوسابنتاينويك". البروستاجلاندينات، الليكوترينات، والطب . 22 (1): 1-9 . doi : 10.1016/0262-1746(86)90017-X . PMID 3012585 . 
  33. ↑ بيوميللي، دانييلي (2000). "حمض الأراكيدونيك" . علم الأدوية النفسية العصبية: الجيل الخامس من التقدم . نيويورك: تشابمان وهول. ISBN 0-412-10951-4أُرشف من الأصل بتاريخ 15 يوليو 2006. تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 مارس 2006 .