حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ( 12-HETE ) هو مشتق من حمض الأراكيدونيك ، وهو حمض دهني متعدد غير مشبع ذو 20 ذرة كربون، ويحتوي على مجموعة هيدروكسيل عند ذرة الكربون رقم 12، وتكوين فراغي من نوع 5Z ، 8Z ، 10E ، 14Z ( حيث Z = cis و E = trans) في روابطه المزدوجة الأربعة. وقد اكتُشف لأول مرة كناتج لعملية استقلاب حمض الأراكيدونيك التي تُنتجها الصفائح الدموية البشرية والبقرية من خلال إنزيم (أو إنزيمات) 12S- ليب أوكسيجيناز ( أي ALOX12 ). [ 1 ] [ 2 ] مع ذلك، يُعدّ مصطلح 12-HETE غامضًا، إذ استُخدم للإشارة ليس فقط إلى المتصاوغ الفراغي "S" الذي تم اكتشافه في البداية، وهو حمض 12S- هيدروكسي -5 Z ، 8Z ،10E ، 14Z- إيكوساتيتراينويك (12( S )-HETE أو 12S - HETE)، الذي تُنتجه الصفائح الدموية، بل أيضًا إلى المتصاوغ الفراغي "R" الذي تم اكتشافه لاحقًا، وهو حمض 12( R )-هيدروكسي-5 Z ، 8Z ، 10E ، 14Z- إيكوساتيتراينويك (يُسمى أيضًا 12( R )-HETE أو 12R - HETE)، الذي تُنتجه أنسجة أخرى عبر إنزيم 12R- ليب أوكسيجيناز، ALOX12B . وقد اقتُرح أن يكون للمتصاوغين، سواء بشكل مباشر أو بعد مزيد من الاستقلاب، دور في مجموعة متنوعة من التفاعلات الفيزيولوجية والمرضية لدى الإنسان. بخلاف الهرمونات التي تفرزها الخلايا وتنتقل عبر الدورة الدموية لتغيير سلوك الخلايا البعيدة، وبالتالي تعمل كعوامل إشارات غدية صماء ، فإن مستقلبات حمض الأراكيدونيك هذه تعمل موضعياً كعوامل إشارات ذاتية و/أو مجاورة لتنظيم سلوك خلاياها الأصلية أو الخلايا المجاورة، على التوالي. وفي هذه الأدوار، قد تُضخّم أو تُثبّط، أو تُوسّع أو تُقلّص الاستجابات الخلوية والنسيجية للاضطرابات.

إنتاج

في البشر، يُشفَّر إنزيم أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز (12-LO، 12-LOX، ALO12، أو ليب أوكسيجيناز 12 من نوع الصفائح الدموية) بواسطة جين ALOX12 ، ويُعبَّر عنه بشكل أساسي في الصفائح الدموية والجلد. يقوم ALOX12 باستقلاب حمض الأراشيدونيك بشكل حصري تقريبًا إلى حمض 12( S )-هيدروبيروكسي-5 Z ،8Z ، 10E ، 14Z- إيكوساتيتراينويك (12( S )-HpETE أو 12S- HpETE ). [ 3 ] أما إنزيم أراشيدونات 15-ليب أوكسيجيناز -1 (15-LO-1، 15-LOX-1، ALOX15)، الذي يُعبَّر عنه في أنسجة أكثر بكثير من ALOX12، فيقوم باستقلاب حمض الأراشيدونيك بشكل أساسي إلى 15( S )-HpETE بالإضافة إلى مستقلبات أخرى من عائلة حمض 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ؛ خلال هذه العملية الأيضية، يُنتج إنزيم ALOX15 أيضًا 12( S )-HpETE كمنتج ثانوي. [ 4 ] يُعبَّر عن إنزيم أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز، من النوع 12R، والذي يُسمى أيضًا 12RLOX ويُشفَّر بواسطة جين ALOX12B ، بشكل أساسي في الجلد والقرنية؛ حيث يُحوّل حمض الأراشيدونيك إلى 12( R )-HpETE. [ 5 ] [ 6 ] تُحوِّل إنزيمات السيتوكروم P450 حمض الأراشيدونيك إلى مجموعة متنوعة من مشتقات الهيدروبروكسي والإيبوكسي وثنائي الهيدروكسي، بما في ذلك مخاليط راسيمية من 12( S )-HpETE و12( R )-HpETE أو 12( S )-HETE و12( R )-HETE؛ حيث يسود المتصاوغ الفراغي R في هذه المخاليط. [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] يتم اختزال منتجات 12( S )-HpETE و 12( R )-HpETE الأولية ، بغض النظر عن مسار تكوينها، بسرعة إلى 12( S )-HETE و 12( R )-HETE، على التوالي، بواسطة بيروكسيدازات خلوية منتشرة، بما في ذلك على وجه الخصوص بيروكسيدازات الجلوتاثيون [ 9 ] أو، بدلاً من ذلك، يتم استقلابها بشكل أكبر كما هو موضح أدناه.

تُنتج الثدييات دون الرئيسيات، مثل الفأر والجرذ والأرنب والبقرة والخنزير، إنزيم ليبوكسيجيناز 12 من النوع الموجود في الصفائح الدموية، بالإضافة إلى إنزيم ليبوكسيجيناز 12 من النوع الموجود في الكريات البيضاء (يُسمى أيضًا ليبوكسيجيناز 12/15، أو 12/15-LOX، أو 12/15-LO)، وهو نظير لإنزيم 15-LO-1 البشري، ومكافئ له أيضيًا، حيث يُنتج بشكل أساسي 15( S )-HpETE مع 12( S )-HpETE كمنتج ثانوي. [ 3 ] [ 10 ] كما تُنتج الفئران أيضًا إنزيم ليبوكسيجيناز 15 من النوع الموجود في البشرة (e-12LO)، والذي يُظهر تطابقًا بنسبة 50.8% في تسلسل الأحماض الأمينية مع إنزيم 15-LOX-2 البشري، وتطابقًا بنسبة 49.3% مع إنزيم أراشيدونات 8-ليبوكسيجيناز في الفئران . [ 11 ] يقوم إنزيم e-12LO في الفئران باستقلاب حمض الأراكيدونيك بشكل أساسي إلى 12( S )-HETE وبدرجة أقل إلى 15( S )-HETE. [ 12 ]

على الرغم من عدم دراستها بشكل مكثف، يبدو أن الرئيسيات غير البشرية تمتلك أنماط تعبير إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز تشبه تلك الموجودة لدى الثدييات غير الرئيسية أو البشر، وذلك اعتمادًا على مدى قربها الجيني من هذه الأنواع. [ 13 ]

المزيد من عمليات الأيض

في بشرة جلد الإنسان (والفأر)، يتم استقلاب 12( R )-HpETE بواسطة ليبوكسيجيناز من نوع البشرة، أي eLOX3 (المشفر بواسطة جين ALOXE3 )، إلى منتجين: أ) هيبوكسيلين محدد ، 8R- هيدروكسي -11 R ، 12R- إيبوكسي-5 Z ،9E ، 14Z- حمض إيكوساتيتراينويك (أي 8R- هيدروكسي -11 R ،12R- إيبوكسي-هيبوكسيلين A3 أو 8R - OH - 11R ، 12R- إيبوكسي -هيبوكسيلين A3) و ب) 12-أوكسو-5 Z ، 8Z ، 10E ، 14Z- حمض إيكوساتيتراينويك (12-أوكسو-HETE، 12-أوكسوETE، 12-كيتو-ETE، أو 12-KETE)؛ يخضع مركب 8R- هيدروكسي -11 R ،12R- إيبوكسي -هيبوكسيلين A3 لمزيد من الاستقلاب بواسطة إنزيم هيدرولاز الإيبوكسيد القابل للذوبان 2 (sEH) ليتحول إلى حمض 8R ، 11R ، 12R- ثلاثي هيدروكسي-5 Z ،9E ، 14Z- إيكوساتيتراينويك . [ 14 ] كما يتحلل 12( R )-HpETE تلقائيًا إلى خليط من الهيبوكسيلينات وأحماض ثلاثي هيدروكسي-إيكوساتيتراينويك التي تحتوي على بقايا هيدروكسي وإيبوكسي R أو S في مواقع مختلفة، بينما يتحلل مركب 8R- هيدروكسي-11 R ،12R- إيبوكسي -هيبوكسيلين A3 تلقائيًا إلى حمض 8R ، 11R ، 12R- ثلاثي هيدروكسي-5 Z ،9E ، 14Z- إيكوساتيتراينويك . [ 14 ] قد تحدث هذه التحللات أثناء إجراءات عزل الأنسجة. تشير الدراسات الحديثة إلى أن استقلاب المتصاوغ الفراغي R لمركب 12-HpETE الناتج عن ALOX12B بواسطة ALOXE3، وبالتالي ربما المتصاوغ الفراغي S لمركب 12-HpETE الناتج عن ALOX12 أو ALOX15، مسؤول عن تكوين أنواع مختلفة من الهيبوكسيلينات في بشرة جلد الإنسان والفأر ولسانهما، وربما في أنسجة أخرى. [ 15 ] [ 16 ]

يقوم جلد الإنسان باستقلاب 12( S )-HpETE في تفاعلات مماثلة تمامًا لتلك الخاصة بـ 12( R )-HpETE؛ حيث يقوم باستقلاب 12( S )-HpETE بواسطة eLOX3 إلى 8R- هيدروكسي-11 S ،12S- إيبوكسي -5 Z ،9E ، 14Z- حمض إيكوساتيتراينويك و12-أوكسو-ETE، ثم يتم استقلاب الناتج الأول بواسطة sEH إلى 8R ، 11S ، 12S- ثلاثي هيدروكسي-5 Z ،9E ، 14Z- حمض إيكوساتيتراينويك. يتحلل 12( S )-HpETE تلقائيًا إلى خليط من الهيبوكسيلينات وأحماض ثلاثي هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (تريوكسيلينات) التي تحتوي على بقايا هيدروكسي R أو S وبقايا إيبوكسيد R , S أو S , R في مواقع مختلفة، بينما يتحلل 8R- هيدروكسي-11 S ,12S- إيبوكسي -هيبوكسيلين A3 تلقائيًا إلى 8R ,11S , 12S- ثلاثي هيدروكسي-5 Z ,9E , 14Z- حمض إيكوساتيتراينويك. [ 14 ]

في أنسجة أخرى وأنواع حيوانية، تتشكل العديد من الهيبوكسيلينات، لكن نشاط إنزيم الهيبوكسيلين سينثاز المسؤول عن تكوينها متغير. (يشير كل من الهيبوكسيلين A3 [8 R/S -هيدروكسي-11،12-إيبوكسي-5 Z ،9 E ،14 Z -حمض إيكوساتريينويك] والهيبوكسيلين B3 [10 R/S -هيدروكسي-11،12-إيبوكسي-5 Z ،8 Z ،14 Z -حمض إيكوساتريينويك] إلى خليط من المتصاوغات الفراغية و/أو المتصاوغات المرآتية المشتقة من حمض الأراكيدونيك. [ 9 ] [ 15 ] ) تقوم خلايا ورم الأنسولين الفأري RINm5F المزروعة بتحويل 12( S )-HpETE إلى هيبوكسيلين A3 في تفاعل يعتمد كليًا على إنزيم 12-LOX من نوع الكريات البيضاء في الخلايا، ويتواجد معه في نفس الموقع؛ علاوة على ذلك، فإن إنزيم 12-LOX المُعاد تركيبه من خلايا الدم البيضاء للفئران والخنازير، وكذلك إنزيم 12-LOX من الصفائح الدموية البشرية، يقوم باستقلاب 12( S )-HpETE إلى هيبوكسيلين A3. [ 17 ] ومع ذلك، فقد وُجد أن نقل جينات كل من إنزيمات الليبوكسيجيناز الستة للفئران، بما في ذلك eLOX3 للفئران، إلى خلايا الكلى الجنينية البشرية HEK293، يتطلب إنتاج هيبوكسيلين B3 بواسطة eLOX3؛ علاوة على ذلك، فإن تطور فرط الحساسية للألم اللمسي الناجم عن الالتهاب (فرط الإحساس؛ ألم اللمس ) في الفئران يتطلب إنتاج هيبوكسيلين B3 بواسطة الأنسجة الشوكية بشكل يعتمد على eLOX3. [ ١٨ ] بالتالي، قد ينتج إنتاج الهيبوكسيلينات من 12(S)-HpETE عن النشاط الذاتي لإنزيمات 12-LOX الموجودة في الصفائح الدموية أو الكريات البيضاء، أو يتطلب eLOX3، أو حتى ينتج عن التحلل التلقائي (وربما المصطنع) لـ 12( S )-HpETE أثناء عملية العزل. لم تُحدد معظم التقارير المتعلقة بتكوين الهيبوكسيلينات المسارات التي تطورت.

تقوم إنزيمات السيتوكروم P450 البشرية وغيرها من الثدييات بتحويل 12( S )-HpETE إلى 12-oxo-ETE.

توجد مركبات 12-HETE (لم يُحدد المتصاوغ الفراغي)، و12( S )-HETE، و12-oxo-ETE، والهيبوكسيلين B3، والتريوكسيلين B3 في الموقع sn -2 من الفوسفوليبيدات المعزولة من بشرة الإنسان الطبيعية وقشور الصدفية البشرية. [ 19 ] [ 20 ] يشير هذا إلى أن هذه المستقلبات تُؤَسْتَل في الموقع sn -2 بعد تكوّنها و/أو إنتاجها مباشرةً من خلال استقلاب حمض الأراكيدونيك في الموقع sn -2 من هذه الفوسفوليبيدات. قد تعمل تفاعلات الأَسْتَلة هذه على عزل المستقلبات، وبالتالي تعطيلها أو تخزينها لإطلاقها أثناء تحفيز الخلايا. [ 21 ]

يتحول كل من 12( S )-HETE و12( R )-HETE إلى 12-oxo-ETE بواسطة إنزيم 12-هيدروكسي إيكوزانويد ديهيدروجينيز المعتمد على NAD+ في خلايا الدم البيضاء متعددة النوى للخنازير؛ وقد يكون مسار مشابه نشطًا في ظهارة قرنية الأرانب والأبقار وخلايا الكيراتين للفئران، على الرغم من أن هذا المسار لم يُوصف في الأنسجة البشرية. [ 22 ]

يتم استقلاب 12-أوكسو-إي تي إي بواسطة إنزيم 12-أوكسوإيكوسينويد Δ10-ريدوكتاز المعتمد على NADH في السيتوبلازم إلى حمض 12-أوكسو-5 Z ،8Z ، 14Z- إيكوساتريينويك (12-أوكسو-إي تي آر إي)؛ وقد يقوم إنزيم 12-كيتوريدوكتاز بعد ذلك باختزال هذا الحمض 12-أوكسو-إي تي آر إي إلى حمض 12( R )-هيدروكسي-5 Z ،8Z ، 14Z- إيكوساتريينويك (12( R )-HETrE) وبدرجة أقل إلى حمض 12( S )-هيدروكسي-5 Z ،8Z ، 14Z- إيكوساتريينويك (12( S )-HETrE). [ 22 ]

أهداف المستقبلات وآليات العمل

يُعد مستقبل البروتين المقترن بـ G ، GPR31، المستنسخ من سلالة خلايا سرطان البروستاتا البشري PC3، مستقبلًا عالي الألفة (Kd=4.8 نانومتر) لـ 12( S )-HETE؛ ولا يرتبط GPR31 بـ 12( R )-HETE، وله ألفة ضعيفة نسبيًا لـ 5( S )-HETE أو 15( S )-HETE. [ 23 ] يُعبَّر عن mRNA الخاص بـ GPR31 بمستويات منخفضة في العديد من سلالات الخلايا البشرية، بما في ذلك خلايا K562 (سلالة خلايا سرطان الدم النخاعي البشري)، وخلايا Jurkat (سلالة خلايا اللمفاوية التائية)، وخلايا Hut78 (سلالة خلايا سرطان الغدد اللمفاوية التائية)، وخلايا HEK 293 (سلالة خلايا الكلى الجنينية الأولية)، وخلايا MCF7 (سلالة خلايا سرطان غدي ثديي)، وخلايا EJ (سلالة خلايا سرطان المثانة). يبدو أن هذا الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) يُعبر عنه بمستويات أعلى في سلالتي خلايا سرطان البروستاتا PC3 و DU145 ، وكذلك في خلايا بطانة الوريد السري البشري ( HUVEC)، وخلايا بطانة الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ البشري (HBMEC)، وخلايا بطانة الشريان الأورطي الرئوي البشري (HPAC). [ 23 ] في خلايا سرطان البروستاتا PC-3، يتوسط مستقبل GPR31 عمل 12( S )-HETE في تنشيط مسار كيناز البروتين المنشط بالميتوجين / كينازات الإشارة المنظمة خارج الخلية 1/2 ومسار NFκB، مما يؤدي إلى نمو الخلايا ووظائف أخرى. [ 23 ] لم تحدد الدراسات بعد دور مستقبل GPR31، إن وجد، في عمل 12( S )-HETE في أنواع الخلايا الأخرى.

مستقبل البروتين المقترن AG للمستقلب 5( S )،12( R )-ثنائي هيدروكسي لحمض الأراكيدونيك، الليكوترين B4 ، vis.، مستقبل الليكوترين B4 2 (BLT2)، وليس مستقبل الليكوترين B4 1 الخاص به، يتوسط الاستجابات لـ 12( S )-HETE، و12( R )-HETE، و12-oxo-ETE في العديد من أنواع الخلايا. [ 24 ] بناءً على تأثيرات مضادات مستقبلات LTB4، على سبيل المثال، يتوسط مستقبل الليكوترين B4 2 ما يلي: ارتفاع تركيز Ca2 + السيتوبلازمي (إشارة رئيسية لتنشيط الخلايا) في العدلات البشرية [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] وارتفاع تركيز Ca2 + السيتوبلازمي والانجذاب الكيميائي في خلايا مبيض الهامستر الصيني [ 24 ] المحفزة بواسطة 12( S )-HETE و12( R )-HETE و/أو 12-oxo-ETE؛ استجابة الحكة لـ 12( S )-HETE [ 28 ] واستجابة التسلل الالتهابي للخلايا المتعادلة لـ 12( R )-HETE [ 29 ] التي يتم تحفيزها عن طريق حقن هذه المستقلبات في جلد الفئران وخنازير غينيا، على التوالي؛ واستجابة تكوين الأوعية الدموية في المختبر بواسطة خلايا بطانة الوريد السري البشري (HUVEC) واستجابة تكوين الأوعية الدموية في الجسم الحي بواسطة الفئران لـ 12( S )-HETE. [ 30 ] يبدو أن مستقبل BLT2، على عكس مستقبل GPR31، يُعبر عنه بمستوى عالٍ في مجموعة واسعة من الأنسجة بما في ذلك العدلات ، والحمضات ، والوحيدات ، والطحال، والكبد، والمبيض. [ 24 ] مع ذلك، يُعد حمض 12-هيدروكسي هيبتاديكاتريينويك (أي حمض 12-( S )-هيدروكسي-5 Z ،8E ، 10E- هيبتاديكاتريينويك أو 12-HHT)، وهو ناتج ينتج عند استقلاب البروستاغلاندين H2 إلى ثرومبوكسان A2 بواسطة إنزيم ثرومبوكسان سينثاز أو عند إعادة ترتيبه تلقائيًا دون إنزيمي، أقوى ناهض لمستقبل BLT2 تم اكتشافه حتى الآن. [ 31 ] لتوضيح دور مستقبلات BLT2 مقابل مستقبلات GPC31 في الاستجابات لـ 12( S )-HETE، ودور (أدوار) LTB4، 12( S)في دراسة العلاقة بين 12(S)-HETE و12-HHT في الاستجابات التي يتوسطها مستقبل BLT2، من الضروري تحديد ما يلي: أ) ما إذا كان الليكوترين B4 يتفاعل مع مستقبل GPR31؛ ب) ما إذا كانت مضادات مستقبل BLT2 تتداخل مع مستقبل GPR31؛ ج) التركيزات النسبية وتوافر كل من LTB4 و12( S )-HETE و12-HHT في الأنسجة التي تُظهر استجابات تعتمد على BLT2. في نهاية المطاف، قد يتبين أن كلا المستقبلين والروابط الثلاثة مسؤولة عن بعض استجابات الأنسجة في الجسم الحي.

يرتبط كل من 12( S )-HETE و12( R )-HETE بمستقبل الثرومبوكسان ويعملان كمضادات تنافسية له، وهو المستقبل الذي يتوسط عمل الثرومبوكسان A2 والبروستاجلاندين H2 . [ 32 ] [ 33 ] وقد كان هذا النشاط المضاد مسؤولاً عن قدرة 12( S )-HETE و12( R )-HETE على إرخاء الشرايين المساريقية للفئران التي تم تضييقها مسبقًا باستخدام محاكي الثرومبوكسان A2، U46619 . [ 34 ]

يرتبط 12( S )-HETE بألفة عالية بوحدة فرعية وزنها 50 كيلودالتون (kDa) من مركب بروتيني سيتوبلازمي ونووي وزنه 650 كيلودالتون. [ 35 ]

الأنشطة والأهمية السريرية المحتملة

الالتهاب والأمراض الالتهابية

يحفز كل من 12( S )-HpETE و12( R )-HETE، بالإضافة إلى الخلائط الراسيمية لهذه المركبات 12-HETE، و/أو 12-oxo-ETE، ما يلي: أ) الهجرة الموجهة ( الانجذاب الكيميائي ) للخلايا المتعادلة البشرية والفئران والأرانب ، وكذلك خلايا البالعات الكبيرة في الأرانب ؛ [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] ب ) التصاق الخلايا المتعادلة البشرية ببعضها البعض (أي التجمع) وبالتعاون مع عامل نخر الورم ألفا أو عامل تنشيط الصفائح الدموية ، لإطلاق إنزيماتها المرتبطة بالحبيبات؛ [ 39 ] ج) ارتباط خلايا الظهارة الوعائية البشرية بالخلايا الوحيدة البشرية؛ [ 40 ] [ 41 ] د) تخليق الحمض النووي والانقسام الخلوي في سلالة خلايا الكيراتين البشرية الخالدة HaCaT ؛ [ 42 ] و هـ) عند حقنها في جلد متطوعين بشريين، يحدث تسرب وتراكم موضعي للخلايا المتعادلة والخلايا أحادية النواة في الدم. [ 43 ] [ 44 ] تشير هذه النتائج إلى أن هذه المستقلبات تساهم في الالتهاب الذي يحدث في المواقع التي تتشكل فيها بكميات غير طبيعية، كما هو الحال في التهاب المفاصل الروماتويدي البشري ، ومرض التهاب الأمعاء ، والتهاب الجلد التماسي ، والصدفية ، وأشكال مختلفة من السماك بما في ذلك الحمامى السماكية الخلقية ، وأمراض التهاب القرنية. [ 15 ] [ 45 ] [ 44 ] [ 46 ] [ 29 ] [ 47 ] بما أن BLT2 يبدو أنه يتوسط استجابات الكريات البيضاء لـ 12( S )-HpETE و 12( S )-HETE و 12( R )-HETE و 12-oxo-ETE ولكن GPR31 يتم التعبير عنه بواسطة خلايا أخرى مختلفة (مثل بطانة الأوعية الدموية) المشاركة في الالتهاب، فإن التأثيرات المؤيدة للالتهابات لـ 12-HETE في البشر قد تشمل كلا النوعين من مستقبلات البروتين G المقترنة.

الإحساس بالحكة

يُحفز كل من 12( S )-HpETE و12( S )-HETE استجابات حكة عند حقنهما في جلد الفئران؛ مما أدى إلى اقتراح أن هذه المستقلبات تُساهم في الحكة (أي الحكة السريرية ) المصاحبة لحالات مثل التهاب الجلد التأتبي ، والتهاب الجلد التماسي ، والشرى ، والفشل الكلوي المزمن ، والركود الصفراوي . [ 28 ] [ 48 ] وبما أن BLT2 هو المسؤول عن الحكة الناتجة عن 12( S )-HETE في نموذج الفئران، [ 28 ] فقد يكون BLT2، وليس GPR31، هو المسؤول عن الحكة لدى البشر في هذه التفاعلات.

سرطان

سرطان البروستاتا

يُعدّ 12-HETE (لم يُحدد المتصاوغ الفراغي) المستقلب السائد لحمض الأراكيدونيك في خلايا سرطان البروستاتا البشرية PC3 المزروعة، وتتجاوز مستوياته في أنسجة سرطان البروستاتا البشرية مستوياته في أنسجة البروستاتا البشرية الطبيعية بأكثر من 9 أضعاف. [ 49 ] علاوة على ذلك، فإن 12( S )-HETE: أ) يزيد من التعبير عن جزيء الالتصاق السطحي للخلايا ألفا-v بيتا-5 ، ويرتبط بذلك بقاء خلايا PC3 المزروعة؛ [ 50 ] ب) يعزز فسفرة بروتين الورم الشبكي لتثبيط وظيفته كمثبط للورم ، بينما يعزز تكاثر خلايا PC3 المزروعة؛ [ 51 ] ج) يحفز خلايا PC3 على تنشيط مسار كيناز البروتين المنشط بالميتوجين / كينازات الإشارة المنظمة خارج الخلية 1/2 ومسارات NFκB التي تؤدي إلى تكاثر الخلايا. [ 23 ] د) يعكس التأثير المحفز للاستماتة (أي قتل الخلايا) الناتج عن تثبيط 12-LO دوائيًا في خلايا سرطان البروستاتا البشري DU145 المزروعة؛ [ 52 ] هـ) يعزز تحفيز إنزيم سيكلوأكسيجيناز-1 ، وبالتالي تخليق مستقلب حمض الأراكيدونيك المحفز للنمو لهذا الإنزيم، PGE2 ، في خلايا سرطان البروستاتا البشري PC3 وLNCaP المزروعة؛ [ 53 ] و) يحفز خلايا PC3 المزروعة على التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وهو بروتين يحفز تكوين الأوعية الدموية الدقيقة التي تساعد في انتشار السرطان. [ 54 ] تشير هذه النتائج إلى أن 12( S )-HETE الذي تنتجه أنسجة سرطان البروستاتا يعمل على تعزيز نمو هذا السرطان وانتشاره. بما أن مستقبل GPR31 يتوسط عمل 12( S )-HETE في تحفيز خلايا PC3 المزروعة لتنشيط مسار كيناز البروتين المنشط بالميتوجين / كينازات الإشارة المنظمة خارج الخلية 1/2 ومسارات NFκB ، فقد يساهم في النشاط المحفز للسرطان لـ 12( S )-HETE. مع ذلك، تُعبر خلايا LNCaP وPC3 أيضًا عن مستقبلات BLT2؛ ففي خلايا LNCaP، ترتبط مستقبلات BLT2 إيجابيًا (أي تحفز التعبير عن) مستقبل الأندروجين المحفز للنمو والانتشار؛ [ 55 ] وفي خلايا PC3، تحفز مستقبلات BLT2 مسار NF-κB لتثبيط موت الخلايا المبرمج الناتج عن انفصال الخلايا عن الأسطح، أي فقدان الالتصاق الخلوي (anoikis).[ 56 ] وفي خلايا البروستاتا غير السرطانية PWR-1E التي تُفرط في التعبير عن BLT2، يُقلل 12( S )-HETE من موت الخلايا المبرمج الناتج عن فقدان الالتصاق. [ 56 ] وبالتالي ، فإن دور 12( S )-HETE في سرطان البروستاتا البشري، إن وُجد، قد يتضمن تنشيطه لأحد مستقبلات GPR31 أو BLT2 أو كليهما.

أنواع أخرى من السرطان

أشارت الدراسات المختبرية قبل السريرية المشابهة لتلك التي أجريت على التأثيرات الخبيثة لـ 12( S )-HETE وتأثيرات تثبيط النمو عن طريق منع إنتاج 12-HETE في خطوط خلايا سرطان البروستاتا المزروعة، إلى تورط 12-HETE (المتماثل الفراغي غير محدد في بعض الأحيان) في خطوط الخلايا السرطانية من أنسجة بشرية أخرى مختلفة بما في ذلك تلك الموجودة في الكبد، [ 57 ] [ 58 ] والظهارة المعوية، [ 59 ] [ 60 ] والرئة، [ 61 ] والثدي، [ 62 ] [ 63 ] والجلد ( الورم الميلانيني )، [ 64 ] والمبيض، [ 65 ] والبنكرياس، [ 66 ] [ 67 ] وربما المثانة. [ 68 ] تشير هذه الدراسات إلى تفاعل 12-HETE مع مستقبلات BLT2 في خلايا سرطان الظهارة المعوية، [ 60 ] ومستقبلات BLT2 في خلايا سرطان الثدي والمبيض والبنكرياس والمثانة. [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] ورغم أن الدراسات على هذه الأنسجة لم تكن بنفس وتيرة أو تنوع الدراسات على خطوط خلايا سرطان البروستاتا، إلا أنها تشير إلى أن 12-HETE يساهم في نمو أو انتشار السرطان المقابل لدى البشر.

السكري

أدى كل من 12(S)-HETE و12( S )-HpETE، وبفعالية أقل بكثير 12( R )-HETE، إلى تقليل إفراز الأنسولين وتحفيز موت الخلايا المبرمج في خلايا بيتا البنكرياسية البشرية المزروعة والمفرزة للأنسولين ، وفي جزر لانغرهانس البنكرياسية المُحضّرة . [ 71 ] [ 72 ] كما قلل كل من TNFα و IL-1β و IFNγ من إفراز الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياسية البشرية المزروعة INS-1، على ما يبدو عن طريق تحفيز التعبير عن NOX1 (أكسيداز NADPH 1) وبالتالي إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية السامة للخلايا ؛ وكانت تأثيرات السيتوكينات هذه تعتمد كليًا على 12-ليب أوكسيجيناز، وقد حاكى 12( S )-HETE هذه التأثيرات، بينما لم يحاكيها 12( R )-HETE. [ 73 ] تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا لإزالة جين 12-ليب أوكسيجيناز (Alox12، أي جين 12-ليب أوكسيجيناز، انظر: ليب أوكسيجيناز § ليب أوكسيجيناز الفئران ) مقاومةً لـ: أ) داء السكري المُستحث بالستربتوزوتوسين ، ب) داء السكري المُستحث بنظام غذائي غني بالدهون، ج) داء السكري المُستحث بالمناعة الذاتية. [ 4 ] [ 74 ] تشير دراسات أخرى أُجريت على نماذج حيوانية إلى أن جزيء 12S - HETE الذي تُنتجه خلايا بيتا البنكرياسية (أو ربما خلايا ألفا أو أنواع أخرى من الخلايا الموجودة في جزر البنكرياس أو التي تغزوها) يُنظم استجابة مناعية موضعية تُؤدي إلى تلف خلايا بيتا، وفي الحالات الشديدة، إلى موتها. [ 4 ] تُشير هذه النتائج إلى أن مسار 12-ليب أوكسيجيناز-12S-HETE يُعد أحد العوامل المُساهمة في داء السكري من النوع الأول المُرتبط بالمناعة ، وكذلك داء السكري من النوع الثاني المُصاحب لانخفاض إفراز الأنسولين . 

ضغط الدم

يحفز كل من 12( S )-HETE و12( S )-HpETE توسع الشرايين المساريقية للفئران؛ [ 75 ] [ 76 ] يحفز 12( S )-HETE توسع الأوعية الدموية التاجية الدقيقة في الخنازير والشرايين المساريقية للفئران، [ 77 ] واحد أو أكثر من هذه المستقلبات الثلاثة متورط في توسع الشريان القاعدي للفئران ، [ 78 ] 12( R )-HETE وبدرجة أقل قليلاً 12( S )-HETE يضيقان الشريان الكلوي للكلاب [ 79 ] و12-HETE (غير محدد المتصاوغ الفراغي) متورط في استجابة ارتفاع ضغط الدم الشرياني الناجم عن أنجيوتنسين II في المشيمة البشرية. [ 80 ] يبدو أن تأثير توسيع الأوعية الدموية على الشرايين المساريقية للفئران يعود إلى قدرة 12S - HETE على العمل كمضاد لمستقبلات الثرومبوكسان ، وبالتالي منع تأثيرات تضييق الأوعية الدموية للثرومبوكسان A2 . [ 81 ] تشير هذه النتائج إلى أن المستقلبات المذكورة لها تأثيرات موسعة أو ضيقة تعتمد على موقع الأوعية الدموية الشريانية أو نوع الحيوان الذي تم فحصه؛ ودورها في تنظيم ضغط الدم لدى الإنسان غير واضح.

الآثار السامة

يُعتقد أن الإفراط في إنتاج 12-HETE له دور في الإصابة بمرض الصدفية . [ 45 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ هامبرغ، م؛ صامويلسون، ب (1974). "بيروكسيدات البروستاجلاندين. تحولات جديدة لحمض الأراكيدونيك في الصفائح الدموية البشرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 71 (9): 3400-3404 . Bibcode : 1974PNAS...71.3400H . doi : 10.1073/pnas.71.9.3400 . PMC 433780. PMID 4215079 .  
  2. ↑ نوغترين، د.هـ. (1975). "إنزيم أراشيدونات ليبوكسيجيناز في صفائح الدم". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الدهون واستقلاب الدهون . 380 (2): 299-307 . doi : 10.1016/0005-2760(75)90016-8 . PMID 804329 . 
  3. 1 2 يوشيموتو، ت؛ تاكاهاشي، ي (2002). "أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز". البروستاجلاندينات ووسائط الدهون الأخرى . 68-69 : 245-262 . doi : 10.1016/s0090-6980(02)00034-5 . PMID 12432922 . 
  4. 1 2 3 دوبريان، أ.د.؛ ليب، د.س.؛ كول، ب.ك.؛ تايلور-فيشويك، د.أ.؛ تشاكرابارتي، س.ك.؛ نادلر، ج.ل. (2011). " الأدوار الوظيفية والمرضية لإنزيمي 12- و15-ليب أوكسيجيناز" . التقدم في أبحاث الدهون . 50 (1): 115-131 . doi : 10.1016/j.plipres.2010.10.005 . PMC 3012140. PMID 20970452 .  
  5. 1 2 أوليو، إي إتش (1993). "هيدروكسيل ثنائي الأليل لحمض اللينوليك وحمض الأراكيدونيك بواسطة أحادي أوكسيجيناز الكبد البشري". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - الدهون واستقلاب الدهون . 1166 ( 2-3 ): 258-263 . doi : 10.1016/0005-2760(93)90106-j . PMID 8443245 . 
  6. ↑ شنايدر، سي؛ بوغلين، دبليو إي؛ براش، إيه آر (2002). "تحليل تفاعلات ركائز إنزيم سيكلوأكسيجيناز باستخدام أحماض الأراكيدونيك الموسومة فراغيًا". الإيكوزانويدات والدهون النشطة بيولوجيًا الأخرى في السرطان والالتهاب والإصابة الإشعاعية، 5. التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 507. الصفحات 49-53 . doi : 10.1007/978-1-4615-0193-0_8 . ISBN   978-1-4613-4960-0PMID 12664563​​ 
  7. ↑ بايلوند، ج؛ كونز، ت؛ فالمسن، ك؛ أوليو، إي إتش (1998). "دراسة السيتوكرومات P450 ذات نشاط الهيدروكسيل ثنائي الأليل على حمض الأراكيدونيك وحمض اللينوليك باستخدام إنزيمات بشرية مُعاد تركيبها وميكروسومات كبد بشري وفئران". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 284 (1): 51-60 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)37230-1 . PMID 9435160 . 
  8. ↑ بانيغراهي، د؛ كايباينن، أ؛ غرين، إي آر؛ هوانغ، إس (2010). "الإيكوزانويدات المشتقة من السيتوكروم P450: المسار المهمل في السرطان" . مراجعات السرطان والانتشار . 29 (4): 723-35 . doi : 10.1007/s10555-010-9264-x . PMC 2962793. PMID 20941528 .  
  9. 1 2 بيس-أسياك، سي آر (2015). "الفيزيولوجيا المرضية للهيبوكسيلينات". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (4): 383-96 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.09.007 . PMID 25240838 . 
  10. ↑ كولينز، جيه إف؛ هو، زد؛ رانغاناثان، بي إن؛ فينغ، دي؛ غاريك، إل إم؛ غاريك، إم دي؛ براون، آر دبليو (2008). "يرتبط تحفيز إنزيم أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز (Alox15) في أمعاء الفئران التي تعاني من نقص الحديد بإنتاج وسائط دهنية نشطة بيولوجيًا". المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي والكبد . 294 (4): G948–62. doi : 10.1152/ajpgi.00274.2007 . PMID 18258795. S2CID 3923200 .  
  11. ↑ كريج، ب؛ كينزيج، أ؛ هايدت، م؛ ماركس، ف؛ فورستنبرجر، ج (1998). "استنساخ الحمض النووي المكمل (cDNA) لإنزيم 8-ليب أوكسيجيناز وإنزيم ليب أوكسيجيناز جديد من نوع البشرة من جلد فأر مُعالج بإستر فوربول". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الدهون واستقلاب الدهون . 1391 (1): 7-12 . doi : 10.1016/s0005-2760(97)00214-2 . PMID 9518531 . 
  12. ↑ ماكدونيل، م؛ ديفيس الابن، و؛ لي، هـ؛ فونك، س د (2001). "توصيف إنزيم 12/15-ليب أوكسيجيناز في بشرة الفئران". البروستاجلاندينات ووسائط الدهون الأخرى . 63 (3): 93-107 . doi : 10.1016/s0090-6980(00)00100-3 . PMID 11204741 . 
  13. ↑ يوهانسون، م؛ باكمان، ل؛ كلايسون، هـ. إي؛ فورسيل، ب. ك. (2010). "استنساخ وتنقية وتوصيف إنزيمات 12/15-ليب أوكسيجيناز في الرئيسيات غير البشرية". البروستاجلاندينات، الليكوترينات والأحماض الدهنية الأساسية . 82 ( 2-3 ): 121-129 . doi : 10.1016/j.plefa.2009.11.006 . PMID 20106647 . 
  14. فالمسن ، ك؛ بوغلين، و.إ؛ يارفينغ، ر؛ يارفينغ، إ؛ فارفاس، ك؛ براش، أ.ر؛ ساميل، ن (2007). "دور حاسم لبقايا الموقع غير النشط على حلزونات سيكلوأكسيجيناز 5 و6 في التحكم في الكيمياء الفراغية للبروستاجلاندين عند ذرة الكربون 15" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (38): 28157-63 . doi : 10.1074/jbc.M704950200 . PMID 17652088 . 
  15. 1 2 3 مونوز-غارسيا، أ؛ توماس، سي بي؛ كيني، دي إس؛ تشنغ، واي؛ براش، إيه آر (2014). "أهمية مسار الليبوكسيجيناز-هيبوكسيلين في الحاجز الجلدي للثدييات" . بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا ( BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1841 (3): 401-408 . doi : 10.1016/j.bbalip.2013.08.020 . PMC 4116325. PMID 24021977 .  
  16. ↑ كريج، ب؛ فورستنبرجر، ج (2014). "دور الليبوكسيجيناز في البشرة". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1841 (3): 390-400 . doi : 10.1016/j.bbalip.2013.08.005 . PMID 23954555 . 
  17. ↑ نيغام، س؛ باتابيرامان، س؛ سيكولي، ر؛ إيشدورج، ج؛ شوارتز، ك؛ بيتروسيف، ب؛ كوهن، هـ؛ هاغستروم، ج.ز. (2004). "يُظهر إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز من نوع كريات الدم البيضاء في الفئران نشاطًا ذاتيًا لإنزيم هيبوكسيلين أ 3 سينثاز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (28): 29023-30 . doi : 10.1074/jbc.M307576200 . PMID 15123652 . 
  18. ↑ غريغوس، أ.م.؛ دوملاو، د.س.؛ وي، س.س.؛ نوريس، ب.س.؛ كاتيلا، ل.س.؛ مايرشتاين، ف.ج.؛ بوتشينسكي، م.و.؛ شتاينور، ج.ج.؛ فيتزسيمونز، ب.ل.؛ ياكش، ت.ل.؛ دينيس، إ.أ. (2013). "تحليل منهجي لإنزيمات 12/15-ليب أوكسيجيناز في الفئران يكشف عن دور حاسم لنشاط إنزيم هيبوكسيلين سينثاز eLOX3 في النخاع الشوكي في فرط التألم الالتهابي" . مجلة FASEB . 27 (5): 1939-1949 . doi : 10.1096/fj.12-217414 . PMC 3633813. PMID 23382512 .  
  19. ↑ ستينسون، دبليو إف؛ باركر، سي دبليو (1979). "حمض 12-إل-هيدروكسي-5،8،10،14-إيكوساتيتراينويك، وهو حمض دهني جاذب كيميائيًا، يُدمج في فوسفوليبيدات العدلات والدهون الثلاثية". البروستاجلاندينات . 18 (2): 285-292 . doi : 10.1016/0090-6980(79)90115-1 . PMID 118490 . 
  20. ↑ أنطون، ر؛ كاماتشو، م؛ بويغ، ل؛ فيلا، ل (2002). " يُدمج الهيبوكسيلين ب 3 ومشتقه المُشكّل إنزيميًا، التريوكسيلين ب 3، في الفوسفوليبيدات في آفات الصدفية" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 118 (1): 139-146 . doi : 10.1046/j.0022-202x.2001.01593.x . PMID 11851887 . 
  21. ↑ جولان، سي؛ مسكيني، ن؛ أنكر، ج؛ لاغارد، م؛ بريجينت، أ.ف. (1995). "أسترة حمض 12(S)-هيدروكسي-5،8،10،14-إيكوساتيتراينويك في فوسفوليبيدات خلايا الدم أحادية النواة الطرفية البشرية: تثبيط الاستجابة التكاثرية". مجلة علم وظائف الخلايا . 164 (1): 154-163 . doi : 10.1002/jcp.1041640120 . PMID 7790387. S2CID 34318830 .  
  22. 1 2 باول، دبليو إس؛ روكاش، جيه (2015). "التخليق الحيوي، والتأثيرات البيولوجية، ومستقبلات أحماض الهيدروكسي إيكوساتيتراينويك (HETEs) وأحماض الأوكسو إيكوساتيتراينويك (oxo-ETEs) المشتقة من حمض الأراكيدونيك" . بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (4): 340-355 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.10.008 . PMC 5710736. PMID 25449650 .  
  23. 1 2 3 4 غو، ي؛ تشانغ، و؛ جيرو، س؛ كاي، ي؛ إيكامبارام، ب؛ ديلي، أ.ك؛ هسو، أ؛ تشو، س؛ ماديباتي، ك.ر؛ ليو، ج؛ جوشي، س؛ تاكر، س.س؛ لي، م.ج؛ هون، ك.ف (2011). "تحديد مستقبل البروتين المقترن بـ G اليتيم GPR31 كمستقبل لحمض 12-( S )-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (39): 33832-40 . doi : 10.1074/jbc.M110.216564 . PMC 3190773. PMID 21712392 .  
  24. يوكوميزو، ت؛ كاتو، ك؛ هاجيا، هـ؛ إيزومي، ت؛ شيميزو، ت (2001). "ترتبط هيدروكسي إيكوسانويدات بمستقبل الليكوترين B4 ذي الألفة المنخفضة، BLT2، وتنشطه " . مجلة الكيمياء البيولوجية. 276 ( 15 ) : 12454-12459 . doi : 10.1074 / jbc.M011361200 . PMID 11278893 . 
  25. ↑ ساراو، إتش إم؛ فولي، جيه جيه؛ شميدت، دي بي؛ مارتن، إل دي؛ ويب، إي إف؛ تزيماس، إم إن؛ بريتون، جيه جيه؛ شابوت-فليتشر، إم؛ أندروود، دي سي؛ هاي، دي دبليو؛ كينغسبري، دبليو دي؛ تشامبرز، بي إيه؛ بيندراك، آي؛ جاكاس، دي آر؛ ساتي، جي إم؛ فان هورن، إس؛ داينز، آر إيه؛ غريسولد، دي إي (1999). "التوصيف الدوائي في المختبر وفي الجسم الحي لـ SB 201993، وهو مضاد لمستقبلات LTB4 شبيه بالإيكوزانويد ذو نشاط مضاد للالتهابات". البروستاجلاندينات، والليكوترينات، والأحماض الدهنية الأساسية . 61 (1): 55-64 . doi : 10.1054/plef.1999.0074 . PMID 10477044 . 
  26. ↑ ناكاش، بي إتش؛ لوبلان، واي؛ روكاش، جيه؛ باترينياني، بي؛ فروتو دي لاكلو، بي؛ بورجيه، بي (1991). "استجابات تعبئة الكالسيوم وتشتت الضوء بزاوية قائمة لمشتقات 12-أوكسو لحمض الأراكيدونيك في العدلات: دليل على تورط مستقبل الليكوترين B4 " . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . 1133 (1): 102-106 . doi : 10.1016/0167-4889(91)90247-u . PMID 1661162 . 
  27. ↑ أوفلاهيرتي، جيه تي؛ كوردس، جيه إف؛ لي، إس إل؛ صموئيل، إم؛ توماس، إم جيه (1994). "الخصائص الكيميائية والبيولوجية لأحماض أوكسو-إيكوساتيتراينويك". مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1201 (3): 505-15 . doi : 10.1016/0304-4165(94)90083-3 . PMID 7803484 . 
  28. 1 2 3 كيم، هـ. ج.؛ كيم، د. ك.؛ كيم، هـ.؛ كوه، ج. ي.؛ كيم، ك. م.؛ نوه، م. س.؛ لي، س.؛ كيم، س.؛ بارك، س. هـ.؛ كيم، ج. ج.؛ كيم، س. ي.؛ لي، س. هـ. (2008). " دور مستقبل BLT2 في الحك المصاحب للحكة الناجم عن منتجات 12-( S ) - ليب أوكسيجيناز في فئران ICR" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 154 (5): 1073-1078 . doi : 10.1038/bjp.2008.220 . PMC 2451041. PMID 18536755 .  
  29. 1 2 فريتلاند، دي جيه؛ أنجلين، سي بي؛ بريمر، إم؛ إيزاكسون، بي؛ ويدومسكي، دي إل؛ بولسون، إس كيه؛ دوكتر، إس إتش؛ ديوريك، إس دبليو؛ بينينج، تي دي؛ يو، إس (1995). "التأثيرات المضادة للالتهاب لمضاد مستقبلات الليكوترين B4 من الجيل الثاني ، SC-53228: تأثيره على الأحداث التي يتوسطها الليكوترين B4 و 12( R )-HETE". الالتهاب . 19 ( 2): 193-205 . doi : 10.1007/bf01534461 . PMID 7601505. S2CID 25122723 .  
  30. ↑ كيم، جي واي؛ لي، جي دبليو؛ تشو، إس إتش؛ سيو، جي إم؛ كيم، جي إتش (2009). "دور مستقبل الليكوترين B4 ذي الألفة المنخفضة BLT2 في تكوين الأوعية الدموية المحفز بواسطة VEGF" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 29 (6): 915-20 . doi : 10.1161/ATVBAHA.109.185793 . PMID 19286633 . 
  31. ↑ أوكونو، ت؛ إيزوكا، ي؛ أوكازاكي، هـ؛ يوكوميزو، ت؛ تاغوتشي، ر؛ شيميزو، ت (2008). "حمض 12(S)-هيدروكسي هيبتاديكا-5Z، 8E، 10E-تراينويك هو ربيطة طبيعية لمستقبل الليكوترين B4 2 " . مجلة الطب التجريبي . 205 (4): 759-66 . doi : 10.1084/jem.20072329 . PMC 2292216. PMID 18378794 .  
  32. ↑ مايس، دي إي؛ ساوسي جونيور، دي إل؛ ماجي، دي إي؛ بولينغ، إن إل (1990). "تفاعل 5-HETE، و12-HETE، و15-HETE، و5,12-diHETE مع مستقبل ثرومبوكسان A2/بروستاجلاندين H2 في الصفائح الدموية البشرية". إيكوزانويدات . 3 (2): 121-124 . PMID 2169775 . 
  33. ↑ فونلوب، ب؛ كروسيه، م؛ لاغارد، م (1991). "يثبط 12-HETE ارتباط ليجاندات مستقبلات PGH2 / TXA2 في الصفائح الدموية البشرية". أبحاث التخثر . 63 (2): 239-248 . doi : 10.1016/0049-3848(91)90287-7 . PMID 1837628 . 
  34. ↑ سيانغجونغ، ل؛ غوتييه، ك.م؛ فايستر، س.ل؛ سميث، إ.م؛ كامبل، و.ب (2013). "توسع الأوعية الدموية البطانية بواسطة 12( S )-HETE يتوسطه تثبيط مستقبلات الثرومبوكسان في الشرايين المساريقية للفئران" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف القلب والدورة الدموية . 304 (3): H382–92. doi : 10.1152/ajpheart.00690.2012 . PMC 3774504. PMID 23203967 .  
  35. ↑ هيربرتسون هـ، كوهمه ت، هامارستروم س (يوليو 1999). "مركب ربط حمض 12( S )-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك بوزن 650 كيلو دالتون: وجوده في الصفائح الدموية البشرية، وتحديد بروتين الصدمة الحرارية 90 (hsp90) كمكون، وخصائص ربط وحدته الفرعية بوزن 50 كيلو دالتون". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 367 (1): 33-38 . doi : 10.1006/abbi.1999.1233 . PMID 10375396 . 
  36. ↑ ساهو، إس؛ لين، دبليو إس (1977) . "عوامل الجذب الكيميائي الدهنية المعزولة من مرشحات مزارع الإشريكية القولونية ومن الدهون المؤكسدة". الالتهاب . 2 (1): 47-54 . doi : 10.1007/bf00920874 . PMID 367961. S2CID 8701131 .  
  37. ↑ غوتزل، إي جيه؛ هيل، إتش آر؛ غورمان، آر آر (1980). "جوانب فريدة لتعديل وظيفة العدلات البشرية بواسطة حمض 12-L-هيدروبيروكسي-5،8،10،14-إيكوساتيتراينويك". البروستاجلاندينات . 19 (1): 71-85 . doi : 10.1016/0090-6980(80)90155-0 . PMID 6247746 . 
  38. ↑ بالمر، آر إم؛ ستيبني، آر جيه؛ هيغز، جي إيه؛ إيكنز، كي إي (1980). "النشاط الكيميائي الحركي لمنتجات حمض الأراكيدونيك والليب أوكسيجيناز على الكريات البيضاء من أنواع مختلفة". البروستاجلاندينات . 20 (2): 411-418 . doi : 10.1016/s0090-6980(80)80058-x . PMID 6251514 . 
  39. ↑ أوفلاهيرتي، جيه تي؛ توماس، إم جيه؛ ليز، سي جيه؛ ماكول، سي إي (1981). " نشاط تجميع العدلات لأحماض أحادي هيدروكسي إيكوساتيتراينويك" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 104 (1): 55-62 . PMC 1903737. PMID 7258296 .  
  40. ↑ هوبر، ج؛ فورنكرانز، أ؛ بوتشكوف، ف.ن؛ باتريشيا، م.ك؛ لي، هـ؛ هيدريك، س.س؛ برلينر، ج.أ؛ بيندر، ب.ر؛ لايتينجر، ن (2006). "التصاق الخلايا الوحيدة النوعي بالخلايا البطانية المحفز بواسطة الفوسفوليبيدات المؤكسدة يتضمن تنشيط cPLA2 والليب أوكسيجيناز" . مجلة أبحاث الدهون . 47 (5): 1054-1062 . doi : 10.1194/jlr.M500555-JLR200 . PMID 16461778 . 
  41. ↑ هوندا، إتش إم؛ ليتينجر، إن؛ فرانكل، إم؛ جولدهاير، جي آي؛ ناتاراجان، آر؛ نادلر، جي إل؛ فايس، جي إن؛ برلينر، جي إيه (1999). "تحفيز ارتباط الخلايا الوحيدة بالخلايا البطانية بواسطة MM-LDL: دور مستقلبات الليبوكسيجيناز" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 19 (3): 680-686 . doi : 10.1161/01.atv.19.3.680 . PMID 10073973 . 
  42. ↑ يو، هـ؛ كيم، س. ج؛ كيم، ي؛ لي، هـ؛ كيم، ت. ي (2007). "ينظم عامل النمو الشبيه بالأنسولين-II التعبير الجيني لإنزيم 12-ليب أوكسيجيناز ويعزز تكاثر الخلايا في الخلايا الكيراتينية البشرية عبر مسارات الكيناز التنظيمي خارج الخلية وكيناز فوسفاتيديلينوسيتول 3". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 39 (6): 1248-1259 . doi : 10.1016/j.biocel.2007.04.009 . PMID 17521953 . 
  43. ↑ داود، ب.م.؛ كوبزا بلاك، أ.؛ وولارد، ب.م.؛ كامب، ر.د.؛ غريفز، م.و. (1985). "الاستجابات الجلدية لحمض 12-هيدروكسي-5،8،10،14-إيكوساتيتراينويك (12-HETE)" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 84 (6): 537-541 . doi : 10.1111/1523-1747.ep12273537 . PMID 3998504 . 
  44. وولارد ، بي إم؛ كانينغهام، إف إم؛ مورفي، جي إم؛ كامب، آر دي؛ ديرم، إف إف؛ غريفز، إم دبليو (1989). "مقارنة التأثيرات الالتهابية لحمض 12(R)- و12(S)-هيدروكسي-5،8،10،14-إيكوساتيتراينويك في جلد الإنسان". البروستاجلاندينات . 38 (4): 465-71 . doi : 10.1016/0090-6980(89)90129-9 . PMID 2813813 . 
  45. 1 2 فوريس، ج. ج. (1983). "اللوكوترايينات ومنتجات الليبوكسيجيناز الأخرى في نشأة وعلاج الصدفية والأمراض الجلدية الأخرى". أرشيف الأمراض الجلدية . 119 (7): 541-547 . doi : 10.1001/archderm.1983.01650310003001 . PMID 6305285 . 
  46. ↑ كراغبال، ك؛ فوريس، ج. ج. (1985). "حمض الأراكيدونيك في الصدفية: دوره الممرض وتنظيمه الدوائي". مجلة الأمراض الجلدية والتناسلية. ملحق . 120 : 12-7 . PMID 3010612 . 
  47. ↑ فوكس، تي؛ غوتلينغر، كيه إتش؛ دان، إم دبليو؛ لي، أو إل؛ ميلمان، تي؛ زايدمان، جي؛ شوارتزمان، إم إل؛ بيلنر، إل (2013). " خلل في نظام أوكسيجيناز الهيم-فيريتين في مرض الظفرة" . القرنية . 32 (9): 1276-1282 . doi : 10.1097/ICO.0b013e3182936915 . PMC 3740074. PMID 23792437 .  
  48. ↑ كيم، د.ك.؛ كيم، هـ.ج.؛ سونغ، ك.س.؛ كيم، هـ.؛ تشو، س.أ.؛ كيم، ك.م.؛ لي، س.هـ.؛ كيم، ج.ج. (2007). "يحفز 12( S )-HPETE الحكة المصاحبة للخدش في الفئران". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 554 (1): 30-3 . doi : 10.1016/j.ejphar.2006.09.057 . PMID 17112507 . 
  49. ↑ يانغ، ب؛ كارترايت، ك.أ؛ لي، ج؛ وين، س؛ بروخوروفا، إ.ن؛ شوريكي، إ؛ ترونكوسو، ب؛ نافوني، ن.م؛ نيومان، ر.أ؛ كيم، ج (2012). "استقلاب حمض الأراكيدونيك في سرطان البروستاتا البشري" . المجلة الدولية للأورام . 41 (4): 1495-1503 . doi : 10.3892/ijo.2012.1588 . PMC 3982713. PMID 22895552 .  
  50. ↑ بيدجون، جي بي؛ تانغ، كيه؛ كاي، واي إل؛ بيازينتين، إي؛ هون، كيه في (2003). "يعزز الإفراط في التعبير عن إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز من نوع الصفائح الدموية بقاء الخلايا السرطانية عن طريق زيادة التعبير عن إنتغرين ألفا(v)بيتا(3) وألفا(v)بيتا(5)". أبحاث السرطان . 63 (14): 4258-67 . PMID 12874035 . 
  51. ↑ يانغ، ب؛ كارترايت، س؛ تشان، د؛ فيجيسوارابو، م؛ دينغ، ج؛ نيومان، ر.أ. (2007). "تثبيط تكاثر خلايا سرطان البروستاتا البشري PC3 بواسطة زيفلاميند: التأثيرات على 12-LOX وفسفرة بروتين Rb" . بيولوجيا وعلاج السرطان . 6 (2): 228-36 . doi : 10.4161/cbt.6.2.3624 . PMID 17218785 . 
  52. ↑ بيدجون، جي بي؛ كاندوز، إم؛ ميرام، إيه؛ هون، كيه في (2002). "آليات التحكم في توقف دورة الخلية وتحفيز موت الخلايا المبرمج بعد تثبيط إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز في خلايا سرطان البروستاتا". أبحاث السرطان . 62 (9): 2721-2727 . PMID 11980674 . 
  53. ↑ PC3 و LNCaP
  54. ↑ ني، د؛ كريشنامورثي، س؛ جين، ر؛ تانغ، ك؛ تشين، ي؛ تشياو، ي؛ زاكاريك، أ؛ غو، ي؛ ميلانيني، ج؛ باجيس، ج؛ هون، ك.ف. (2006). "آليات تنظيم تكوين الأوعية الدموية في الأورام بواسطة 12-ليب أوكسيجيناز في خلايا سرطان البروستاتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (27): 18601-18609 . doi : 10.1074/jbc.M601887200 . PMID 16638750 . 
  55. ↑ لي، جيه دبليو؛ كيم، جي واي؛ كيم، جيه إتش (2012). "يتم تنظيم مستقبلات الأندروجين بشكل تصاعدي بواسطة مسار مرتبط بـ BLT2 للمساهمة في تطور سرطان البروستاتا". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 420 (2): 428-33 . Bibcode : 2012BBRC..420..428L . doi : 10.1016/j.bbrc.2012.03.012 . PMID 22426480 . 
  56. 1 2 لي، جيه دبليو؛ كيم، جيه إتش (2013). "تنشيط سلسلة مستقبلات الليكوترين B4-2- أنواع الأكسجين التفاعلية (BLT2-ROS) بعد الانفصال يمنح خلايا سرطان البروستاتا مقاومةً للموت الخلوي المبرمج الناتج عن فقدان الالتصاق" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (42): 30054-63 . doi : 10.1074/jbc.M113.481283 . PMC 3798474. PMID 23986446 .  
  57. ↑ Xu, XM; Yuan, GJ; Deng, JJ; Guo, HT; Xiang, M; Yang, F; Ge, W; Chen, SY (2012). "تثبيط إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز يقلل من تكاثر خلايا سرطان الكبد ويحفز موتها المبرمج في المختبر وفي الجسم الحي ". مجلة أمراض الكبد والبنكرياس الدولية . 11 (2): 193-202 . doi : 10.1016/s1499-3872(12)60147-7 . PMID 22484589 . 
  58. ↑ فيتيان، أ.إ؛ نيلسون، د.ر؛ ليو، س؛ شو، ي؛ أرارات، م؛ كابريرا، ر (2014). "التحليل الأيضي المتكامل لسرطان الخلايا الكبدية في تليف الكبد الناتج عن التهاب الكبد الوبائي سي باستخدام تقنيتي GC/MS وUPLC/MS-MS" . مجلة الكبد الدولية . 34 (9): 1428-1444 . doi : 10.1111/liv.12541 . PMC 4169337. PMID 24661807 .  
  59. ^ بورتوزو، سي. حنيف، ر؛ كاشفي، ك؛ ستيانو-كويكو، إل؛ شيف، SJ. ريجاس، ب (1996). "تأثير الليكوترينات B ومركبات HETEs المختارة على تكاثر خلايا سرطان القولون" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الدهون واستقلاب الدهون . 1300 (3): 240–6 . دوى : 10.1016/0005-2760(96)00003-3 . بميد 8679690 . 
  60. 1 2 كابرال، م؛ مارتين-فينيغاس، ر؛ مورينو، ج. ج. (2013). "دور مستقلبات حمض الأراكيدونيك في تنظيم نمو خلايا الظهارة المعوية غير المتمايزة". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 45 (8): 1620-1628 . doi : 10.1016/j.biocel.2013.05.009 . PMID 23685077 . 
  61. ^ كودريافتسيف، آي. جودكوفا، إم في؛ بافلوفا، أوم؛ أوريشكين، الإمارات العربية المتحدة؛ مياسيشيفا، نيفادا (2005). "مسار ليبوكسيجيناز لاستقلاب حمض الأراكيدونيك في التحكم في نمو الخلايا السرطانية من أنواع مختلفة". الكيمياء الحيوية. بيوكيميا . 70 (12): 1396–403 . دوى : 10.1007 / s10541-005-0275-0 . بميد 16417464 . S2CID 55873 .  
  62. ↑ تونغ، دبليو جي؛ دينغ، إكس زد؛ أدريان، تي إي (2002). "آليات موت الخلايا المبرمج المُحفَّز بواسطة مثبطات الليبوكسيجيناز في خلايا سرطان الثدي البشري". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 296 (4): 942-948 . رمز Bibcode : 2002BBRC..296..942T . doi : 10.1016/s0006-291x(02)02014-4 . PMID 12200139 . 
  63. ^ فوناش، سي. فيولا ، ك. جيسريجل، ب. هوتاري، ن؛ راب، أنا؛ كالت، ر. كريجر ، س. فو، TP؛ مادلينر، س. باور، س. ماريان، ب؛ هاميرل، م؛ كريتشي، ن؛ تيشمان، م؛ هانتوش، ب؛ ستاري ، س. أنغر، C؛ سيلينجر، م؛ إيجر، أ؛ مادير ، ر. جاغر ، دبليو. شميدت، دبليو؛ جروش، م؛ دولزنيج، ه؛ ميكوليتس، دبليو؛ كروبيتزا، جي (2011). "يتوسط NF- κ B الانتقال البطاني الناجم عن 12(S)-HETE إلى الوسيطة للخلايا البطانية اللمفاوية أثناء غزو خلايا سرطان الثدي" . المجلة البريطانية للسرطان . 105 (2): 263–71 . دوى : 10.1038/bjc.2011.194 . بمك 3142797 . بميد 21629247 .  
  64. ↑ وينر، آي؛ نورمول، دي بي؛ شوريكي، آي؛ سونداك، في كيه؛ جونسون، تي؛ سو، إل؛ برينر، دي إي (2002). "التعبير عن 12-ليب أوكسيجيناز كعلامة حيوية لتسرطن الورم الميلانيني". أبحاث الورم الميلانيني . 12 (5): 429-34 . doi : 10.1097/00008390-200209000-00003 . PMID 12394183. S2CID 27336312 .  
  65. ↑ غو، أ.م.؛ ليو، ش.؛ الوهاب، ز.؛ ماديباتي، ك.ر.؛ علي فهمي، ر.؛ سيكلي، أ.ج.؛ منقرة، أ.ر. (2011). "دور إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز في تنظيم تكاثر خلايا سرطان المبيض وبقائها". العلاج الكيميائي والدوائي للسرطان . 68 (5): 1273-1283 . doi : 10.1007/s00280-011-1595-y . PMID 21442472. S2CID 30242522 .  
  66. ↑ دينغ، إكس زد؛ إيفرسن، بي؛ كلوك، إم دبليو؛ كنيزيتيك، جيه إيه؛ أدريان، تي إي (1999). "مثبطات الليبوكسيجيناز تقضي على تكاثر خلايا سرطان البنكرياس البشري". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 261 (1): 218-223 . رمز Bibcode : 1999BBRC..261..218D . doi : 10.1006/bbrc.1999.1012 . PMID 10405349 . 
  67. ↑ دينغ، إكس زد؛ تونغ، دبليو جي؛ أدريان، تي إي (2001). "يحفز مستقلب 12-ليب أوكسيجيناز 12( S ) -HETE تكاثر خلايا سرطان البنكرياس البشري عبر فسفرة التيروزين البروتيني وتفعيل ERK" . المجلة الدولية للسرطان . 94 (5): 630-636 . doi : 10.1002/ijc.1527 . PMID 11745456. S2CID 31317515 .  
  68. سيو ، جيه إم؛ تشو، كيه جيه؛ كيم، إي واي؛ تشوي، إم إتش؛ تشونغ، بي سي؛ كيم، جيه إتش (2011). " زيادة تنظيم BLT2 أمر بالغ الأهمية لبقاء خلايا سرطان المثانة" . الطب التجريبي والجزيئي . 43 (3): 129-137 . doi : 10.3858/emm.2011.43.3.014 . PMC 3068295. PMID 21252614 .  
  69. ↑ تشو، ن.ك.؛ جو، ي.س.؛ وي، ج.د.؛ بارك، ج.إ.؛ كيم، ج.هـ. (2013). " يُعدّ BLT2 وسيطًا مُحفزًا للأورام أثناء تطور السرطان وهدفًا علاجيًا لتطوير أدوية مضادة للسرطان" . المجلة الأمريكية لأبحاث السرطان . 3 (4): 347-355 . PMC 3744015. PMID 23977445 .  
  70. ↑ هينيغ، ر؛ عثمان، ت؛ إسبوزيتو، إ؛ جيز، ن؛ راو، س.م؛ دينغ، ش.ز؛ تونغ، و.ج؛ بوشلر، م.و؛ يوكوميزو، ت؛ فريس، هـ؛ أدريان، ت.إ (2008). "يُعبَّر عن BLT2 في آفات PanINs، وأورام IPMNs، وسرطان البنكرياس، ويحفز تكاثر الخلايا السرطانية" . المجلة البريطانية للسرطان . 99 (7): 1064-1073 . doi : 10.1038/sj.bjc.6604655 . PMC 2567081. PMID 18781173 .  
  71. ↑ تشين، م؛ يانغ، ز.د؛ سميث، ك.م؛ كارتر، ج.د؛ نادلر، ج.ل (2005). "تنشيط إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز في سمية خلايا بيتا بوساطة السيتوكينات الالتهابية" . مجلة داء السكري . 48 (3): 486-95 . doi : 10.1007/s00125-005-1673-y . PMID 15729574 . 
  72. ↑ ما، ك؛ نونمايكر، سي إس؛ وو، ر؛ تشاكرابارتي، إس كيه؛ تايلور-فيشويك، دي إيه؛ نادلر، جيه إل (2010). "منتجات 12-ليب أوكسيجيناز تقلل من إفراز الأنسولين وحيوية خلايا بيتا في جزر لانغرهانس البشرية" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 95 (2): 887-93 . doi : 10.1210/jc.2009-1102 . PMC 2840856. PMID 20089617 .  
  73. ↑ ويفر، جيه آر؛ هولمان، تي آر؛ إيماي، واي؛ جادهاف، إيه؛ كينيون، في؛ مالوني، دي جيه؛ نادلر، جيه إل؛ راي، جي؛ سيميونوف، إيه؛ تايلور-فيشويك، دي إيه (2012). " تكامل السيتوكينات المحفزة للالتهاب، و12-ليب أوكسيجيناز، وNOX-1 في خلل وظيفة خلايا بيتا في جزر لانغرهانس البنكرياسية" . علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 358 (1): 88-95 . doi : 10.1016/j.mce.2012.03.004 . PMID 22502743. S2CID 29097709 .  
  74. ↑ بليتش، د؛ تشين، س؛ زيبسر، ب؛ صن، د؛ فونك، س د؛ نادلر، ج ل (1999). "مقاومة تحفيز داء السكري من النوع الأول في فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز" . مجلة التحقيقات السريرية . 103 (10): 1431-1436 . doi : 10.1172/JCI5241 . PMC 408453. PMID 10330425 .  
  75. ↑ تشو، و؛ وانغ، إكس إل؛ كادوس، تي إل؛ سبيكتور، إيه إيه؛ لي، إتش سي (2005). "ضعف تمدد الشرايين المساريقية الصغيرة بوساطة حمض الأراكيدونيك في فئران زوكر المصابة بالسكري والسمنة". المجلة الأمريكية لعلم وظائف القلب والدورة الدموية . 288 (5): H2210–8. doi : 10.1152/ajpheart.00704.2004 . PMID 15626691 . 
  76. ↑ ميلر، أ. و.؛ كاتاكام، ب. ف.؛ لي، هـ. س.؛ تولبرت، س. د.؛ بوسيا، د. و.؛ وينتروب، ن. ل. (2003). "توسع الأوعية الدموية في الشرايين المساريقية الصغيرة للفئران بفعل حمض الأراكيدونيك يعتمد على الليبوكسيجيناز". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 304 (1): 139-144 . doi : 10.1124/jpet.102.041780 . PMID 12490584. S2CID 8284990 .  
  77. ↑ زينك، إم إتش؛ أولتمان، سي إل؛ لو، تي؛ كاتاكام، بي في؛ كادوس، تي إل؛ لي، إتش؛ ديلسبرغر، كي سي؛ سبيكتور، إيه إيه؛ مايرز، بي آر؛ وينتروب، إن إل (2001). "إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز في الدورة الدموية التاجية الدقيقة للخنازير: دلالات على تنظيم الأوعية التاجية". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. القلب والدورة الدموية . 280 (2): H693–704. doi : 10.1152/ajpheart.2001.280.2.h693 . PMID 11158968. S2CID 9445489 .  
  78. ↑ فاراسي، إف إم؛ سوبي، سي جي؛ كريسوبوليس، إس؛ لوند، دي دي؛ هيستاد، دي دي؛ وينتروب، إن إل (2001). "يُوسِّع الأراكيدونات الشريان القاعدي بآلية تعتمد على الليبوكسيجيناز وتفعيل قنوات البوتاسيوم" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء: التنظيمي، والتكاملي، والمقارن . 281 (1): R246–53. doi : 10.1152/ajpregu.2001.281.1.R246 . PMID 11404300 . 
  79. ↑ ما، واي إتش؛ هاردر، دي آر؛ كلارك، جيه إي؛ رومان، آر جيه (1991). "تأثيرات 12-HETE على الشرايين المقوسة الكلوية المعزولة للكلاب". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 261 (2 الجزء 2): H451–6. doi : 10.1152/ajpheart.1991.261.2.H451 . PMID 1908641 . 
  80. ↑ كيش، إي إس؛ جافي، أ؛ نول، إي؛ ستيرن، ن (1997). "دور مسار الليبوكسيجيناز في تضيق الأوعية الدموية الناجم عن أنجيوتنسين II في المشيمة البشرية". ارتفاع ضغط الدم . 29 (3): 796-801 . doi : 10.1161/01.hyp.29.3.796 . PMID 9052898 . 
  81. ↑ بورو، ب؛ سونجيا، ب؛ سكويليرو، إ؛ تريمولي، إ؛ كافالكا، ف (2014). "تحليل وأهمية 12-HETE الفيزيولوجية والسريرية: منتج مهمل من 12-ليب أوكسيجيناز مشتق من الصفائح الدموية". مجلة الكروماتوغرافيا ب . 964 : 26-40 . doi : 10.1016/j.jchromb.2014.03.015 . PMID 24685839 .