مستقبلات النوسيسيبتين

على غرار معظم مستقبلات البروتين G المقترنة ، يُرسل NOP إشاراته عبر بروتينات G الكلاسيكية عند تنشيطه. بروتينات G هي مركبات غير متجانسة ثلاثية الوحدات تتكون من وحدات فرعية α و β و γ. يُرسل NOP إشاراته عبر مجموعة متنوعة من الأنواع الفرعية Gα التي تُحفز بدورها سلسلة من مسارات الإشارات اللاحقة. يؤدي اقتران NOP بالوحدات _{الفرعية} Gαi أو Gαo _إلى تثبيط إنزيم أدينيل سيكلاز (AC)، مما يُسبب انخفاضًا داخل الخلايا في مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP)، وهو رسول ثانٍ مهم للعديد من مسارات نقل الإشارة. ^{[ 13 ] [ 14 ]} كما ثبت أن NOP، من خلال مسارات Gαi _{/o، يُنشط} إنزيم فوسفوليباز A2 (PLA2)، وبالتالي يُطلق سلسلة من مسارات إشارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK). ^{[ 15 ]} على عكس مستقبلات الأفيون الكلاسيكية، يرتبط مستقبل NOP أيضًا بأنواع فرعية غير حساسة لسم السعال الديكي (PTX) ، _{وهي Gαz} وGα14 وGα16 _، بالإضافة إلى احتمال ارتباطه بـ Gα12 _و Gαs. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} يؤدي تنشيط مسار β-أريستين الكلاسيكي لمستقبل NOP إلى فسفرة المستقبل، واستدخاله، ثم تثبيطه وإعادة تدويره. ^{[ 19 ] [ 20 ]} كما يؤدي تنشيط مستقبل NOP إلى تثبيط غير مباشر لمستقبلات الأفيون MOP وKOP، مما ينتج عنه نشاط مضاد للأفيون في بعض الأنسجة. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي تنشيط مستقبل NOP إلى تنشيط قنوات البوتاسيوم وتثبيط قنوات الكالسيوم ، مما يؤدي مجتمعًا إلى تثبيط إطلاق النبضات العصبية. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

يتحكم النوسيسيبتين في مجموعة واسعة من الوظائف البيولوجية تتراوح من الإحساس بالألم إلى تناول الطعام، ومن عمليات الذاكرة إلى وظائف القلب والأوعية الدموية والكلى ، ومن النشاط الحركي التلقائي إلى حركة الجهاز الهضمي ، ومن القلق إلى التحكم في إطلاق الناقلات العصبية في المواقع الطرفية والمركزية. ^{[ 24 ]}

تشير الدراسات الحديثة إلى أن استهداف مستقبلات NOP يُعدّ مسارًا بديلًا واعدًا لتسكين الألم دون الآثار الجانبية الضارة للعلاجات الأفيونية التقليدية التي تُفعّل مستقبلات MOP. ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} في الرئيسيات، يُحفّز التنشيط المُحدد لمستقبلات NOP، من خلال الإعطاء الجهازي أو الحقن النخاعي، تسكينًا طويل الأمد يُضاهي تأثير المورفين، دون التسبب في الحكة أو تثبيط التنفس أو التأثيرات المُعززة التي تُؤدي إلى الإدمان في نموذج الإعطاء الذاتي الوريدي؛ وبالتالي القضاء على جميع الآثار الجانبية الخطيرة للعلاجات الأفيونية الحالية. ^{[ 32 ]}

ثبت أن العديد من الأدوية الأفيونية شائعة الاستخدام، بما في ذلك الإيتورفين والبوبرينورفين ، ترتبط بمستقبلات النوسيسيبتين، إلا أن هذا الارتباط ضئيل نسبيًا مقارنةً بنشاطها على مستقبلات أفيونية أخرى في الحالات الحادة (مع ذلك، فقد ثبت أن مضاد مستقبلات النوسيسيبتين غير المسكن SB-612,111 يعزز الفوائد العلاجية للمورفين). يؤدي الاستخدام المزمن لمنبهات مستقبلات النوسيسيبتين إلى إضعاف التأثيرات المسكنة والمضادة للألم الناتج عن اللمس للأفيونات؛ وتثبط هذه الآلية عمل الأفيونات الداخلية أيضًا، مما يؤدي إلى زيادة شدة الألم والاكتئاب والاعتماد الجسدي والنفسي على الأفيونات بعد الاستخدام المزمن لمنبهات مستقبلات النوسيسيبتين. ^{[ 33 ]} وقد ثبت أن استخدام مضاد مستقبلات النوسيسيبتين SB-612,111 يثبط هذه العملية. ^{[ 34 ]} في الآونة الأخيرة تم تطوير مجموعة من الروابط الانتقائية لـ NOP، والتي تظهر القليل من التقارب أو لا تظهر أي تقارب لمستقبلات الأفيون الأخرى، وبالتالي تسمح بدراسة الاستجابات التي تتوسطها NOP بشكل منفصل.

• AT-121 (ناهض تجريبي لكل من مستقبلات μ-opioid ومستقبلات nociceptin، ويظهر نتائج واعدة في الرئيسيات غير البشرية.)
• البوبرينورفين (ناهض جزئي، غير انتقائي لمستقبلات NOP، وهو أيضًا ناهض جزئي لمستقبلات μ-الأفيونية، ومضاد تنافسي لمستقبلات δ-الأفيونية و κ-الأفيونية)
• BU08028 (نظير البوبرينورفين، ناهض جزئي، ناهض لمستقبلات الأفيون μ، له خصائص مسكنة للألم دون الاعتماد الجسدي.) ^{[ 35 ]}
• سيبرانوبادول (ناهض كامل لمستقبلات NOP و μ-opioid و δ-opioid، وناهض جزئي لمستقبلات κ-opioid)
• إيتورفين
• ليكسانوبادول
• MCOPPB ^{[ 36 ]} (ناهض كامل)
• MT-7716
• نوسيروسين
• نوربوبرينورفين (ناهض كامل؛ غير انتقائي (أيضًا ناهض كامل في مستقبلات الأفيون μ وδ وناهض جزئي في مستقبلات الأفيون κ)؛ انتقائي محيطيًا)
• NNC 63-0532
• Ro64-6198
• Ro65-6570
• SCH-221,510
• SR-8993
• SR-16435 (ناهض جزئي مختلط لمستقبلات الأفيون MOR / NOP)
• TH-030418

• AT-076 (غير انتقائي)
• JTC-801
• J-113,397
• LY-2940094
• SB-612,111
• SR-16430
• ثينورفين