الفينوثيازين

في عام 1876، قام هاينريش كارو في شركة BASF بتخليق الميثيلين الأزرق ، وهو مشتق من الفينوثيازين. واستنتج هاينريش أوغست بيرنتسن تركيبه في عام 1885. وكان بيرنتسن قد خمّر الفينوثيازين في عام 1883. ^{[ 4 ]} في منتصف ثمانينيات القرن التاسع عشر، بدأ بول إرليخ باستخدام الميثيلين الأزرق في تجاربه على تلوين الخلايا، مما أدى إلى اكتشافات رائدة حول أنواع مختلفة من الخلايا. وقد مُنح جائزة نوبل استنادًا جزئيًا إلى هذا العمل. وأصبح مهتمًا بشكل خاص باستخدامه لتلوين البكتيريا والطفيليات مثل البلازموديوم - وهو الجنس الذي يضم مسبب الملاريا - ووجد أنه يمكن تلوينها بالميثيلين الأزرق. ورأى أن الميثيلين الأزرق قد يُستخدم في علاج الملاريا، فقام بتجربته سريريًا، وبحلول تسعينيات القرن التاسع عشر، كان يُستخدم لهذا الغرض. ^{[ 4 ]}

على مدى العقود التالية، تراجعت الأبحاث حول مشتقات الفينوثيازين حتى طُرح في الأسواق كمبيد حشري ودواء طارد للديدان. في أربعينيات القرن العشرين، بدأ الكيميائيون العاملون مع بول شاربنتييه في مختبرات رون بولانك في باريس (الشركة السابقة لشركة سانوفي ) بتصنيع مشتقات الفينوثيازين. أدى هذا العمل إلى إنتاج البروميثازين ، الذي لم يكن له أي تأثير ضد الكائنات المعدية، ولكنه كان يتمتع بفعالية جيدة كمضاد للهيستامين ، مع تأثير مهدئ قوي. ولا يزال يُسوّق كدواء للحساسية والتخدير . [ ^{4 ] في} نهاية أربعينيات القرن العشرين، أنتج المختبر نفسه الكلوربرومازين، الذي كان له تأثير مهدئ وملطف أقوى، وحاول جان ديلاي وبيير دينيكر استخدامه على مرضاهم النفسيين، ونشرا نتائجهما في أوائل خمسينيات القرن العشرين. أدت التأثيرات القوية التي توصلوا إليها إلى فتح آفاق جديدة في مجال الطب النفسي الحديث، ونتج عنها ازدهار الأبحاث حول مشتقات الفينوثيازين. ^{[ 4 ]} وقد مثّل البحث المنهجي الذي أجراه الكيميائيون لاستكشاف مشتقات الفينوثيازين ونشاطها مثالًا رائدًا في الكيمياء الطبية ؛ وغالبًا ما يُناقش الفينوثيازين كنموذج أولي لبنية دوائية رائدة . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

أظهرت العديد من الفينوثيازينات، بخلاف الميثيلين الأزرق، تأثيرات مضادة للميكروبات. وعلى وجه الخصوص، ثبت أن الثيوريدازين يُعيد حساسية السل المقاوم للأدوية على نطاق واسع (XDR-TB) للأدوية ^{[ 6 ] [ 7 ]} ، ويجعل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) حساسة لمضادات البيتا لاكتام الحيوية ^{[ 7 ] [ 8 ]} . والسبب الرئيسي لعدم استخدام الثيوريدازين كعامل مضاد للميكروبات هو آثاره الجانبية على الجهاز العصبي المركزي وجهاز القلب والأوعية الدموية (وخاصةً إطالة فترة QT) ^{[ 7 ] .}

يُشير مصطلح "الفينوثيازينات" إلى أكبر فئات الأدوية المضادة للذهان الخمس الرئيسية . تتميز هذه الأدوية بخصائص مضادة للذهان، وغالبًا ما تكون مضادة للقيء ، على الرغم من أنها قد تُسبب أيضًا آثارًا جانبية خطيرة مثل الأعراض خارج الهرمية (بما في ذلك الأكاتيزيا وخلل الحركة المتأخر )، وفرط برولاكتين الدم ، ومتلازمة الذهان الخبيثة النادرة ولكنها قد تكون قاتلة ، بالإضافة إلى زيادة ملحوظة في الوزن. ^{[ 4 ]} وقد ارتبط استخدام الفينوثيازينات بمتلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد ، ولكن لم يتم إثبات وجود علاقة سببية بينهما. ^{[ 9 ]}

تُصنف مضادات الذهان من فئة الفينوثيازين إلى ثلاث مجموعات تختلف فيما يتعلق بالمستبدل الموجود على النيتروجين: المركبات الأليفاتية (التي تحمل مجموعات غير حلقية )، و"البيبيريدينات" (التي تحمل مجموعات مشتقة من البيبيريدين )، والبيبرازين (التي تحمل مستبدلات مشتقة من البيبرازين ). ^{[ 5 ]}

وُصِفَ صبغ الميثيلين الأزرق الاصطناعي، الذي يحتوي على هذا التركيب، في عام 1876. ويمكن بلمرة العديد من مشتقات الفينوثيازين القابلة للذوبان في الماء، مثل الميثيلين الأزرق ، والميثيلين الأخضر ، والثيونين ، وغيرها، كهربائيًا لتكوين بوليمرات موصلة تُستخدم كمحفزات كهربائية لأكسدة NADH في أجهزة الاستشعار الحيوية الإنزيمية وخلايا الوقود الحيوي. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

يُستخدم الفينوثيازين كمثبط للبلمرة اللاهوائية لحمض الأكريليك ، وغالبًا ما يُستخدم كمثبط أثناء عملية تنقية حمض الأكريليك. ^{[ 13 ]}

تم تقديمه كمضاد للديدان في الماشية عام 1940، ويُعتبر، إلى جانب ثيابندازول ، أول مضاد حديث للديدان. ^{[ 20 ]} سُجلت أولى حالات المقاومة عام 1961. ^{[ 20 ]} من بين مضادات الديدان، وجد بليزارد وآخرون (1990) أن الباراهيركواميد فقط له فعالية مشابهة للفينوثيازين. من المحتمل أنهما يشتركان في نفس آلية العمل . ^{[ 21 ]} لا تزال استخداماته لهذا الغرض موصوفة في الولايات المتحدة ^{[ 22 ]،} ولكنه "اختفى تقريبًا من السوق". ^{[ 23 ] : 369}

في أربعينيات القرن العشرين، تم تقديمه أيضاً كمضاد للديدان للبشر؛ ولأنه كان يُعطى غالباً للأطفال، فقد كان يُباع الدواء في الشوكولاتة، مما أدى إلى تسميته الشائعة "شوكولاتة الديدان". تم استبدال الفينوثيازين بأدوية أخرى في خمسينيات القرن العشرين. ^{[ 4 ]}