بلاكوفيلين-2

بلاكوفيلين-2 هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين PKP2 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} يُعبَّر عن بلاكوفيلين-2 في الجلد وعضلة القلب ، حيث يعمل على ربط الكادهيرين بالخيوط المتوسطة في الهيكل الخلوي . في عضلة القلب ، يوجد بلاكوفيلين-2 في تراكيب الديزموسوم الموجودة داخل الأقراص البينية . وقد ثبت أن الطفرات في جين PKP2 تُسبب اعتلال عضلة البطين الأيمن المُسبِّب لاضطراب النظم .

تم تحديد نوعين من المتغيرات الناتجة عن التضفير لجين PKP2 . يبلغ الوزن الجزيئي للأول 97.4 كيلو دالتون (881 حمضًا أمينيًا )، بينما يبلغ الوزن الجزيئي للثاني 92.7 كيلو دالتون (837 حمضًا أمينيًا ). ^{[ 7 ] [ 8 ]} وقد تم تحديد موقع جين كاذب مُعالَج ذي تشابه كبير مع هذا الموضع على الكروموسوم 12p13. ^{[ 6 ]}

يُعدّ بلاكوفيلين-2 أحد أفراد عائلة بروتينات بلاكوفيلين وبروتينات التكرار الأرماديلو . تحتوي بروتينات بلاكوفيلين على تسعة نطاقات مركزية محفوظة من التكرار الأرماديلو ، محاطة بنطاقات طرفية N و C. ^{[ 9 ]} وقد تم تحديد نسخ مُعدّلة بالتضفير البديل تُشفّر أشكالًا بروتينية مُتماثلة. ^{[ 10 ]}

يتمركز بروتين بلاكوفيلين 2 في الجسيمات الرابطة للخلايا والنوى، ويرتبط ببروتين بلاكوجلوبين ، وديسموبلاكين ، والكادهيرين الرابطة عبر نطاق الرأس الطرفي N. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

يعمل بلاكوفيلين 2 على ربط الكادهيرين بالخيوط المتوسطة في الهيكل الخلوي. في خلايا عضلة القلب ، يوجد بلاكوفيلين 2 في تراكيب الديزموسوم داخل الأقراص البينية ، التي تربط أغشية الساركوليما المتجاورة معًا. ^{[ 13 ]} يُعد بروتين الديزموسوم ، ديزموبلاكين ، المكون الأساسي للويحة، حيث يُثبّت الخيوط المتوسطة على الساركوليما من خلال طرفه الكربوكسيلي ، وبشكل غير مباشر على كادهيرين الساركوليما من خلال طرفه الأميني ، وذلك بمساعدة بلاكوجلوبين وبلاكوفيلين 2. ^{[ 14 ]} يُعد بلاكوفيلين ضروريًا للتوضع الطبيعي لمحتويات ديزموبلاكين في الديزموسومات ، وهو ما قد يُعزى جزئيًا إلى استقطاب بروتين كيناز C ألفا إلى ديزموبلاكين . ^{[ 15 ]}

يؤدي استئصال جين PKP2 في الفئران إلى اضطراب شديد في تكوين القلب الطبيعي. تُعتبر الفئران الطافرة مميتة في المرحلة الجنينية، وتُظهر قصورًا في تكوين الوصلات اللاصقة في خلايا عضلة القلب ، بما في ذلك انفصال ديسموبلاكين وتكوّن تجمعات حبيبية سيتوبلازمية في الفترة ما بين اليومين 10.5 و11 من التطور الجنيني. تشمل التشوهات الإضافية انخفاضًا في التعرجات ، واضطرابًا في الهيكل الخلوي ، وتمزقًا في جدار القلب. ^{[ 16 ]} أظهرت دراسات أخرى أن تنسيق بلاكوفيلين-2 مع إي-كاديرين ضروري لتحديد موقع RhoA بشكل صحيح في المراحل المبكرة من إعادة ترتيب الهيكل الخلوي للأكتين، وذلك لربط تجميع الوصلات اللاصقة بانتقال سلائف الديزموسوم في الوصلات الخلوية المتكونة حديثًا. ^{[ 17 ]}

أظهرت الدراسات أن بلاكوفيلين-2، مع مرور الوقت، يتجاوز كونه مجرد مكون من مكونات الوصلات بين الخلايا؛ بل أصبح بمثابة دعامات متعددة الاستخدامات لمسارات إشارات متنوعة تُعدّل أنشطة خلوية مختلفة على نطاق أوسع. ^{[ 9 ]} وقد تبين أن بلاكوفيلين-2 يتمركز في النوى، بالإضافة إلى الصفائح الدسموزومية في السيتوبلازم . وأظهرت الدراسات أيضًا وجود بلاكوفيلين-2 في النواة، مرتبطًا بإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي III الكامل مع أكبر وحدة فرعية منه، والتي تُسمى RPC155 . ^{[ 11 ]}

توجد بيانات تدعم وجود تفاعل جزيئي بين بلاكوفيلين-2 والبروتينات المشاركة في الوصلات الميكانيكية في خلايا عضلة القلب ، بما في ذلك كونيكسين 43 ، المكون الرئيسي للوصلات الفجوية القلبية ؛ وقناة الصوديوم ذات البوابة الفولتية Na(V)1.5 ووحدتها الفرعية المتفاعلة، أنكيرين G ؛ و K(ATP) . يؤدي انخفاض التعبير عن بلاكوفيلين-2 باستخدام siRNA إلى انخفاض في بروتين كونيكسين 43 وإعادة توزيعه ، بالإضافة إلى انخفاض في اقتران خلايا عضلة القلب المتجاورة . كما أظهرت الدراسات أن GJA1 وبلاكوفيلين-2 مكونان في نفس المركب الجزيئي الحيوي . ^{[ 18 ]} يرتبط بلاكوفيلين-2 أيضًا بـ Na(V)1.5 ، ويؤدي تثبيط بلاكوفيلين-2 في خلايا عضلة القلب إلى تغيير خصائص تيار الصوديوم وسرعة انتشار جهد الفعل . ^{[ 19 ]} كما ثبت أن بلاكوفيلين-2 يرتبط بمكون هام من مُركب Na(V)1.5 ، وهو أنكيرين G ، وأن فقدان أنكيرين G عبر تثبيط التعبير الجيني باستخدام siRNA أدى إلى خلل في تموضع بلاكوفيلين-2 وكونيكسين 43 في خلايا القلب، وهو ما تزامن مع انخفاض الاقتران الكهربائي للخلايا وضعف قوة الالتصاق. ^{[ 20 ]} وقد دعمت هذه الدراسات دراسة أُجريت على نموذج فأر يحمل طفرة PKP2 غير متجانسة ، حيث أظهرت انخفاضًا في سعة Na(V)1.5 ، بالإضافة إلى تغير في آلية الفتح والإغلاق والحركية؛ كما أدى التحدي الدوائي إلى حدوث اضطرابات في نظم القلب البطيني . تدعم هذه النتائج فكرة أن الديزموسومات تتفاعل مع قنوات الصوديوم في القلب، وتشير إلى إمكانية الكشف عن خطر اضطرابات نظم القلب لدى المرضى الذين يعانون من طفرات PKP2 من خلال التحدي الدوائي. ^{[ 21 ]} كما أظهرت الأدلة أن بلاكوفيلين-2 يرتبط بالوحدة الفرعية لقناة K(ATP) ، Kir6.2 ، وأنه في خلايا عضلة القلب من فئران PKP2 ذات نقص أحادي الجين، كانت كثافة تيار قناة K(ATP) أصغر بنسبة 40% تقريبًا وتغير عدم التجانس الإقليمي لقنوات K(ATP) ، مما يشير إلى أن بلاكوفيلين-2 يتفاعل مع K(ATP).ويتوسط التفاعل المتبادل بين الوصلات بين الخلايا واستثارة الغشاء. ^{[ 22 ]}

ارتبطت الطفرات في جين PKP2 باعتلال عضلة القلب البطيني الأيمن المُسبِّب لاضطراب النظم ، وثبت أنها تُسبِّبه، وتُعتبر شائعة فيه . يتميز هذا الاعتلال باستبدال الخلايا العضلية القلبية بنسيج ليفي دهني ، وتسرع القلب البطيني ، والموت القلبي المفاجئ . ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} ويُقدَّر أن 70% من جميع الطفرات المرتبطة باعتلال عضلة القلب البطيني الأيمن المُسبِّب لاضطراب النظم تقع ضمن جين PKP2 . ^{[ 31 ]} ويبدو أن هذه الطفرات تُعطِّل عمومًا تجميع واستقرار الديزموسومات . ^{[ 32 ]} وقد أظهرت الدراسات الآلية أن بعض طفرات PKP2 تؤدي إلى عدم استقرار بروتين بلاكوفيلين-2 نتيجةً لزيادة التحلل بوساطة الكالبين . ^{[ 33 ]}

تم تحديد مؤشرات نوعية وحساسة لحاملي طفرات PKP2 والبلاكوغلوبين في اعتلال عضلة القلب البطيني الأيمن المسبب لاضطراب النظم، وتشمل هذه المؤشرات انقلاب موجة T ، واضطرابات حركة جدار البطين الأيمن، وانقباضات بطينية مبكرة . ^{[ 34 ]} بالإضافة إلى ذلك، أظهر التحليل المناعي النسيجي للبروتينات المكونة للديسموسومات في خلايا عضلة القلب أنه مؤشر تشخيصي عالي الحساسية والنوعية. ^{[ 35 ]}

يخضع التوصيف السريري والجيني لاعتلال عضلة البطين الأيمن المُسبب لاضطراب النظم القلبي حاليًا لدراسة مكثفة لفهم مدى النفاذية المرتبطة بطفرات جين PKP2 ، بالإضافة إلى جينات أخرى تُشفّر بروتينات الديزموسوم ، في تطور المرض ومآله. ^{[ 10 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}

كما وُجد أن طفرات PKP2 تتواجد مع اعتلالات قنوات الصوديوم لدى مرضى متلازمة بروجادا . ^{[ 46 ] [ 47 ]}

بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على بلاكوفيلين-2 في الوصلات اللاصقة لأورام الميكسوما القلبية التي تم تحليلها، وغائبًا في المرضى الذين يعانون من الميكسوما غير القلبية ، مما يشير إلى أن بلاكوفيلين-2 قد يكون بمثابة علامة قيّمة في التشخيص السريري للميكسوما القلبية . ^{[ 48 ]}

ثبت أن PKP2 يتفاعل مع:

• أنكيرين جي ، ^{[ 20 ]}
• بيتا كاتينين ، ^{[ 11 ]}
• ديسموكولين 1 ، ^{[ 11 ]}
• ديسموكولين 2 ، ^{[ 11 ]}
• ديسموجلين 1 ، ^{[ 11 ]}
• ديسموجلين 2 ، ^{[ 11 ]}
• desmoplakin , ^{[ 11 ]}
• كونيكسين 43 ، ^{[ 49 ]}
• بلاكوجلوبين ، ^{[ 11 ]}
• Kir6.2 ، ^{[ 22 ]} و
• SCN5A . ^{[ 19 ]}

• متلازمة هشاشة الجلد

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول خلل التنسج البطيني الأيمن المسبب لاضطراب النظم/اعتلال عضلة القلب، وراثي سائد
• مدخلات OMIM حول خلل التنسج البطيني الأيمن المسبب لاضطراب النظم/اعتلال عضلة القلب، وراثي سائد