إنتاج المضادات الحيوية

إنتاج المضادات الحيوية عملية طبيعية، وبفضل التقدم العلمي أصبح بالإمكان محاكاتها وتحسينها في المختبرات. وبفضل اكتشاف البنسلين على يد ألكسندر فليمنج ، وجهود فلوري وتشين عام ١٩٣٨، أصبح إنتاج المضادات الحيوية على نطاق واسع ممكنًا. وكما هو الحال مع اكتشاف البنسلين، فإن معظم المضادات الحيوية اكتُشفت بالصدفة. ويمكن تصنيف إنتاج المضادات الحيوية إلى ثلاث طرق: التخمر الطبيعي، وشبه الاصطناعي، والاصطناعي. ومع استمرار تطور مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية المنتجة حاليًا، يظل البحث والتطوير في مجال المضادات الحيوية الجديدة أمرًا بالغ الأهمية. وإلى جانب البحث والتطوير في إنتاج مضادات حيوية جديدة، يُعدّ تطوير أنظمة توصيل الأدوية أمرًا مهمًا لتحسين فعالية المضادات الحيوية المنتجة حاليًا. وقد شهدت هذه المجالات تطورات في إمكانية إضافة المضادات الحيوية مباشرةً إلى الأجهزة المزروعة، وتحويلها إلى رذاذ للتوصيل المباشر، ودمج المضادات الحيوية مع مواد أخرى لتحسين النتائج. أدى ازدياد سلالات البكتيريا المسببة للأمراض المقاومة للمضادات الحيوية إلى زيادة الحاجة الملحة لتمويل البحث والتطوير في مجال المضادات الحيوية، وإلى الرغبة في إنتاج مضادات حيوية جديدة ذات فعالية أفضل.

على الرغم من التنوع الكبير في المضادات الحيوية المعروفة، فإن أقل من 1% منها لها قيمة طبية أو تجارية . فعلى سبيل المثال، بينما يتمتع البنسلين بمؤشر علاجي عالٍ لأنه لا يؤثر عادةً على الخلايا البشرية، فإن هذا لا ينطبق على العديد من المضادات الحيوية الأخرى. كما أن بعض المضادات الحيوية الأخرى تفتقر ببساطة إلى ميزة على تلك المستخدمة حاليًا، أو ليس لها تطبيقات عملية أخرى.

غالبًا ما تُكتشف المضادات الحيوية الفعّالة من خلال عملية فحص. ولإجراء هذا الفحص، تُزرع عزلات من العديد من الكائنات الدقيقة المختلفة ، ثم تُختبر لإنتاجها مواد قابلة للانتشار تُثبّط نمو الكائنات المختبرة. معظم المضادات الحيوية التي يتم تحديدها في هذا الفحص معروفة مسبقًا، وبالتالي يجب استبعادها. أما البقية، فيجب اختبارها من حيث سميتها الانتقائية وفعاليتها العلاجية، ويمكن دراسة أفضل المرشحين وتعديلها عند الحاجة.

يُعدّ برنامج التصميم العقلاني نسخةً أكثر حداثةً من هذا النهج . ويتضمن هذا البرنامج إجراء عمليات فحص موجهة نحو إيجاد منتجات طبيعية جديدة تثبط هدفًا محددًا، مثل إنزيم موجود فقط في العامل الممرض المستهدف، بدلاً من إجراء اختبارات لإظهار التثبيط العام للزرع.

أظهرت الأبحاث في مجال تحديد المضادات الحيوية إمكانية التخلي عن أسلوب تحديد البقع على العشب، وهو أسلوب يزيد من احتمالية التلوث المتبادل. يعتمد هذا الأسلوب الجديد على استخدام أنواع من بكتيريا اللاكتوباسيلس ، ويُظهر منطقة تثبيط واضحة، كما يسمح بتحديد الحد الأدنى للتركيز المثبط. ^{[ 1 ]}

في السنوات الأولى لاكتشاف المضادات الحيوية، كانت المضادات الحيوية المكتشفة عبارة عن مضادات حيوية منتجة بشكل طبيعي، وكانت إما تنتجها الفطريات، مثل المضاد الحيوي البنسلين، أو بكتيريا التربة، التي يمكنها إنتاج مضادات حيوية بما في ذلك الستربتومايسين والتتراسيكلين . ^{[ 7 ]}

نادراً ما تكون الكائنات الدقيقة المستخدمة في التخمير مطابقةً للنوع البري . ويعود ذلك إلى أن الأنواع غالباً ما تُعدّل وراثياً لإنتاج أقصى كمية من المضادات الحيوية. ويُستخدم التحوير الجيني بكثرة، ويُشجّع بإدخال مواد مُطفرة مثل الأشعة فوق البنفسجية أو الأشعة السينية أو بعض المواد الكيميائية. ويمكن أن يؤدي انتقاء السلالات ذات الإنتاجية الأعلى وتكاثرها على مدى أجيال عديدة إلى زيادة الإنتاجية بمقدار 20 ضعفاً أو أكثر. ومن التقنيات الأخرى المستخدمة لزيادة الإنتاجية تضخيم الجينات ، حيث تُعاد نسخ من الجينات التي تُشفّر الإنزيمات المشاركة في إنتاج المضادات الحيوية إلى الخلية، عبر نواقل مثل البلازميدات . ويجب أن تكون هذه العملية مرتبطة ارتباطاً وثيقاً بإعادة اختبار إنتاج المضادات الحيوية.

تُنتج بعض المضادات الحيوية بشكل طبيعي بواسطة الفطريات. ومن بينها فطر Acremonium chrysogenum الذي ينتج السيفالوسبورين . ^{[ 8 ]}

يتم إنتاج جيلداناميسين بواسطة بكتيريا Streptomyces hygroscopicus . ^{[ 9 ]}

يتم إنتاج الإريثروميسين بواسطة ما كان يسمى سابقًا Streptomyces erythreus ، وهو الآن معروف باسم Saccharopolyspora erythraea . ^{[ 10 ]}

يتم إنتاج الستربتوميسين بواسطة بكتيريا Streptomyces griseus . ^{[ 11 ]}

يتم إنتاج التتراسيكلين بواسطة Streptomyces aureofaciens ^{[ 12 ]}

يتم إنتاج الفانكومايسين بواسطة Streptomyces orientalis ، والمعروفة الآن باسم Amycolatopsis orientalis . ^{[ 13 ]}

كان البنسلين أول المضادات الحيوية التي تم اكتشافها. بعد الاكتشاف، برزت مشكلة استخلاص البنسلين الخام المُنتَج طبيعيًا وتطوير طريقة لإنتاجه على نطاق واسع كمضاد حيوي ذي أهمية سريرية. على مدار سنوات عديدة، تمكن فريق بقيادة فلوري وتشين، ومقره أكسفورد، من تنقية البنسلين وتركيزه وإنتاجه بنجاح.

لم تُفضِ التطورات في التكنولوجيا العلمية دائمًا إلى تحسين ظروف إنتاج المضادات الحيوية. فمنذ عام ١٩٨٧، لم تُكتشف أي فئات جديدة من المضادات الحيوية للإنتاج الصناعي والاستخدام الواسع النطاق. ومع ذلك، فقد أدت التطورات الحديثة في تسلسل الجينوم والتكنولوجيا إلى تحسينات واكتشافات في مجال إنتاج المضادات الحيوية. وقد ثبت بالفعل أن الهندسة الجينية لمجموعات جينات المضادات الحيوية تؤدي إلى زيادة إنتاج أنواع مختلفة من المضادات الحيوية. ^{[ ١٤ ]}

لا تُصبح المضادات الحيوية فعّالة وقابلة للاستخدام بمجرد إنتاجها. غالبًا ما يتطلب الأمر إجراء تعديلات عليها لتحقيق أقصى قدر من الفعالية. تشمل هذه التعديلات تحويل المضادات الحيوية إلى رذاذ لتجنب إلحاق الضرر غير الضروري بالبكتيريا الموجودة في أجزاء أخرى من الجسم، والوصول مباشرةً إلى الرئتين. يمكن أن تؤدي العدوى المكتسبة في المستشفيات إلى مضاعفات خطيرة أثناء الجراحة أو فترة النقاهة بعدها، أو أثناء الإقامة في المستشفى عمومًا. من خلال دمج الغرسات الجراحية مع المضادات الحيوية، يتمكن مقدمو الرعاية الصحية من استهداف منطقة محددة عالية الخطورة للعدوى دون الحاجة إلى استخدام جرعات كبيرة من المضادات الحيوية على كامل الجسم.

الميروبينيم مضاد حيوي يُعطى عن طريق الحقن. عند إنتاجه، يكون الميروبينيم مضادًا حيويًا بلوريًا، لذا يجب مزجه بمحلول قبل الحقن. خلال هذه العملية، يُخلط الميروبينيم مع كربونات الصوديوم ، ثم يُخفف بالماء، وبعد ذلك يُمكن حقنه. ^{[ 15 ]}

يُعدّ استنشاق المضادات الحيوية ضروريًا لأن التهابات الرئة تُشكّل مشكلةً خطيرة، ولذلك يلزم استهداف العدوى مباشرةً. قد تُسبّب المضادات الحيوية واسعة الطيف آثارًا جانبية ضارة عند استخدامها ضد البكتيريا غير الممرضة الضرورية الموجودة في الميكروبيوم البشري. يُعدّ الاستنشاق فعالًا في تجاوز الميكروبيوم الموجود في الجهاز الهضمي، وذلك بتوجيه المضاد الحيوي مباشرةً إلى الرئتين. تتم هذه العملية بعد إنتاج المضاد الحيوي نفسه.

أثر ظهور البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية على زراعة الأجهزة الطبية. ففي بعض الحالات، لم يعد كافيًا أن تكون الأجهزة معقمة عند زراعتها، بل يجب أن تكون قادرة على مكافحة العدوى البكتيرية بفعالية. ولذلك، تُضاف المضادات الحيوية إلى سطح الأجهزة المزروعة كطبقة حماية إضافية ضد خطر العدوى. ومن هذه العدوى التهاب العظم والنقي ، الذي يُمثل تحديًا فريدًا في العلاج. ومن الأساليب الحديثة ابتكار مسامير إسمنتية مضادة للبكتيريا تُزرع في العظم المصاب. وقد وصفها بالي وهيرزنبرغ ^{[ 16 ]} لأول مرة ، ولها غرضان: تثبيت العظم المعالج، والوقاية من العدوى بعد العملية. تُزرع هذه المسامير أثناء الجراحة، وتُصنع في نفس وقت العملية باستخدام مواد متوفرة في غرفة العمليات. تُخلط المضادات الحيوية مع الإسمنت ثم تُشكّل حول دعامة، وغالبًا ما تُستخدم أنابيب الصدر لضمان التشكيل الصحيح. تتميز أنابيب الصدر برخص ثمنها وتوفرها الواسع، وقد أثبتت فعاليتها في إنتاج مسامير الأسمنت المضاد الحيوي. تملأ المضادات الحيوية الفراغات داخل مصفوفة الأسمنت، وبعد جفافها وتصلبها، يمكن إدخالها في العظم. يلامس المضاد الحيوي منطقة العدوى مباشرةً، ويحتفظ بخصائصه في مكافحتها. بالإضافة إلى مسامير الأسمنت، تُستخدم فواصل الأسمنت المضاد الحيوي لعلاج التهاب العظم والنقي والوقاية منه، ولمدة أطول. عند إنتاج مادة الأسمنت المضاد الحيوي، من الضروري اختيار مضادات حيوية فعالة في هذا الشكل الهجين، وقد وُجد أن المضادات الحيوية واسعة الطيف في صورة مسحوق هي الأنسب. توجد توصيات بشأن كمية المضاد الحيوي المستخدمة عند مزجه مع الأسمنت، ولكن لم يتم وضع إرشادات موحدة على مستوى الصناعة.

يُعدّ تطوير المضادات الحيوية عمليةً معقدة، فبينما كانت العديد من اكتشافات الأدوية ثمرة جهودٍ حثيثة وبحوثٍ وتطويرٍ مكثفة، يبدو أن اكتشاف المضادات الحيوية قد تمّ صدفةً. فمنذ عام ١٩٨٧، لم يُسجّل أيّ اكتشافٍ أو تطويرٍ لفئةٍ جديدةٍ من المضادات الحيوية. ويعود ذلك جزئيًا إلى طبيعة المضادات الحيوية الحساسة. فمعظمها يُنتَج حيويًا، ما يستلزم وجود كائنٍ حيّ لإنتاجها. تاريخيًا، كان هذا يعني زراعة أنواعٍ مختلفةٍ من الكائنات الحية ومراقبتها بحثًا عن أيّ نشاطٍ مضادٍ للميكروبات. ولا يقتصر الأمر على ضرورة وجود نوعٍ قابلٍ للزراعة في البداية، بل يجب أن تكون الظروف التي تُزرع فيها هذه الكائنات ملائمةً لإنتاج المضادات الحيوية، فضلًا عن ضرورة وصول عدد المضادات الحيوية المنتجة إلى عتبة كثافةٍ معينةٍ حتى يتسنى رصد وظيفتها.

من الأسباب الأخرى وراء نقص إنتاج المضادات الحيوية الجديدة انخفاض العائد على الاستثمار في هذا المجال، وبالتالي نقص الموارد المخصصة للبحث والتطوير من قبل شركات الأدوية الخاصة. ^{[ 17 ]} وقد أقرت منظمة الصحة العالمية بخطر البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية، وأصدرت قائمة بـ"مسببات الأمراض ذات الأولوية" التي تُثير قلقًا بالغًا. ^{[ 18 ]} ويأمل القائمون على ذلك في تحفيز البحث والتطوير لإنتاج جيل جديد من المضادات الحيوية. وفي الولايات المتحدة، تسعى هيئة البحث والتطوير الطبي الحيوي المتقدم (باردا) إلى دعم جهود الصناعة لإنتاج مضادات حيوية جديدة. ^{[ 19 ]}

يمكن أن يحد تراكم الفوسفات غير العضوي من الإنتاج الحيوي لبعض المضادات الحيوية، وقد وجد الباحثون أنه باستخدام عامل احتجاز الفوسفات غير العضوي، سيتم عزل الفوسفات وسيعود إنتاج المضادات الحيوية إلى مستوياته الطبيعية، ^{[ 20 ]} مما يسمح باستمرار الإنتاج.

يُخلط الميروبينيم مع كربونات الصوديوم بعد إنتاجه وقبل حقنه في الجسم. وقد أظهر تحليل لاحق لهذا المزيج باستخدام الرنين المغناطيسي النووي تكوّن شكل ثانٍ من الميروبينيم. يحتوي هذا الشكل الثاني على جزيء ثاني أكسيد الكربون إضافي، ويوجد إلى جانب الشكل النقي. ^{[ 21 ]} ولضمان بقاء الميروبينيم بالشكل الصحيح، طُوّرت عملية من أربع خطوات، حيث يُخلط الشكل الخام مع قاعدة في الماء، ويُضبط الرقم الهيدروجيني المناسب، ويُعالج الناتج بالكحولات، ثم يُعزل الشكل النقي. ^{[ 22 ]}

• بارون، صموئيل (1996). علم الأحياء الدقيقة الطبية (  الطبعة الرابعة). فرع جامعة تكساس الطبي في جالفستون. ISBN 978-0-9631172-1-2.
• ماديجان، مايكل؛ مارتينكو، جون، محرران. (2005). بيولوجيا الكائنات الدقيقة لبروك (  الطبعة الحادية عشرة). برنتيس هول. ISBN 978-0-13-144329-7.