سيلينكسور

سيلينكسور، الذي يُباع تحت الاسم التجاري إكسبوفيو، من بين أسماء أخرى، هو مثبط انتقائي للتصدير النووي، ويُستخدم كدواء مضاد للسرطان . يعمل عن طريق منع عمل بروتين التصدير 1 ^{[ 6 ]} ، وبالتالي منع نقل العديد من البروتينات المشاركة في نمو الخلايا السرطانية من نواة الخلية إلى السيتوبلازم ، مما يؤدي في النهاية إلى توقف دورة الخلية وموتها المبرمج . ^{[ 8 ]} وهو أول دواء يعمل بهذه الآلية . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا الغثيان (الشعور بالمرض)، والقيء، وفقدان الشهية، وفقدان الوزن، والإسهال، والتعب، وقلة الصفيحات الدموية (انخفاض عدد الصفائح الدموية)، وفقر الدم (انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء)، وانخفاض مستويات خلايا الدم البيضاء، ونقص صوديوم الدم (انخفاض مستويات الصوديوم في الدم). ^{[ 6 ]}

حصل دواء سيلينكسور على موافقة سريعة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في يوليو 2019، لاستخدامه مع الكورتيكوستيرويد ديكساميثازون لعلاج البالغين المصابين بالورم النخاعي المتعدد الناكس المقاوم للعلاج (RRMM) الذين تلقوا أربعة علاجات سابقة على الأقل، والذين لا يزال مرضهم مقاومًا للعديد من أشكال العلاج الأخرى، بما في ذلك مثبطان على الأقل للبروتيازوم، وعاملان على الأقل من عوامل تعديل المناعة، وجسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ CD38. ^{[ 11 ]} وفي ديسمبر 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام سيلينكسور مع بورتيزوميب وديكساميثازون لعلاج البالغين المصابين بالورم النخاعي المتعدد الذين تلقوا علاجًا واحدًا على الأقل سابقًا. ^{[ 12 ]} في التجارب السريرية، ارتبط استخدامه بارتفاع معدل حدوث آثار جانبية خطيرة، بما في ذلك انخفاض عدد الصفائح الدموية وانخفاض مستويات الصوديوم في الدم . ^{[ 10 ] [ 13 ] [ 14 ]}

تعتبر إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) هذا الدواء من فئة الأدوية الأولى من نوعها . ^{[ 15 ]} تمت الموافقة على استخدام سيلينكسور طبيًا في الاتحاد الأوروبي في مارس 2021. ^{[ 6 ]}

تمت الموافقة على استخدام سيلينكسور مع بورتيزوميب وديكساميثازون لعلاج البالغين المصابين بالورم النخاعي المتعدد الذين تلقوا علاجًا واحدًا على الأقل سابقًا. ^{[ 12 ]} كما تمت الموافقة على استخدام سيلينكسور مع الستيرويد ديكساميثازون لدى الأشخاص المصابين بالورم النخاعي المتعدد الناكس أو المقاوم للعلاج والذين تلقوا أربعة علاجات سابقة على الأقل، والذين لم يستجيب مرضهم لاثنين على الأقل من مثبطات البروتيازوم، واثنين على الأقل من العوامل المعدلة للمناعة، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CD38 (ما يُعرف بالورم النخاعي "المقاوم للأربعة" أو "المقاوم للخمسة")، ^{[ 16 ]} والذين لا تتوفر لهم خيارات علاجية أخرى. ^{[ 10 ] [ 13 ]} وهو أول دواء يُعتمد لهذا الاستخدام. ^{[ 17 ]}

في يونيو 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام إضافي لدواء سيلينكسور لعلاج البالغين المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) المتكرر أو المقاوم للعلاج، غير المحدد، بما في ذلك سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة الناشئ عن سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي، بعد خطين على الأقل من العلاج الجهازي. ^{[ 18 ]}

في الاتحاد الأوروبي، يُستخدم سيلينكسور مع ديكساميثازون لعلاج الورم النخاعي المتعدد لدى البالغين الذين تلقوا أربعة علاجات سابقة على الأقل، والذين لم يستجيب مرضهم لاثنين على الأقل من مثبطات البروتيازوم، واثنين من العوامل المعدلة للمناعة ، وجسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ CD38، والذين أظهروا تفاقمًا في المرض بعد العلاج الأخير. ^{[ 6 ]} كما يُدرس سيلينكسور كخيار علاجي محتمل في ساركوما الشحم . ^{[ 19 ]}

في الدراسة السريرية (دراسة بوسطن) التي استُخدمت لدعم موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام سيلينكسور لعلاج مرضى الورم النخاعي المتعدد بعد تلقيهم علاجًا واحدًا على الأقل (سيلينكسور مرة واحدة أسبوعيًا مع بورتيزوميب وديكساميثازون مرة واحدة أسبوعيًا)، كانت أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا هي نقص خلايا الدم، بالإضافة إلى أعراض هضمية وأعراض عامة، وكانت هذه الأعراض متوافقة مع تلك التي تم الإبلاغ عنها سابقًا في دراسات أخرى حول سيلينكسور. ويمكن السيطرة على معظم الأعراض الجانبية بتعديل الجرعة و/أو الرعاية الداعمة القياسية. أما أكثر الأعراض الجانبية غير الدموية شيوعًا فكانت التعب (59%)، والغثيان (50%)، وفقدان الشهية (35%)، والإسهال (32%)، وكانت في الغالب من الدرجة الأولى والثانية. بينما كانت أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا من الدرجة الثالثة والرابعة هي نقص الصفيحات (43%)، ونقص اللمفاويات (38%)، والتعب (28%)، وفقر الدم (17%). ^{[ 20 ]}

كانت أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا (بنسبة حدوث ≥20%) لدى مرضى سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا البائية (DLBCL)، باستثناء الشذوذات المختبرية، هي التعب والغثيان والإسهال وفقدان الشهية ونقص الوزن والإمساك والقيء والحمى. ^{[ 18 ]} أما الشذوذات المختبرية من الدرجة 3-4، والتي حدثت بنسبة ≥15%، فكانت نقص الصفيحات الدموية، ونقص اللمفاويات، ونقص العدلات، وفقر الدم، ونقص صوديوم الدم. ^{[ 18 ]} وحدثت أعراض جانبية خطيرة لدى 46% من المرضى، وكان السبب الأكثر شيوعًا هو العدوى. ^{[ 18 ]} وكان نقص الصفيحات الدموية السبب الرئيسي لتعديل الجرعة. ^{[ 18 ]} وظهرت سمية معوية لدى 80% من المرضى، وظهر نقص صوديوم الدم من أي درجة لدى 61% منهم. ^{[ 18 ]} وحدثت أعراض جانبية عصبية مركزية لدى 25% من المرضى، بما في ذلك الدوخة وتغيرات الحالة العقلية. ^{[ 18 ]}

تتضمن معلومات وصف الدواء تحذيرات واحتياطات بشأن نقص الصفيحات، ونقص العدلات، والسمية المعوية، ونقص صوديوم الدم، والعدوى الخطيرة، والسمية العصبية، والسمية الجنينية. ^{[ 18 ] [ 5 ]}

على غرار مثبطات التصدير النووي الانتقائية الأخرى (SINEs)، يعمل سيلينكسور عن طريق الارتباط ببروتين إكسبورتين 1 (المعروف أيضًا باسم XPO1 أو CRM1). يُعد XPO1 بروتينًا ناقلًا نوويًا يقوم بنقل العديد من البروتينات، بما في ذلك مثبطات الأورام ، والجينات الورمية ، والبروتينات المشاركة في تنظيم نمو الخلايا، من نواة الخلية إلى السيتوبلازم ؛ وغالبًا ما يكون مُفرط التعبير عنه ووظيفته غير منتظمة في أنواع عديدة من السرطان. ^{[ 8 ]} من خلال تثبيط بروتين XPO1، تؤدي مثبطات التصدير النووي الانتقائية إلى تراكم مثبطات الأورام في نواة الخلايا الخبيثة، وتقلل من مستويات منتجات الجينات الورمية التي تحفز تكاثر الخلايا. ^{[ 19 ]} يؤدي هذا في النهاية إلى توقف دورة الخلية وموت الخلايا السرطانية عن طريق الاستماتة الخلوية المبرمجة . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 5 ]} في المختبر ، بدا أن هذا التأثير لا يؤثر على الخلايا الطبيعية (غير الخبيثة). ^{[ 8 ] [ 21 ]}

يؤثر تثبيط XPO1 على العديد من خلايا الجسم المختلفة، مما قد يفسر حدوث ردود فعل سلبية تجاه سيلينكسور. ^{[ 9 ]} على سبيل المثال، يُعد نقص الصفيحات الدموية تأثيرًا آليًا يعتمد على الجرعة، ويحدث لأن سيلينكسور يتسبب في تراكم عامل النسخ STAT3 في نواة الخلايا الجذعية المكونة للدم ، مما يمنع تمايزها إلى خلايا النواءات الناضجة (الخلايا المنتجة للصفائح الدموية)، وبالتالي يبطئ إنتاج الصفائح الدموية الجديدة. ^{[ 9 ]}

السيلينكسور هو مركب جزيئي صغير اصطناعي بالكامل ، تم تطويره من خلال عملية تصميم دوائي قائمة على البنية تُعرف باسم الالتحام المُحفز . يرتبط السيلينكسور ببقايا السيستين في أخدود إشارة التصدير النووي لبروتين التصدير 1. على الرغم من أن هذه الرابطة تساهمية ، إلا أنها قابلة للانعكاس ببطء . ^{[ 8 ]}

طُوِّر دواء سيلينكسور من قِبَل شركة كاريوفارم ثيرابيوتكس، وهي شركة أدوية متخصصة في تطوير أدوية تستهدف النقل النووي . وقد حظي الدواء بموافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في يوليو 2019، ^{[ 22 ] [ 11 ] [ 23 ]} استنادًا إلى تجربة سريرية أحادية الذراع من المرحلة الثانية (ب). وقررت إدارة الغذاء والدواء منح الموافقة المعجلة على الرغم من توصية سابقة من لجنة استشارية تابعة لها، والتي صوتت بأغلبية 8 أصوات مقابل 5 بتأجيل الموافقة على الدواء حتى ظهور نتائج دراسة جارية من المرحلة الثالثة. ^{[ 10 ]}

حصل دواء سيلينكسور، عند استخدامه مع ديكساميثازون، على موافقة سريعة وحصل على تصنيف دواء اليتيم . ^{[ 11 ]} كما منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة على دواء إكسبوفيو لشركة كاريوفارم ثيرابيوتكس. ^{[ 11 ]}

في يونيو 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام إضافي لدواء سيلينكسور لعلاج البالغين المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) المتكرر أو المقاوم للعلاج، غير المحدد، بما في ذلك سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة الناشئ عن سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي، بعد خطين على الأقل من العلاج الجهازي. ^{[ 18 ]}

استندت الموافقة إلى دراسة SADAL (KCP-330-009؛ NCT02227251)، وهي دراسة متعددة المراكز، أحادية الذراع، مفتوحة التسمية، أُجريت على مشاركين مصابين بسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) بعد تلقيهم من نظامين علاجيين جهازيين إلى خمسة أنظمة. ^{[ 18 ]} تلقى المشاركون سيلينكسور بجرعة 60  ملغ عن طريق الفم في اليومين الأول والثالث من كل أسبوع. ^{[ 18 ]}

في ديسمبر 2020، وسعت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نطاق استخدام دواء سيلينكسور ليشمل استخدامه مع بورتيزوميب وديكساميثازون لعلاج البالغين المصابين بالورم النخاعي المتعدد الذين تلقوا علاجًا واحدًا على الأقل سابقًا.

تحت الاسم الرمزي KPT-330، تم اختبار دواء سيلينكسور في العديد من النماذج الحيوانية قبل السريرية للسرطان، بما في ذلك سرطان البنكرياس ، وسرطان الثدي ، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، والأورام اللمفاوية ، وسرطانات الدم الحادة والمزمنة . ^{[ 25 ]} أما في البشر، فقد أُجريت تجارب سريرية مبكرة (المرحلة الأولى) على سرطان الغدد اللمفاوية اللاهودجكينية ، وأزمة الانفجار ، ومجموعة واسعة من الأورام الصلبة المتقدمة أو المقاومة للعلاج، بما في ذلك سرطان القولون ، وسرطان الرأس والرقبة ، والورم الميلانيني ، وسرطان المبيض ، وسرطان البروستاتا . ^{[ 25 ]} كما تم الإبلاغ عن استخدامه في حالات استثنائية لدى مرضى سرطان الدم النخاعي الحاد . ^{[ 25 ]}

كانت التجربة السريرية المحورية التي دعمت الموافقة على دواء سيلينكسور لعلاج مرضى الورم النخاعي المتعدد الناكس/المقاوم للعلاج دراسة مفتوحة التسمية شملت 122 مريضًا، عُرفت باسم تجربة STORM. ^{[ 5 ]} تلقى جميع المرضى المُسجلين في الدراسة سبعة أنظمة علاجية سابقة في المتوسط، بما في ذلك العلاج الكيميائي التقليدي ، والعلاج الموجه باستخدام بورتيزوميب ، وكارفيلزوميب ، وليناليدوميد ، وبوماليدوميد ، وجسم مضاد أحادي النسيلة ( داراتوموماب أو إيزاتوكسيماب )؛ ^{[ 16 ]} كما خضع جميعهم تقريبًا لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم، لكن مرضهم استمر في التفاقم. ^{[ 5 ]} بلغ معدل الاستجابة الكلي 26%، بما في ذلك حالتا استجابة كاملة صارمة؛ وحقق 39% من المرضى استجابة طفيفة أو أفضل. بلغ متوسط ​​مدة الاستجابة 4.4 أشهر، ومتوسط ​​البقاء على قيد الحياة الخالي من التفاقم 3.7 أشهر، ومتوسط ​​البقاء على قيد الحياة الكلي 8.6 أشهر. ^{[ 26 ]}

اعتبارًا من عام 2019، لا تزال التجارب السريرية من المرحلة الأولى/الثانية والثالثة جارية، ^{[ 10 ] [ 25 ] [ 27 ]} بما في ذلك استخدام سيلينكسور في أنواع أخرى من السرطان وبالاشتراك مع أدوية أخرى تستخدم لعلاج الورم النخاعي المتعدد. ^{[ 9 ]}

في نوفمبر 2020، نُشرت في مجلة لانسيت نتائج دراسة عشوائية متعددة المراكز من المرحلة الثالثة (NCT03110562) شملت 402 مشاركًا مصابًا بالورم النخاعي المتعدد الناكس أو المقاوم للعلاج، والذين تلقوا من خط علاج واحد إلى ثلاثة خطوط علاجية سابقة. ^{[ 28 ]} صُممت الدراسة لمقارنة فعالية وسلامة وبعض مؤشرات جودة الحياة المتعلقة بالصحة عند استخدام سيلينكسور مرة واحدة أسبوعيًا مع فيلكيد® (بورتيزوميب) مرة واحدة أسبوعيًا بالإضافة إلى جرعة منخفضة من ديكساميثازون (SVd)، مقابل استخدام فيلكيد® مرتين أسبوعيًا بالإضافة إلى جرعة منخفضة من ديكساميثازون (Vd). كانت نقطة النهاية الأولية للدراسة هي البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض (PFS)، وشملت نقاط النهاية الثانوية الرئيسية معدل الاستجابة الكلي (ORR) ومعدل الاعتلال العصبي المحيطي، وغيرها. بالإضافة إلى ذلك، سمحت دراسة بوسطن للمرضى في مجموعة التحكم (Vd) بالانتقال إلى مجموعة العلاج (SVd) بعد حدوث تطور موضوعي (كمي) للمرض تم التحقق منه من قبل لجنة مراجعة مستقلة (IRC). أُجريت دراسة بوسطن في أكثر من 150 مركزًا طبيًا حول العالم.

على الرغم من أن هذه الدراسة ضمت إحدى أعلى نسب المرضى ذوي الخصائص الوراثية الخلوية عالية الخطورة (حوالي 50%) مقارنةً بدراسات أخرى قائمة على بروتوكول فيلكيد لعلاج المايلوما سابقًا، فقد بلغ متوسط ​​فترة البقاء على قيد الحياة الخالية من التطور (PFS) في مجموعة SVd 13.93 شهرًا مقابل 9.46 شهرًا في مجموعة Vd، ما يمثل زيادة قدرها 4.47 شهرًا (47%) في متوسط ​​فترة البقاء على قيد الحياة الخالية من التطور (نسبة الخطر [HR] = 0.70؛ p = 0.0075). كما أظهرت مجموعة SVd معدل استجابة موضوعية (ORR) أعلى بشكل ملحوظ مقارنةً بمجموعة Vd (76.4% مقابل 62.3%، p = 0.0012). وأظهر المرضى الذين تلقوا خط علاج واحد فقط سابقًا معدل استجابة موضوعية أعلى في مجموعة SVd مقارنةً بمجموعة Vd (80.8% مقابل 65.7%، p = 0.0082). والأهم من ذلك، أن العلاج ببروتوكول SVd، مقارنةً بالعلاج ببروتوكول Vd، أظهر فائدة ثابتة في فترة البقاء على قيد الحياة الخالية من التطور ومعدل استجابة موضوعية أعلى عبر العديد من المجموعات الفرعية المهمة. ^{[ 28 ]}

في عام 2020، خضع دواء سيلينكسور لتجربة سريرية لعلاج كوفيد-19 . ^{[ 29 ]} في هذه المرحلة الثانية من التجربة العشوائية أحادية التعمية ذات الشواهد الوهمية، والتي تحمل اسم XPORT-CoV-1001، والتي شملت 190 مشاركًا مصابًا بكوفيد-19 الحاد، أدى العلاج بسيلينكسور إلى ارتفاع معدل الوفيات (16% مقابل 9%) وزيادة في الآثار الجانبية الخطيرة (23% مقابل 16%) مقارنةً بالدواء الوهمي. ^{[ 30 ]}

• "سيلينكسور" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 24 مارس 2021.