رباعي هيدروبترين

يُعدّ رباعي هيدروبترين ( BH4 _، THB )، المعروف أيضًا باسم سابروترين ( INN )، ^{[ 5 ] [ 6 ]} عاملًا مساعدًا لثلاثة إنزيمات هيدروكسيلاز للأحماض الأمينية العطرية ، ^{[ 7 ]} ويُستخدم في استقلاب حمض فينيل ألانين الأميني وفي التخليق الحيوي للناقلات العصبية: السيروتونين ( 5-هيدروكسي تريبتامين، 5-HT)، والميلاتونين ، والدوبامين ، والنورإبينفرين (نورأدرينالين)، والإبينفرين (أدرينالين)، كما أنه عامل مساعد لإنتاج أكسيد النيتريك (NO) بواسطة إنزيمات سينثاز أكسيد النيتريك. ^{[ 8 ] [ 9 ]} كيميائيًا، يُصنّف تركيبه ضمن مشتق البتريدين المختزل (كينونويد ثنائي هيدروبترين) (مختزل ثنائي هيدروبترين). ^{[ 10 ]}

يتوفر رباعي هيدروبترين على شكل أقراص للإعطاء عن طريق الفم، وهو عبارة عن سابروترين ثنائي هيدروكلوريد (BH4*2HCL). ^{[ 11 ] [ 3 ] [ 4 ]} تمت الموافقة على استخدامه في الولايات المتحدة على شكل أقراص في ديسمبر 2007 ^{[ 12 ] [ 13 ]} وعلى شكل مسحوق في ديسمبر 2013. ^{[ 14 ] [ 13 ]} تمت الموافقة على استخدامه في الاتحاد الأوروبي في ديسمبر 2008، ^{[ 4 ]} وكندا في أبريل 2010، ^{[ 2 ]} واليابان في يوليو 2008. ^{[ 13 ]} يُباع تحت الاسمين التجاريين كوفان وبيوبتين . ^{[ 4 ] [ 3 ]} [ ^{13 ]} تبلغ التكلفة التقريبية لعلاج مريض باستخدام كوفان 100,000 دولار أمريكي سنويًا ^{. [ 15 ]} تمتلك شركة BioMarin براءة اختراع Kuvan حتى عام 2024 على الأقل، ولكن لشركة Par Pharmaceutical الحق في إنتاج نسخة عامة بحلول عام 2020. ^{[ 16 ]}

يُستخدم سابروترين لعلاج نقص رباعي هيدروبترين الناتج عن نقص إنزيم سيكلوهيدرولاز GTP I (GTPCH)، أو نقص إنزيم 6-بيروفويل رباعي هيدروبترين سينثاز (PTPS). ^{[ 17 ]} كما أن BH4*2HCL معتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج بيلة الفينيل كيتون (PKU)، إلى جانب التدابير الغذائية. ^{[ 18 ]} مع ذلك، فإن معظم مرضى بيلة الفينيل كيتون لا يستفيدون إلا قليلاً أو لا يستفيدون إطلاقاً من BH4*2HCL. ^{[ 19 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا ، والتي لوحظت لدى أكثر من 10% من الأشخاص، الصداع وسيلان الأنف أو انسداده. كما يُعد الإسهال والقيء من الأعراض الشائعة نسبيًا، حيث لوحظت لدى 1% على الأقل من الأشخاص. ^{[ 20 ]}

لم تُجرَ دراساتٌ حول التفاعلات الدوائية. ونظرًا لآلية عمله، قد يتفاعل رباعي هيدروبترين مع مثبطات إنزيم ثنائي هيدروفولات ريدوكتاز ، مثل الميثوتريكسات والتريميثوبريم ، ومع الأدوية المُعززة لأكسيد النيتريك ، مثل النيتروجليسرين والمولسيدومين والمينوكسيديل ، ومثبطات إنزيم فوسفودايستراز 5. وقد يؤدي الجمع بين رباعي هيدروبترين والليفودوبا إلى زيادة الاستثارة. ^{[ 20 ]}

يؤدي رباعي هيدروبترين أدوارًا متعددة في الكيمياء الحيوية البشرية. يتمثل دوره الرئيسي في تحويل الأحماض الأمينية مثل فينيل ألانين، وتيروسين، وتربتوفان إلى سلائف الدوبامين والسيروتونين، وهما ناقلان عصبيان أحاديان الأمين رئيسيان . ^{[ 8 ]} كما يعمل كعامل مساعد ، إذ يُعد ضروريًا لنشاط الإنزيم كمحفز، وخاصةً الهيدروكسيلازات . ^{[ 7 ]}

اكتُشف أن رباعي هيدروبترين يلعب دورًا كعامل مساعد إنزيمي. أول إنزيم وُجد أنه يستخدم رباعي هيدروبترين هو فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH). ^{[ 24 ]}

يتم تصنيع رباعي هيدروبترين حيويًا من غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP) من خلال ثلاثة تفاعلات كيميائية تتوسطها الإنزيمات التالية: سيكلوهيدرولاز GTP I (GTPCH)، وسينثاز 6-بيروفويل رباعي هيدروبترين (PTPS)، ومختزلة سيببترين (SR). ^{[ 25 ]}

يمكن أكسدة BH4 بتفاعلات إلكترونية أحادية أو ثنائية، لتكوين جذر BH4 أو BH3 وBH2 على التوالي. تشير الأبحاث إلى أن حمض الأسكوربيك (المعروف أيضًا باسم الأسكوربات أو فيتامين ج ) قادر على اختزال جذر BH3 إلى BH4، ^{[ 26 ]} مانعًا بذلك جذر BH3 من التفاعل مع الجذور الحرة الأخرى ( الأكسيد الفائق وبيروكسي نيتريت تحديدًا). ​​وبدون هذه العملية، يحدث انفصال لإنزيم سينثاز أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) وانخفاض في التوافر الحيوي لأكسيد النيتريك الموسع للأوعية ، مما يؤدي إلى خلل وظيفي في البطانة الوعائية . ^{[ 27 ]} يتأكسد حمض الأسكوربيك إلى حمض ديهيدروأسكوربيك خلال هذه العملية، مع إمكانية إعادة تدويره إلى حمض الأسكوربيك.

يبدو أن حمض الفوليك ومستقلباته ذات أهمية خاصة في إعادة تدوير BH4 واقتران NOS. ^{[ 28 ]}

إلى جانب الدراسات المتعلقة بمرض بيلة الفينيل كيتون (PKU)، شارك رباعي هيدروبترين في تجارب سريرية لدراسة طرق أخرى لعلاج الحالات الناجمة عن نقصه. تشمل هذه الحالات التوحد ، والاكتئاب ، ^{[ 8 ]} واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD )، وارتفاع ضغط الدم ، واختلال وظائف بطانة الأوعية الدموية، وأمراض الكلى المزمنة . ^{[ 29 ] [ 30 ]} تشير الدراسات التجريبية إلى أن رباعي هيدروبترين ينظم نقص إنتاج أكسيد النيتريك في حالات أمراض القلب والأوعية الدموية، ويساهم في الاستجابة للالتهاب والإصابة، كما في حالة الألم الناتج عن إصابة الأعصاب. وجدت دراسة ممولة من شركة بيومارين عام 2015، أجريت على مرضى بيلة الفينيل كيتون، أن المرضى الذين استجابوا لرباعي هيدروبترين أظهروا أيضًا انخفاضًا في أعراض اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط. ^{[ 31 ]}

• "سابروترين" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 17 يوليو 2020.
• "سابروترين ثنائي هيدروكلوريد" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 17 فبراير 2024.