الخلايا السرطانية المنتشرة

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

رسم توضيحي يصور الورم الأولي (في شكل البيئة الدقيقة للورم) وخلايا الورم المنتشرة.

الخلية السرطانية المنتشرة ( CTC ) هي خلية سرطانية من ورم أولي انفصلت عن الورم وانتشرت في الدم أو اللمف . [ 1 ] يُعدّ الجهاز الدوري بيئة شديدة السمية للخلايا السرطانية المنتشرة، ولذا يجب عليها إجراء تكيفات كبيرة للبقاء على قيد الحياة. [ 2 ] [ 3 ] إذا نجحت هذه الخلايا في التكيف مع المخاطر الفيزيائية والبيولوجية للجهاز الدوري، فإنها تنتقل عبر الجسم إلى أعضاء أخرى حيث قد تخرج من الدورة الدموية . وعندما تخرج الخلايا السرطانية المنتشرة من الدورة الدموية، تصبح بؤرة لنمو أورام ثانوية لاحقة . [ 1 ] [ 4 ] تُعرف هذه العملية بالانتقال السرطاني ، وهي المسؤولة عن معظم الوفيات المرتبطة بالسرطان. [ 5 ]

يُمكن أن يُساعد الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة وتحليلها في التنبؤ المبكر بمسار المرض وتحديد العلاجات المُناسبة لكل مريض. [ 6 ] يوجد حاليًا طريقة واحدة مُعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للكشف عن هذه الخلايا، وهي CellSearch ، والتي تُستخدم لتشخيص سرطان الثدي والقولون والمستقيم والبروستاتا . [ 7 ]

يُقدّم الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs)، أو الخزعة السائلة ، مزايا عديدة مقارنةً بخزعات الأنسجة التقليدية. فهي غير جراحية، ويمكن استخدامها بشكل متكرر، وتُوفّر معلومات أكثر فائدة حول خطر انتشار السرطان، وتطور المرض، وفعالية العلاج. [ 8 ] [ 9 ] على سبيل المثال، أظهر تحليل عينات الدم من مرضى السرطان ميلًا متزايدًا للكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة مع تقدم المرض. [ 10 ] تُعدّ فحوصات الدم سهلة وآمنة، ويمكن أخذ عينات متعددة على مدار فترة زمنية. في المقابل، يتطلب تحليل الأورام الصلبة إجراءات جراحية قد تُحدّ من التزام المريض بالعلاج. إنّ القدرة على مراقبة تطور المرض بمرور الوقت تُسهّل تعديل علاج المريض بشكل مناسب، مما يُحسّن من تشخيصه ونوعية حياته. الجانب المهم في القدرة على التنبؤ بتطور المرض مستقبلًا هو الاستغناء (مؤقتًا على الأقل) عن الحاجة إلى الجراحة عندما تكون أعداد الخلايا السرطانية المنتشرة منخفضة ولا تزداد؛ وتشمل الفوائد الواضحة لتجنب الجراحة تجنّب المخاطر المرتبطة بالقدرة الكامنة على إحداث الأورام في جراحات السرطان. ولهذا الغرض، طُوّرت مؤخرًا تقنيات تتمتع بالحساسية والدقة اللازمتين للكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة في الدم لدى مرضى السرطان النقيلي. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] من جهة أخرى، تُعدّ الخلايا السرطانية المنتشرة في الدم نادرة جدًا، وغالبًا ما توجد على شكل بضع خلايا فقط لكل مليلتر من الدم، مما يجعل الكشف عنها أمرًا صعبًا. إضافةً إلى ذلك، غالبًا ما تُظهر هذه الخلايا مجموعة متنوعة من المؤشرات التي تختلف من مريض لآخر، مما يُصعّب تطوير تقنيات ذات حساسية ونوعية عاليتين .

الأنواع

يمكن تصنيف الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) التي تنشأ من الأورام السرطانية (السرطانات ذات الأصل الظهاري، وهي الأكثر شيوعًا) وفقًا لتعبيرها عن المؤشرات الظهارية، بالإضافة إلى حجمها وما إذا كانت تخضع للاستماتة الخلوية. وبشكل عام، تُقاوم هذه الخلايا الموت الخلوي المبرمج (anoikis )، مما يعني أنها تستطيع البقاء في مجرى الدم دون الالتصاق بأي سطح. [ 20 ]

  1. تتميز الخلايا السرطانية المنتشرة التقليدية بنواة سليمة وقابلة للحياة؛ والتعبير عن EpCAM والكيراتينات الخلوية ، مما يدل على أصل ظهاري؛ وغياب CD45، مما يشير إلى أن الخلية ليست من أصل دموي؛ وحجمها الأكبر ، وشكلها غير المنتظم أو مورفولوجيتها تحت الخلوية. [ 21 ]
  2. تتميز الخلايا السرطانية المنتشرة السلبية للسيتوكيراتين بغياب بروتين EpCAM أو السيتوكيراتينات، مما قد يشير إلى نمط ظاهري غير متمايز ( خلايا جذعية سرطانية منتشرة ) أو اكتساب نمط ظاهري متوسطي (يُعرف بالتحول الظهاري المتوسطي أو EMT). قد تكون هذه المجموعات من الخلايا السرطانية المنتشرة هي الأكثر مقاومة والأكثر عرضة للانتشار. كما أنها أكثر صعوبة في العزل لأنها لا تُظهر تعبيرًا عن السيتوكيراتينات أو CD45. بخلاف ذلك، فإن مورفولوجيتها وتعبيرها الجيني وخصائصها الجينومية تُشابه تلك الموجودة في الخلايا السرطانية الأخرى. [ 22 ]
  3. الخلايا السرطانية المنتشرة المبرمجة (CTCs) هي خلايا سرطانية منتشرة تقليدية تخضع لعملية موت الخلايا المبرمج . يمكن استخدام هذه الخلايا لمراقبة استجابة العلاج، كما هو الحال في التجارب التي تُجرى باستخدام طريقة Epic Sciences، والتي تحدد تفتت النواة أو بروزات السيتوبلازم المرتبطة بموت الخلايا المبرمج. يوفر قياس نسبة الخلايا السرطانية المنتشرة التقليدية إلى الخلايا السرطانية المنتشرة المبرمجة - من خط الأساس إلى العلاج - مؤشرات على فعالية العلاج في استهداف الخلايا السرطانية وقتلها. [ 22 ]
  4. تتميز الخلايا السرطانية المنتشرة الصغيرة (CTCs) بأنها إيجابية للسيتوكيراتين وسلبية لـ CD45، ولكن بأحجام وأشكال مشابهة لخلايا الدم البيضاء. ومن المهم ذكره أن هذه الخلايا تحمل مؤشرات حيوية خاصة بالسرطان تُحدد هويتها كخلايا سرطانية منتشرة. وقد ثبت تورطها في تطور المرض وتمايزه إلى سرطانات الخلايا الصغيرة، والتي غالباً ما تتطلب مساراً علاجياً مختلفاً. [ 23 ]

تجمعات CTC

الخلايا السرطانية المنتشرة وتجمعات الخلايا السرطانية المنتشرة

تتواجد الخلايا السرطانية المنتشرة في أغلب الأحيان على شكل تجمعات. [ 24 ] تُعرف تجمعات الخلايا السرطانية المنتشرة (CTC) بأنها تجمعات لخليتين أو أكثر من الخلايا السرطانية المنتشرة (CTC) المرتبطة ببعضها. قد تتكون هذه التجمعات من خلايا سرطانية منتشرة تقليدية، أو صغيرة، أو سلبية للسيتوكيراتين، وتحمل مؤشرات حيوية خاصة بالسرطان تميزها عن الخلايا الأخرى المنتشرة. أظهرت الدراسات أن تجمعات الخلايا السرطانية المنتشرة مرتبطة بزيادة احتمالية انتشار السرطان وسوء التشخيص. على سبيل المثال، أظهرت الأبحاث أن مرضى سرطان البروستاتا الذين لديهم خلية سرطانية منتشرة واحدة فقط يتمتعون بمعدل بقاء أطول بثمانية أضعاف مقارنةً بالمرضى الذين لديهم تجمعات من الخلايا السرطانية المنتشرة. وقد تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة لسرطان القولون والمستقيم أيضًا. [ 25 ] [ 26 ]

There are two types of circulating tumor cell cluster, one that consists of cancer cells only is termed homotypic. A CTC cluster that also incorporates other cells including white blood cells, fibroblasts, endothelial cells (i.e., cells that line the interior surface of blood vessels), and platelets, is termed heterotypic.[27] Heterotypic clusters are also known as microemboli. It is suggested that these microemboli might enhance metastatic potential.[24]

The cancer exodus hypothesis suggests that CTC clusters remain intact throughout the metastatic process, rather than dissociating into single cells, which was previously assumed. According to this hypothesis, the clusters enter the bloodstream, travel as a cohesive unit, and exit circulation at distant metastatic sites without breaking apart. This allows the clusters to retain their multicellularity, enhancing their metastatic efficiency. The hypothesis posits that the survival advantage provided by intercellular support within clusters increases their metastatic potential compared to single CTCs.[25][27]

CTC clusters exhibit distinct gene expression profiles, which confer resistance to certain cancer therapies, making them more resilient than individual tumor cells. Their ability to remain multicellular throughout metastasis, may explain their superior survival and metastatic potential.[28]

Research on CTC clusters and their role in metastasis continues to evolve, with the cancer exodus hypothesis offering a new perspective on how these clusters contribute to cancer progression. Detecting and analyzing CTC clusters provides critical prognostic information and could help guide therapeutic decisions for cancer patients.[29]

Surviving circulation

في معظم أنواع السرطان ، يجب أن تدخل الخلايا السرطانية مجرى الدم وتعيش كخلايا سرطانية متداولة (CTCs) قبل أن تنتشر . مع ذلك، يُعدّ الجهاز الدوري بيئةً شديدة العداء، حيث لا تتجاوز نسبة الخلايا السرطانية المتداولة التي تنجو في الدورة الدموية وتنتشر 0.01%. [ 30 ] تواجه الخلايا السرطانية في الدورة الدموية عدة تهديدات رئيسية، منها إجهاد القص الناتج عن تدفق الدم، والتشوه (التشوه الفيزيائي الناتج عن مرور الخلايا عبر الأوعية الدموية الضيقة)، والموت الخلوي المبرمج (الاستماتة الخلوية الناتجة عن انفصال الخلايا عن المصفوفة خارج الخلوية)، وهجوم الجهاز المناعي من الخلايا التائية السامة والخلايا القاتلة الطبيعية . ولتكوين النقائل، يجب أن تتكيف الخلايا السرطانية المتداولة لمقاومة هذه التهديدات أو تجنبها. [ 2 ] [ 3 ] سيتم شرح هذه التحديات، إلى جانب الآليات الأكثر فهمًا التي تستخدمها الخلايا السرطانية للتغلب عليها، بمزيد من التفصيل أدناه.

إجهاد القص السائل

إجهاد القص السائل (FSS) هو القوة الميكانيكية التي يمارسها سائل متحرك على جسم صلب، والذي يشير في هذه الحالة إلى قوة السائل في مجرى الدم على الخلية السرطانية . يمكن أن يؤدي التعرض لمثل هذه الإجهادات إلى تلف أو قتل العديد من الخلايا السرطانية المنفصلة بسرعة، لذلك يجب على الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) التكيف للبقاء على قيد الحياة في ظل إجهاد القص السائل من أجل الانتشار . [ 3 ]

إحدى طرق تكيف الخلايا السرطانية المنتشرة مع إجهاد القص السائل هي إنشاء حاجز مادي بينها وبين السائل. ولتكوين هذا الحاجز، قد تدور الخلايا السرطانية في تجمعات، مما يوزع القوى على عدة خلايا، ويقلل الضغط على أي خلية منفردة. قد تتكون هذه التجمعات من خلايا سرطانية فقط (متجانسة) أو تشمل أنواعًا أخرى من الخلايا (غير متجانسة) بما في ذلك البلاعم وخلايا الدم الحمراء والخلايا الليفية . بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما تستقطب الخلايا السرطانية المنتشرة الصفائح الدموية لتشكيل درع يمتص قوى القص السائل. [ 3 ]

تُظهر الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) أيضًا تكيفات هيكلية خلوية استجابةً لقوة القص السائل (FSS). وتتباين نتائج الدراسات في هذا الشأن: فبعضها يشير إلى أن هذه الخلايا تزيد من صلابة هيكلها الخلوي لمقاومة التشوه، بينما تشير دراسات أخرى إلى أنها تصبح أكثر سيولةً للتكيف مع الإجهاد الميكانيكي. ومع ذلك، من الواضح أن استجابات الهيكل الخلوي لهذه الخلايا حيوية لبقائها على قيد الحياة في ظل قوة القص السائل. [ 3 ]

التشوه

تكون الخلايا السرطانية المنتشرة أكبر من معظم الشعيرات الدموية ، لذا تُجبر هذه الخلايا على اتخاذ شكل مختلف تمامًا أثناء محاولتها المرور عبر هذه الأوعية الضيقة. يُطلق على هذا التغيير في شكل الخلية اسم التشوه. يُسبب التشوه ضغطًا كبيرًا على الغشاء البلازمي والهيكل الخلوي والنواة ، وهذا الضغط قد يؤدي بسهولة إلى تمزق الخلية. [ 31 ]

النواة عُضية كبيرة وصلبة وحيوية، لذا فهي غالبًا ما تُمثل العامل المُحدد لمدى قدرة الخلية على التشوه. تُشكل المادة النووية طبقة مُتشابكة من البروتينات تُعطي غشاء النواة بنيته. تتكون هذه المادة من اللامينات ، إما من النوع A/C أو النوع B. يُعد اللامين A/C أكثر صلابة من اللامين B. عندما تحتوي نواة الخلية على كمية أكبر من اللامين B مقارنةً باللامين A/C (مما يجعل النواة أكثر سيولة)، فإنها تُصبح أكثر قدرة على تحمل قوى الضغط الناتجة عن التشوه. مع ذلك، يجعل هذا الخلية أكثر عُرضة للتلف الناتج عن إجهاد القص السائل. [ 31 ]

كيف يسمح مسار RhoA-ROCK للخلايا السرطانية بالانقباض استجابةً للتشوه؟

بالإضافة إلى ذلك، يؤدي التشوه إلى تنشيط العديد من مسارات الإشارات داخل الخلية لمساعدة الهيكل الخلوي على التكيف مع الضغط. يُعد مسار RhoA-ROCK من أكثر هذه المسارات فهمًا. فعندما يتمدد غشاء الخلية، تُفتح قنوات حساسة ميكانيكيًا ، مما يؤدي إلى تدفق أيونات الكالسيوم إلى داخل الخلية . تُنشط هذه الأيونات عددًا من البروتينات التي تُنشط بدورها RhoA، وهو إنزيم GTPase . يُنشط RhoA بدوره ROCK، وهو بروتين كيناز ، الذي يُنشط سلسلة الميوسين الخفيفة ويُعطل فوسفاتاز سلسلة الميوسين الخفيفة . يسمح هذا للميوسين بالارتباط بالأكتين وانقباض الهيكل الخلوي، مما يؤدي إلى انقباض الخلية بأكملها. [ 3 ]

أنويكيس

يُعدّ فقدان الاتصال الخلوي ( Anoikis ) شكلاً من أشكال الموت الخلوي المبرمج ( الاستماتة ) الذي يحدث عندما تفقد الخلايا اتصالها بالمادة الخلوية خارج الخلية المحيطة بها (ECM). ولكي تتمكن الخلايا السرطانية من البقاء في مجرى الدم ، يجب عليها مقاومة فقدان الاتصال الخلوي أو تجاوزه، وذلك غالبًا عن طريق تهيئة بيئة تحاكي اتصال الأنسجة أو المادة الخلوية خارج الخلية وتدعم الإشارات المضادة للاستماتة. [ 2 ]

إحدى الطرق الشائعة التي تتجاوز بها الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) الموت الخلوي المبرمج الناتج عن فقدان الالتصاق (anoikis) هي الارتباط بخلايا أخرى أو صفائح دموية. يمكن لهذا التجمع، سواء كان مكونًا من خلايا سرطانية منتشرة إضافية، أو أنواع خلايا أخرى، أو صفائح دموية، أن يوفر اتصالًا كافيًا بين الخلايا لمنع الموت الخلوي المبرمج الناتج عن فقدان الالتصاق. [ 2 ] بدلًا من ذلك، تفرز بعض الخلايا السرطانية المنتشرة الفيبرونيكتين أو مكونات أخرى من المصفوفة خارج الخلوية، مكونةً مصفوفة خارج خلوية زائفة توفر اتصالًا كافيًا بين الخلايا والمصفوفة خارج الخلوية للحماية من الموت الخلوي المبرمج الناتج عن الانفصال. [ 3 ]

هجوم الجهاز المناعي

يستخدم الجهاز المناعي آليات متعددة للكشف عن الخلايا السرطانية والقضاء عليها. ففي مجرى الدم، تستطيع الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا اللمفاوية التائية السامة (CTLs) تدمير الخلايا السرطانية فور التعرف عليها. ويجب أن تتلامس هذه الخلايا المناعية مع الخلايا السرطانية وتحددها لبدء عملية السمية الخلوية. [ 2 ]

تستطيع الخلايا السرطانية المنتشرة في الدم التهرب من الكشف المناعي عن طريق تكوين حاجز وقائي. إحدى هذه العمليات هي التمويه بالصفائح الدموية ، حيث تلتصق الصفائح الدموية بالخلايا السرطانية وتشكل درعًا ماديًا يخفي المستضدات المرتبطة بالورم . وقد تتجمع الخلايا السرطانية أيضًا مع الكريات البيضاء أو خلايا أخرى غير سرطانية لإخفاء نفسها عن المراقبة المناعية. [ 32 ]

إلى جانب الحواجز الفيزيائية، تُعبّر العديد من الخلايا السرطانية عن جزيئات نقاط التفتيش المناعية ، مثل PD-L1 ، التي تتفاعل مع مستقبلات مثل PD-1 على الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية لكبح نشاط الخلايا المناعية. ومن خلال تثبيط PD-1 على الخلية المناعية، تستطيع الخلية السرطانية كبح نشاطها السام وبالتالي تجنب الموت. [ 2 ]

تكرار

عدد أنواع خلايا الدم المختلفة في الدم الكامل مقابل الخلايا السرطانية المنتشرة.

قد يكون للكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة في الدم آثارٌ هامة على التشخيص والعلاج، ولكن نظرًا لقلة عددها، يصعب اكتشافها. [ 33 ] وتشير التقديرات إلى أن 0.01% فقط من الخلايا التي انفصلت عن الورم الأولي قادرة على تكوين نقائل. [ 34 ]

توجد الخلايا السرطانية المنتشرة بتردد يتراوح بين 1 و10 خلايا سرطانية منتشرة لكل مل من الدم الكامل لدى مرضى السرطان النقيلي. [ 35 ] وللمقارنة، يحتوي مل من الدم على بضع مئات من الخلايا البطانية المنتشرة، وبضعة ملايين من خلايا الدم البيضاء، ومليار من خلايا الدم الحمراء. هذا التردد المنخفض، المرتبط بصعوبة تحديد الخلايا السرطانية، يعني أن أحد المكونات الرئيسية لفهم الخصائص البيولوجية للخلايا السرطانية المنتشرة يتطلب تقنيات وأساليب قادرة على عزل خلية سرطانية منتشرة واحدة لكل مل من الدم، إما عن طريق التخصيب، أو الأفضل من ذلك، باستخدام فحوصات لا تتطلب التخصيب وتحدد جميع الأنواع الفرعية للخلايا السرطانية المنتشرة بدقة عالية كافية لتلبية متطلبات كمية صور علم الأمراض التشخيصية لدى مرضى أنواع مختلفة من السرطان. [ 22 ] حتى الآن تم اكتشاف الخلايا السرطانية المنتشرة في العديد من سرطانات الظهارة (الثدي، والبروستاتا، والرئة، والقولون) [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] وتشير الأدلة السريرية إلى أن المرضى الذين يعانون من آفات نقيلية هم أكثر عرضة لعزل الخلايا السرطانية المنتشرة.

عادةً ما يتم (في عام 2011) التقاط الخلايا السرطانية المنتشرة من الأوعية الدموية باستخدام أجسام مضادة نوعية قادرة على التعرف على علامات ورمية محددة (عادةً EpCAM )؛ إلا أن هذه الطريقة تتأثر بالحاجة إلى تعبير كافٍ عن البروتين المُختار على سطح الخلية، وهو أمر ضروري لخطوة الإثراء. علاوة على ذلك، ولأن EpCAM وبروتينات أخرى (مثل الكيراتينات الخلوية ) لا تُعبَّر عنها في بعض الأورام، وقد تنخفض مستوياتها أثناء التحول الظهاري-الميزانشيمي ( EMT )، فإن استراتيجيات إثراء جديدة مطلوبة. [ 40 ]

تشير الأدلة الأولية إلى أن مؤشرات الخلايا السرطانية المنتشرة (CTC) المستخدمة في الطب البشري محفوظة في أنواع أخرى. خمسة من المؤشرات الأكثر شيوعًا، بما في ذلك CK19، مفيدة أيضًا في الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة في دم الكلاب المصابة بأورام الثدي الخبيثة. [ 41 ] [ 42 ] تستطيع الطرق الحديثة، مثل IsofFux وMaintrac، تحديد المزيد من الخلايا من 7.5 مل من الدم. [ 43 ] [ 44 ] في حالات نادرة جدًا، تتواجد الخلايا السرطانية المنتشرة بكميات كافية لتُرى في فحص مسحة الدم الروتيني . يُشار إلى هذه الحالة باسم سرطان الخلايا السرطانية في الدم أو ابيضاض الدم بالخلايا السرطانية، وهي مرتبطة بتشخيص سيئ. [ 45 ]

أساليب الكشف

تحليل كابلان ماير للبقاء الكلي قبل بدء خط علاج جديد لمرضى سرطان الثدي والقولون والمستقيم والبروستاتا النقيلي. تم تقسيم المرضى إلى مجموعتين: مجموعة ذات نتائج إيجابية ومجموعة ذات نتائج سلبية في اختبار الخلايا السرطانية المنتشرة (نتائج سلبية: أكثر من 5 خلايا سرطانية منتشرة/7.5 مل لسرطان الثدي والبروستاتا، وأكثر من 3 خلايا سرطانية منتشرة/7.5 مل لسرطان القولون) [ 35 ] .

حتى الآن، طُوِّرت طرق بحثية متنوعة لعزل الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) وحصرها. [ 46 ] يُعد نظام CellSearch الطريقة الوحيدة المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لحصر الخلايا السرطانية المنتشرة في الدم الكامل. [ 47 ] تُظهر الاختبارات السريرية المكثفة التي أُجريت باستخدام هذه الطريقة أن وجود الخلايا السرطانية المنتشرة يُعد عاملًا تنبؤيًا قويًا للبقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان الثدي أو القولون والمستقيم أو البروستاتا النقيلي. [ 10 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

تُعدّ الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) أساسية لفهم بيولوجيا النقائل السرطانية، وتُبشّر بإمكانية استخدامها كمؤشر حيوي لتقييم تطور الورم واستجابته للعلاج بطريقة غير جراحية. مع ذلك، يُمثّل عزل وتوصيف هذه الخلايا تحديًا تقنيًا كبيرًا، نظرًا لأنها تُشكّل نسبة ضئيلة من إجمالي خلايا الدم، إذ تتراوح بين 1 و10 خلايا لكل مل من الدم الكامل، مقارنةً ببضعة ملايين من خلايا الدم البيضاء ومليار من خلايا الدم الحمراء. [ 54 ] لذا، يكمن التحدي الأكبر أمام الباحثين في مجال الخلايا السرطانية المنتشرة في صعوبة تنقيتها، ما يُتيح توصيفها الجزيئي. وقد طُوّرت عدة طرق لعزل هذه الخلايا من الدم المحيطي، وتنقسم أساسًا إلى فئتين: الطرق البيولوجية والفيزيائية، بالإضافة إلى الطرق الهجينة التي تجمع بين الاستراتيجيتين. كما يُمكن تصنيف التقنيات بناءً على ما إذا كانت تنتقي الخلايا السرطانية المنتشرة للعزل (الانتقاء الإيجابي) أو تستبعد جميع خلايا الدم (الانتقاء السلبي).

الأساليب البيولوجية

تعتمد الطرق البيولوجية على عزل الخلايا بناءً على ارتباطها النوعي بالمستضدات، وغالبًا ما يتم ذلك باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للاختيار الإيجابي. وقد استُخدمت أجسام مضادة ضد المؤشرات الحيوية الخاصة بالأورام، بما في ذلك EpCAM و HER2 و PSA . وتُعد تقنية الفصل المغناطيسي النانوي (المقايسة المناعية المغناطيسية) الأكثر شيوعًا، كما هو مستخدم في CellSearch أو MACS . وتشمل التقنيات الأخرى قيد البحث الفصل الميكروفلويدي [ 55 ] ، والجمع بين المقايسة المناعية المغناطيسية والفصل الميكروفلويدي [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]. ومع تطور تقنية التصنيع الدقيق، تُستخدم هياكل مغناطيسية دقيقة الحجم لتحسين التحكم في المجال المغناطيسي والمساعدة في الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] . كما يجري تطوير فيروسات محللة للأورام، مثل فيروسات الوقس [ 63 ] ، للكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة وتحديدها. توجد طرق بديلة تستخدم بروتينات مُهندسة بدلاً من الأجسام المضادة، مثل بروتين VAR2CSA الخاص بالملاريا ، والذي يرتبط بكبريتات الكوندرويتين الجنينية على سطح الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs). [ 64 ] كما يمكن استخلاص الخلايا السرطانية المنتشرة مباشرةً من الدم باستخدام تقنية سيلدينجر المُعدلة ، التي طورتها شركة GILUPI GmbH. [ 65 ] [ 66 ] يتم إدخال سلك معدني مُغطى بالأجسام المضادة في وريد طرفي ويبقى هناك لفترة محددة (30 دقيقة). خلال هذه الفترة، يمكن للخلايا السرطانية المنتشرة في الدم الارتباط بالأجسام المضادة (حالياً مضاد EpCAM). بعد انتهاء فترة الحضانة، يُزال السلك ويُغسل، ويمكن تحليل الخلايا السرطانية المنتشرة الأصلية، المعزولة من دم المريض، بشكل إضافي. تشمل الطرق الممكنة التحليل الجيني الجزيئي ، والتلوين المناعي الفلوري، والعديد من الطرق الأخرى. [ 67 ] [ 68 ] ميزة هذه الطريقة هي حجم الدم الأكبر الذي يمكن تحليله للخلايا السرطانية المنتشرة (حوالي 750 مل في 30 دقيقة مقارنة بـ 7.5 مل من عينة الدم المسحوبة).

طريقة البحث عن الخلايا

يُعدّ CellSearch المنصة الوحيدة المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعزل الخلايا السرطانية المنتشرة (CTC). تعتمد هذه الطريقة على استخدام جسيمات نانوية من الحديد مغلفة بطبقة بوليمرية تحمل نظائر البيوتين ومقترنة بأجسام مضادة ضد EpCAM لالتقاط الخلايا السرطانية المنتشرة. يتم ربط عملية العزل بجهاز تحليل لالتقاط صور للخلايا المعزولة بعد تلوينها بمقترنات أجسام مضادة فلورية محددة. تُسحب عينة الدم في أنبوب يحتوي على EDTA مع إضافة مادة حافظة. عند وصولها إلى المختبر، تُفصل 7.5 مل من الدم بالطرد المركزي وتوضع في نظام تحضير. يقوم هذا النظام أولاً بإثراء الخلايا السرطانية مناعياً مغناطيسياً باستخدام جسيمات نانوية من السائل المغناطيسي ومغناطيس. بعد ذلك، تُنفذ الخلايا المستخلصة وتُصبغ بصبغة نووية، ومقترن أجسام مضادة فلورية ضد CD45 (علامة للخلايا الليمفاوية) والسيتوكيراتينات 8 و 18 و 19 (علامات للخلايا الظهارية). تُفحص العينة بعد ذلك بجهاز تحليل يلتقط صورًا للصبغات النووية، والسيتوكيراتين، وCD45. [ 69 ] لكي تُعتبر الخلية خلية سرطانية منتشرة (CTC)، يجب أن تحتوي على نواة، وأن تكون إيجابية للتعبير السيتوبلازمي عن السيتوكيراتين، وسلبية للتعبير عن علامة CD45، وأن يكون قطرها أكبر من 5  ميكرومتر. إذا كان العدد الإجمالي للخلايا السرطانية التي تستوفي المعايير المذكورة أعلاه 5 خلايا أو أكثر، تُعتبر عينة الدم إيجابية. في الدراسات التي أُجريت على مرضى سرطان البروستاتا والثدي والقولون، كان متوسط ​​بقاء المرضى المصابين بالسرطان النقيلي ذوي العينات الإيجابية حوالي نصف متوسط ​​بقاء المرضى المصابين بالسرطان النقيلي ذوي العينات السلبية. يتميز هذا النظام بقدرة استرداد تبلغ 93% وحد كشف يبلغ خلية سرطانية منتشرة واحدة لكل 7.5 مل من الدم الكامل. بالنسبة لأنواع معينة من السرطان، أظهرت طرق بديلة مثل IsoFlux حساسية أكبر . [ 70 ]

طريقة بارسورتيكس

تستخدم هذه الطريقة الآلية الترشيح الحجمي لعزل خلايا الورم المنتشرة الأكبر حجمًا والأقل انضغاطًا عن مكونات الدم الأخرى. يستطيع نظام Parsortix معالجة عينات دم تتراوح أحجامها بين 1 مل و40 مل. تسمح خرطوشة ميكروفلويدية أحادية الاستخدام، ذات فجوة 6.5 ميكرون، بمرور غالبية خلايا الدم الحمراء والبيضاء، بينما تُحجز الخلايا النادرة الأكبر حجمًا، بما في ذلك خلايا الورم المنتشرة والخلايا الجنينية. يمكن تلوين الخلايا المحتجزة تلقائيًا بالأجسام المضادة لتحديد هويتها، أو يمكن إطلاقها من الخرطوشة لتحليلها لاحقًا. هذه الخلايا المُطلقة/المُحصودة حية، ويمكن تحليلها بتقنيات خلوية وجزيئية لاحقة، بالإضافة إلى زراعتها. تلتقط خرطوشة الترشيح أنواعًا عديدة من الخلايا السرطانية. في مايو 2022، حصل نظام Parsortix PC1 على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) كجهاز طبي لالتقاط وحصاد خلايا الورم المنتشرة (CTCs) من دم مرضى سرطان الثدي النقيلي لتحليلها لاحقًا. بالإضافة إلى تطبيق التشخيص المختبري، يمكن استخدام جهاز PC1 مع مجموعة MBC-01 لسرطان الثدي النقيلي لاستخدامه في الدراسات البحثية أو الاختبارات المختبرية المطورة (LDTs) التي تم إنشاؤها والتحقق من صحتها في مختبر سريري.

منهج العلوم الملحمية

تعتمد هذه الطريقة على تقنية لفصل الخلايا ذات النواة عن خلايا الدم الحمراء التي تفتقر إلى النواة. تُعرَّض جميع الخلايا ذات النواة، بما في ذلك خلايا الدم البيضاء الطبيعية والخلايا السرطانية المنتشرة، لأجسام مضادة موسومة بصبغات فلورية خاصة بعلامات حيوية للسرطان. إضافةً إلى ذلك، يلتقط نظام التصوير الخاص بشركة Epic صورًا لجميع الخلايا الموجودة على الشريحة (حوالي 3 ملايين خلية)، ويسجل الإحداثيات الدقيقة لكل خلية، ويحلل كل خلية وفقًا لـ 90 معيارًا مختلفًا، بما في ذلك شدة الفلورة لأربعة علامات فلورية و86 معيارًا مورفولوجيًا مختلفًا. كما يمكن لشركة Epic استخدام تقنية التهجين الفلوري في الموقع (FISH) وتقنيات التلوين الأخرى للبحث عن تشوهات مثل التضاعفات والحذف وإعادة الترتيب. وتتيح تقنية التصوير والتحليل أيضًا معرفة إحداثيات كل خلية على الشريحة، بحيث يمكن استخلاص خلية واحدة منها لتحليلها باستخدام تقنية التسلسل من الجيل التالي. وتتضمن خوارزمية مُدرَّبة على علم أمراض الدم العديد من قياسات الشكل، بالإضافة إلى التعبير عن السيتوكيراتين وCD45. ثم تقترح الخوارزمية خلايا سرطانية متداولة مرشحة، يقوم قارئ مُدرَّب بتأكيدها. تُحلَّل الخلايا محل الاهتمام بحثًا عن مؤشرات ظاهرية وجينية ذات صلة، مع تضمين خلايا الدم البيضاء الإقليمية كضوابط سلبية. [ 71 ] تقيس التحليلات الجزيئية لشركة Epic التعبير البروتيني، كما تفحص التشوهات الجينية في الخلايا السرطانية المتداولة لأكثر من 20 نوعًا مختلفًا من السرطان.

مينتراك

Maintrac هي منصة تشخيصية لاختبارات الدم، تستخدم أساليب تشخيصية مجهرية مخبرية لتحديد الخلايا النادرة في سوائل الجسم وخصائصها الجزيئية. تعتمد هذه المنصة على الانتقاء الإيجابي باستخدام أجسام مضادة خاصة بـ EpCAM. [ 72 ] تستخدم Maintrac منهجًا يعتمد على التحديد المجهري للخلايا السرطانية المنتشرة. ولمنع تلف الخلايا أو فقدانها أثناء العملية، تستخدم Maintrac خطوتين فقط للتحديد. على عكس العديد من الطرق الأخرى، لا تقوم Maintrac بتنقية الخلايا أو إثرائها، بل تحددها ضمن سياق مكونات الدم الأخرى. وللحصول على خلايا حيوية وتقليل إجهادها، يتم تحضير خلايا الدم بخطوة طرد مركزي واحدة فقط وتحليل كريات الدم الحمراء. وكما هو الحال في CellSearch، تستخدم Maintrac جسمًا مضادًا لـ EpCAM، ولكن ليس للإثراء، بل كعلامة فلورية لتحديد هذه الخلايا. وبالإضافة إلى التلوين النووي ببروبيديوم يوديد، تستطيع طريقة Maintrac التمييز بين الخلايا الميتة والحية. تُحتسب فقط الخلايا الحيوية، التي لا تحتوي على بروبيديوم يوديد والتي تحمل EpCAM، كخلايا سرطانية محتملة. لا تنمو الأورام إلا من الخلايا الحية، لذا فإن الخلايا الميتة التي تحمل علامة EpCAM لا تُسبب أي ضرر. يُحلل المعلق باستخدام المجهر الفلوري، الذي يحصي الأحداث تلقائيًا. تُسجل مجموعات الأحداث المتزامنة للتحقق مما إذا كان البرنامج قد عثر على خلية حية حقيقية، وللتمييز بين خلايا البشرة الظهارية، على سبيل المثال. أظهرت عملية التحقق الدقيقة من صحة الطريقة أن استخدام أجسام مضادة إضافية للسيتوكيراتينات أو CD45 لم يُضف أي فائدة. [ 44 ] [ 73 ]

على عكس الطرق الأخرى، لا يستخدم جهاز Maintrac عدد الخلايا المفردة كمؤشر تنبؤي، بل يعتمد على ديناميكية عدد الخلايا. يُعد ارتفاع عدد الخلايا السرطانية مؤشرًا هامًا على استمرار نشاط الورم. [ 74 ] بينما يُعد انخفاض عدد الخلايا علامة على نجاح العلاج. لذلك، يُمكن استخدام Maintrac للتحقق من نجاح العلاج الكيميائي [ 44 ] [ 75 ] ولمتابعة العلاج أثناء العلاج الهرموني أو العلاج المُحافظ [ 76 ] [ 77 ]. وقد استُخدم Maintrac تجريبيًا لمراقبة عودة السرطان. [ 78 ] [ 79 ] أظهرت الدراسات التي استخدمت Maintrac وجود خلايا إيجابية لـ EpCAM في دم المرضى غير المصابين بالسرطان. [ 80 ] كما تُظهر الحالات الالتهابية، مثل داء كرون، ارتفاعًا في مستويات الخلايا الإيجابية لـ EpCAM. وقد يحمل المرضى الذين يعانون من حروق جلدية شديدة أيضًا خلايا إيجابية لـ EpCAM في الدم. لذلك، فإن استخدام الخلايا الإيجابية لـ EpCAM كأداة للتشخيص المبكر ليس الأمثل.

الأساليب الفيزيائية

تعتمد الطرق الفيزيائية في الغالب على الترشيح، مما يتيح التقاط الخلايا السرطانية المنتشرة حسب الحجم بدلاً من تحديد المستضدات المحددة . [ 18 ]

سكرين سيل®

ScreenCell® هي تقنية ترشيح فرنسية تُمكّن من عزل الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) من الدم الكامل البشري بسهولة وسرعة (أقل من 10 دقائق) [ 81 ] . بعد جمع عينة دم طرفية بسيطة، يمكن معالجة العينة في غضون 4 ساعات إلى 3 أيام باستخدام أحد أجهزة ScreenCell®. تحتفظ الخلايا السرطانية المعزولة بشكلها وسلامتها، مما يجعلها قابلة للاستخدام مباشرةً في مجموعة واسعة من التحليلات، سواءً على وسط العزل أو على شريحة أو في معلق.

تحتفظ خلايا الورم المعزولة بشكلها وسلامتها، مما يجعلها قابلة للاستخدام مباشرة لمجموعة واسعة من تحليلات علم الخلايا، وعلم الأحياء الجزيئي، وزراعة الخلايا، مباشرة على دعامة العزل، أو على شريحة، أو في معلق.

طريقة بارسورتيكس

تفصل طريقة Parsortix الأورام السرطانية المنتشرة بناءً على حجمها وقابليتها للتشوه. [ 82 ]

الأساليب الهجينة

تجمع الطرق الهجينة بين الفصل الفيزيائي (باستخدام التدرجات، والمجالات المغناطيسية، وما إلى ذلك) واستخلاص الخلايا بواسطة الأجسام المضادة. ومن الأمثلة على ذلك طريقة حساسة تعتمد على الطرد المركزي المزدوج بالتدرج والفرز المغناطيسي للخلايا للكشف عن الخلايا السرطانية الظهارية المنتشرة في الدم لدى مريضات سرطان الثدي عن طريق الانتقاء السلبي. [ 83 ] يعتمد مبدأ الانتقاء السلبي على استخلاص جميع خلايا الدم باستخدام مجموعة من الأجسام المضادة، بالإضافة إلى الطرد المركزي التقليدي بالتدرج باستخدام الفيكول . وقد استُخدمت طريقة مماثلة تُعرف باسم اختبار ISET للكشف عن خلايا سرطان البروستاتا المنتشرة في الدم [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] ، كما استُخدمت تقنية أخرى تُعرف باسم RosetteStep لعزل الخلايا السرطانية المنتشرة في الدم من مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة . [ 87 ] وبالمثل، طوّر باحثون في مستشفى ماساتشوستس العام طريقة انتقاء سلبي تستخدم التركيز بالقصور الذاتي على جهاز ميكروفلويدي . تعتمد هذه التقنية، المسماة CTC-iChip، أولاً على إزالة الخلايا الصغيرة جدًا بحيث لا يمكن اعتبارها خلايا سرطانية متداولة، مثل خلايا الدم الحمراء، ثم تستخدم جزيئات مغناطيسية لإزالة خلايا الدم البيضاء. [ 88 ]

توصيف الخلايا السرطانية المنتشرة

تُعدّ بعض الأدوية فعّالة بشكل خاص ضد أنواع السرطان التي تستوفي شروطًا مُحددة. على سبيل المثال، يُعدّ هيرسيبتين فعّالًا جدًا لدى المرضى الذين لديهم مستقبلات HER2 إيجابية، ولكنه أقل فعالية بكثير لدى المرضى الذين لديهم مستقبلات HER2 سلبية. بمجرد استئصال الورم الأولي، يصبح من غير الممكن أخذ خزعة لتحديد الحالة الحالية للسرطان من خلال التصنيف النسيجي التقليدي. [ 89 ] غالبًا ما تُستخدم شرائح نسيجية من الورم الأولي، الذي تم استئصاله قبل سنوات، لإجراء التصنيف. قد يُساعد المزيد من توصيف الخلايا السرطانية المنتشرة (CTC) في تحديد النمط الظاهري الحالي للورم. تم إجراء فحوصات التهجين الفلوري في الموقع (FISH) على الخلايا السرطانية المنتشرة، بالإضافة إلى تحديد حالة IGF-1R وHer2 و Bcl-2 و ERG و PTEN و AR باستخدام التألق المناعي . [ 9 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] كما يُمكن إجراء تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي (qPCR) على مستوى الخلية الواحدة باستخدام الخلايا السرطانية المنتشرة المعزولة من الدم.

تم التحقق من ميل الخلايا السرطانية المنتشرة (CTC) المشتقة من المرضى إلى أعضاء معينة باستخدام نموذج حيواني (فئران). [ 94 ] أظهرت الخلايا السرطانية المنتشرة المعزولة من مريضات سرطان الثدي والمُوسّعة في المختبر قدرتها على إحداث نقائل في العظام والرئتين والمبيض والدماغ لدى الفئران، مما يعكس جزئيًا الآفات الثانوية الموجودة لدى المريضات. والجدير بالذكر أن أحد سلالات الخلايا السرطانية المنتشرة - التي عُزلت قبل ظهور نقائل الدماغ لدى المريضة بفترة طويلة - كانت قادرة للغاية على إحداث نقائل دماغية لدى الفئران. كانت هذه أول حالة تنبؤية لانتشار السرطان إلى الدماغ، ودليلًا على أن الخصائص الجزيئية الجوهرية للخلايا السلفية النقيلية ضمن الخلايا السرطانية المنتشرة يمكن أن تُقدّم رؤى جديدة حول آليات انتشار السرطان.

مورفولوجيا الخلية

يُقيّم المظهر المورفولوجي بواسطة مُشغّلين بشريين، ولذلك فهو عرضة لتفاوت كبير بين المُشغّلين. [ 95 ] توجد عدة طرق لحصر الخلايا السرطانية المنتشرة (CTC) تستخدم المظهر المورفولوجي لتحديدها، وقد تُطبّق هذه الطرق معايير مورفولوجية مختلفة. أظهرت دراسة حديثة في سرطان البروستاتا أن العديد من التعريفات المورفولوجية المختلفة للخلايا السرطانية المنتشرة لها قيمة تنبؤية متشابهة، على الرغم من أن العدد المطلق للخلايا الموجودة لدى المرضى والمتبرعين الأصحاء اختلف بأكثر من عقد من الزمن بين التعريفات المورفولوجية المختلفة. [ 96 ]

تاريخ

رُصدت الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) لأول مرة عام 1869 في دم رجل مصاب بسرطان نقيلي على يد توماس آش وورث، الذي افترض أن "وجود خلايا مطابقة لخلايا السرطان نفسه في الدم قد يُلقي الضوء على طريقة نشأة الأورام المتعددة الموجودة لدى الشخص نفسه". وقد قادت مقارنة دقيقة بين مورفولوجيا الخلايا المنتشرة وخلايا الورم من آفات مختلفة آش وورث إلى استنتاج مفاده أن "أمرًا واحدًا مؤكد، وهو أنه إذا كانت هذه الخلايا [CTCs] قد نشأت من بنية سرطانية موجودة، فلا بد أنها مرت عبر معظم أجزاء الجهاز الدوري لتصل إلى الوريد الصافن الداخلي للساق السليمة". [ 97 ]

بدأت أهمية الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) في أبحاث السرطان الحديثة في منتصف التسعينيات، مع إثبات وجودها في المراحل المبكرة من المرض. [ 21 ] وقد أُتيحت هذه النتائج بفضل تقنية الفصل المغناطيسي فائقة الحساسية التي تستخدم الموائع المغناطيسية (جسيمات نانوية مغناطيسية غروانية) وفواصل مغناطيسية عالية التدرج، والتي ابتكرها بول ليبرتي، استنادًا إلى حسابات نظرية أجراها ليبرتي وليون تيرستابن، أشارت إلى أن الأورام الصغيرة جدًا التي تُطلق خلايا بمعدل أقل من 1.0% يوميًا، من المفترض أن ينتج عنها خلايا قابلة للكشف في الدم. [ 98 ] ومنذ ذلك الحين، طُبقت مجموعة متنوعة من التقنيات الأخرى لحصر وتحديد الخلايا السرطانية المنتشرة.

أظهرت أبحاث السرطان الحديثة أن الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) تنشأ من خلايا سرطانية في الورم الأولي، مما يؤكد صحة ملاحظات آش وورث. [ 99 ] وقد أظهرت الجهود الكبيرة المبذولة لفهم الخصائص البيولوجية للخلايا السرطانية المنتشرة الدور الحاسم الذي تلعبه هذه الخلايا في انتشار السرطان النقيلي . [ 100 ] علاوة على ذلك، أظهر تحليل الخلية الواحدة عالي الحساسية مستوى عالٍ من التباين على مستوى الخلية الواحدة، سواءً في التعبير البروتيني أو في موضع البروتين. [ 101 ] وقد عكست الخلايا السرطانية المنتشرة كلاً من خزعة الورم الأولي والتغيرات التي لوحظت في مواقع النقائل. [ 102 ]

مراجع

  1. 1 2 أرفيلو إف، سوجو إف ، كوت سي (2016). "السرطان والركيزة النقيلية" . إي كانسر . 10 : 701. doi : 10.3332/ecancer.2016.701 . PMC 5221647. PMID 28105072 .  
  2. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ تشو إس، شو إتش، دوان واي، تانغ كيو، هوانغ إتش، بي إف (سبتمبر ٢٠٢٤). "آليات بقاء الخلايا السرطانية المنتشرة وتأثيرها على علاج السرطان" . مراجعات السرطان والانتشار . ٤٣ (٣): ٩٤١-٩٥٧ . doi : 10.1007/s10555-024-10178-7 . ISSN 0167-7659 . PMID 38436892 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 كورما ك، أليكس-بانابيير س (5 مايو 2023). "الميكانيكا الحيوية واستراتيجيات بقاء الخلايا السرطانية المنتشرة: عملية نحو النمط الظاهري الغازي والنقيل" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 11 1188499. doi : 10.3389/fcell.2023.1188499 . ISSN 2296-634X . PMC 10196185. PMID 37215087 .   
  4. ^ ريكيه م، ريفيرا سي، جيبولت إل، بريكوبي سي، موردانت بي، باديا أ، وآخرون . (2014). “[الانتشار اللمفاوي لسرطان الرئة: سلاسل العقد الليمفاوية التشريحية غير مقيدة في المناطق]”. مراجعة عيادة أمراض الرئة . 70 ( 1 – 2): 16 – 25. دوى : 10.1016/j.pneumo.2013.07.001 . بميد 24566031 .  
  5. ↑ غوبتا، جي بي، وماساغوي، جيه (نوفمبر 2006). " انتقال السرطان: بناء إطار عمل" . مجلة الخلية . 127 (4): 679-695 . رمز Bibcode : 2006Cell..127..679G . doi : 10.1016/j.cell.2006.11.001 . PMID 17110329. S2CID 7362869 .  
  6. ↑ راك ب، شيندلبك س، جوكستوك ج، أندرجاسن يو، هيب ب، زوينجرز ت، وآخرون . (مايو 2014). "الخلايا السرطانية المنتشرة تتنبأ بالبقاء على قيد الحياة لدى مريضات سرطان الثدي في المراحل المبكرة من متوسط ​​إلى عالي الخطورة" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 106 (5). doi : 10.1093/jnci/ dju066 . PMC 4112925. PMID 24832787 .   
  7. ↑ ميلنر إل إم، ليندر إم دبليو، فالديس آر (صيف 2013). "الخلايا السرطانية المنتشرة: مراجعة للطرق الحالية والحاجة إلى تحديد الأنماط الظاهرية غير المتجانسة" . حوليات العلوم السريرية والمخبرية . 43 (3): 295-304 . PMC 5060940. PMID 23884225 .  
  8. ↑ مارينوتشي د، بيثيل ك، لوتجن م، بروس ر.هـ، نيفا ج، كون ب (سبتمبر 2009). "الخلايا السرطانية المنتشرة من سرطان غدي رئوي متمايز جيدًا تحتفظ بالخصائص الخلوية لنوع الورم الأولي" . مجلة أرشيف علم الأمراض وطب المختبرات . 133 (9): 1468-1471 . doi : 10.5858/133.9.1468 . PMC 4422331. PMID 19722757 .  
  9. 1 2 عطارد ج، سويننهاوس ج ف، أولموس د، ريد أ هـ، فيكرز إ، أهيرن ر، وآخرون . (أبريل 2009). "توصيف حالة جينات ERG وAR وPTEN في الخلايا السرطانية المنتشرة لدى مرضى سرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني" . أبحاث السرطان . 69 (7): 2912-2918 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-3667 . PMID 19339269 .  
  10. 1 2 كوهين إس جيه، بونت سي جيه، إيانوتي إن، سعيدمان بي إتش، ساباث كيه دي، جبرائيل إن واي، وآخرون . (يوليو 2008). "علاقة الخلايا السرطانية المنتشرة باستجابة الورم، والبقاء على قيد الحياة دون تطور المرض، والبقاء على قيد الحياة بشكل عام لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي" . مجلة علم الأورام السريري . 26 (19): 3213-3221 . doi : 10.1200/JCO.2007.15.8923 . PMID 18591556 .  
  11. ↑ يو إم، تينغ دي تي، ستوت إس إل، ويتنر بي إس، أوزسولاك إف، بول إس، وآخرون . (يوليو 2012). " تسلسل الحمض النووي الريبوزي للخلايا السرطانية المنتشرة في البنكرياس يشير إلى دور إشارات WNT في النقائل" . نيتشر . 487 (7408): 510-513 . Bibcode : 2012Natur.487..510Y . doi : 10.1038/nature11217 . PMC 3408856. PMID 22763454 .   
  12. ↑ سليجفر إس، غراتاما جيه دبليو، سيويرتس إيه إم، كران جيه، مارتنز جيه دبليو، فوكينز جيه إيه (ديسمبر 2007). "هل الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة في طريقه إلى التطبيق التشخيصي الروتيني؟". المجلة الأوروبية للسرطان . 43 (18): 2645-2650 . doi : 10.1016/j.ejca.2007.09.016 . PMID 17977713 . 
  13. ↑ هايز دي إف، سميرج جيه ​​(يونيو 2008). "هل للخلايا السرطانية المنتشرة دور في علاج سرطان الثدي؟" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 14 (12): 3646-3650 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-4481 . PMID 18559576 . 
  14. ↑ بانتيل ك، أليكس-بانابيير س، ريثدورف س (يونيو 2009). "النقائل المجهرية للسرطان". مراجعات الطبيعة. علم الأورام السريري . 6 (6): 339-351 . doi : 10.1038/nrclinonc.2009.44 . PMID 19399023. S2CID 890927 .  
  15. ↑ بانتيل ك، ريثدورف س (أبريل 2009). "علم الأمراض: هل الخلايا السرطانية المنتشرة مؤشر على البقاء على قيد الحياة؟". مراجعات الطبيعة. علم الأورام السريري . 6 (4): 190-191 . doi : 10.1038/nrclinonc.2009.23 . PMID 19333222. S2CID 8904131 .  
  16. ↑ بانتيلياكو ز، ليمبيسيس ب، سورلا أ، بيسيميسيس ن، بوليزوس أ، ديليفليوتيس س، وآخرون (2009). " الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة لدى مرضى سرطان البروستاتا: مآزق منهجية وأهمية سريرية" . الطب الجزيئي . 15 ( 3-4 ): 101-114 . doi : 10.2119/molmed.2008.00116 . PMC 2600498. PMID 19081770 .   
  17. ↑ إسماعيل سبزالي، ح.، بيشلاغ، ت. ف.، كوكس، م. إ.، باراميسواران، أ. م.، بارك، إ. ج. (نوفمبر 2013). "الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة وعزلها: المبادئ والأساليب". مجلة التقدم في التكنولوجيا الحيوية . 31 (7): 1063-1084 . doi : 10.1016/j.biotechadv.2013.08.016 . PMID 23999357 . 
  18. 1 2 نيفا ج، ويندل م، لوتجن م س، مارينوتشي د، بازينوفا ل، كولاتكار أ، وآخرون . (فبراير 2012). "التصوير عالي الدقة للخلايا السرطانية المنتشرة والأحداث الخلوية المرتبطة بها لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة: تحليل طولي" . علم الأحياء الفيزيائي . 9 (1) 016004. Bibcode : 2012PhBio...9a6004N . doi : 10.1088/1478-3975/9/1/016004 . PMC 3388002. PMID 22306961 .   
  19. ↑ إيبل آر إتش، شنييمان إم (2026). "الخلايا السرطانية المنتشرة في الورم الأرومي الدبقي" . السرطانات . 18 (1) 10. doi : 10.3390/cancers18010010 .
  20. ↑ هونغ ي، فانغ ف، تشانغ كيو (ديسمبر 2016). "تجمعات الخلايا السرطانية المنتشرة: ما نعرفه وما نتوقعه (مراجعة)" . المجلة الدولية للأورام . 49 (6): 2206-2216 . doi : 10.3892/ijo.2016.3747 . PMC 5117994. PMID 27779656 .  
  21. 1 2 راسيلا إي، يوهوس دي، فايس إيه جيه، راو سي، ماكونيل جيه، تيرستابن إل دبليو، وآخرون . (أبريل 1998). "الكشف عن خلايا السرطان وتوصيفها في الدم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (8): 4589-4594 . Bibcode : 1998PNAS...95.4589R . doi : 10.1073 / pnas.95.8.4589 . PMC 22534. PMID 9539782 .   
  22. مارينوتشي د، بيثيل ك، كولاتكار أ، لوتجن م س، مالكيودي م، باهرينغ ف، وآخرون . (فبراير 2012). "خزعة السائل لدى مرضى سرطان البروستاتا والبنكرياس والثدي النقيلي" . علم الأحياء الفيزيائي . 9 ( 1 ) 016003. Bibcode : 2012PhBio...9a6003M . doi : 10.1088/ 1478-3975 /9/1/016003 . PMC 3387996. PMID 22306768 .   
  23. ↑ فيرالدسكي ر، ماكدانيال أ، كروبا ر، لو ج، تاكر إ، بالز ن، وآخرون . (فبراير 2014). "الأنماط الظاهرية للخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) ذات النواة الصغيرة والنمط الظاهري لـ CK في سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء (mCRPC)". مجلة علم الأورام السريري . 32 (4_ملحق): 209. doi : 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.209 . 
  24. 1 2 رابانوتي إم سي، سينسي تي، سيولي إم جي، كوجيني إي، أنزيلوتي إس، سافينو إل، وآخرون . (سبتمبر 2024). " الخلايا السرطانية المنتشرة: أصلها، ودورها، وتطبيقاتها الحالية، وآفاقها المستقبلية للطب الشخصي" . مجلة الطب الحيوي . 12 (9): 2137. doi : 10.3390/biomedicines12092137 . PMC 11429165. PMID 39335650 .   
  25. 1 2 أسيتو ن، بارديا أ، مياموتو د ت، دونالدسون م س، ويتنر ب س، سبنسر ج أ، وآخرون . (أغسطس 2014). "تجمعات الخلايا السرطانية المنتشرة هي سلائف قليلة النسائل لانتقال سرطان الثدي" . مجلة Cell . 158 (5): 1110-1122 . doi : 10.1016/ j.cell.2014.07.013 . PMC 4149753. PMID 25171411 .   
  26. ↑ ديفيلا ر، دانييلي أ، أباتي إ، بيليزي أ، سافينو إ، سيمون ج، وآخرون . (نوفمبر 2014). " وجود خلايا سرطانية متجمعة في الدورة الدموية (CTCs) والسيتوكينات المنتشرة يحدد نمطًا ظاهريًا عدوانيًا في سرطان القولون والمستقيم النقيلي". أسباب السرطان ومكافحته . 25 (11): 1531-1541 . doi : 10.1007/s10552-014-0457-4 . PMID 25135616. S2CID 16377917 .   
  27. 1 2 شوستر إي، تافتاف ر، ريدوزي سي، ألبرت إم كيه، روميرو-كالفوا آي، ليو إتش (نوفمبر 2021). " معًا أفضل: تكتل الخلايا السرطانية المنتشرة في السرطان النقيلي" . اتجاهات في السرطان . 7 (11): 1020-1032 . doi : 10.1016/j.trecan.2021.07.001 . PMC 8541931. PMID 34481763 .  
  28. ↑ أو إس إتش، ستوري بي دي، مور جيه سي، تانغ كيو، تشين واي إل، جافيد إس، وآخرون . (مايو 2016). "تجمعات من الخلايا السرطانية المنتشرة تعبر أوعية بحجم الشعيرات الدموية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 113 (18): 4947-4952 . Bibcode : 2016PNAS..113.4947A . doi : 10.1073 / pnas.1524448113 . PMC 4983862. PMID 27091969 .   
  29. ↑ ألين تي إيه، كولين إم إم، هوكي إن، موتشيزوكي إتش، نغوين إل، شيشتر إي، وآخرون (2021). " نموذج سمكة الزيبرا للاستعمار النقيلي يُحدد الآليات الخلوية لتسرب الخلايا السرطانية المنتشرة" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 11 641187. doi : 10.3389/fonc.2021.641187 . PMC 8495265. PMID 34631514 .   
  30. ↑ وانغ و.س، تشانغ إكس.إف، بينغ ج، لي إكس.إف، وانغ أ.ل، بي واي.كيو، وآخرون . (2018). " آليات البقاء وعوامل التأثير للخلايا السرطانية المنتشرة" . مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية . 2018 (1) 6304701. doi : 10.1155/2018/6304701 . ISSN 2314-6141 . PMC 6236925. PMID 30515411 .    
  31. 1 2 بيريا بايزال ج، أو إس إتش، باكال سي (1 ديسمبر 2021). "التسلل عبر الدورة الدموية الدقيقة: تكيفات البقاء للخلايا السرطانية المنتشرة لتكوين النقائل" . المجلة البريطانية للسرطان . 124 (1): 58-65 . doi : 10.1038/s41416-020-01176-x . ISSN 1532-1827 . PMC 7782506. PMID 33257836 .   
  32. ↑ بيتس م، محمد ب م، وارد م ب، كيلي ت إ، أوكونور ر، مالون ف، وآخرون . (1 مارس 2023). "الخلايا السرطانية المنتشرة: الجيد والسيئ والقبيح" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مراجعات عن السرطان . 1878 (2) 188863. doi : 10.1016/j.bbcan.2023.188863 . hdl : 11541.2/33469 . ISSN 0304-419X . PMID 36796527 .   
  33. ↑ غصين ر.أ، بهاتاشاريا س، روزاي ج (أغسطس 1999). "الكشف الجزيئي عن النقائل المجهرية والخلايا السرطانية المنتشرة في الأورام الصلبة". أبحاث السرطان السريرية . 5 (8): 1950-1960 . PMID 10473071 . 
  34. ↑ Zhe X, Cher ML, Bonfil RD (2011). "الخلايا السرطانية المنتشرة: البحث عن الإبرة في كومة القش" . المجلة الأمريكية لأبحاث السرطان . 1 (6): 740-751 . PMC 3195935. PMID 22016824 .  
  35. 1 2 ميلر إم سي، دويل جي في، تيرستابن إل دبليو (2010). "أهمية الخلايا السرطانية المنتشرة التي تم الكشف عنها بواسطة نظام CellSearch لدى مرضى سرطان الثدي والقولون والمستقيم والبروستاتا النقيلي" . مجلة علم الأورام . 2010 617421. doi : 10.1155/2010/617421 . PMC 2793426. PMID 20016752 .  
  36. ↑ سوابي آر إف، كريستوفانيلي إم (أبريل 2011). " الخلايا السرطانية المنتشرة في سرطان الثدي: أداة حان وقتها" . بي إم سي ميديسين . 9 43. doi : 10.1186/1741-7015-9-43 . PMC 3107794. PMID 21510857 .  
  37. ↑ دانيلا دي سي، فليشر إم، شير إتش آي (يونيو 2011). " الخلايا السرطانية المنتشرة كمؤشرات حيوية في سرطان البروستاتا" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 17 (12): 3903-3912 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-2650 . PMC 3743247. PMID 21680546 .  
  38. ↑ تاناكا ف، يونيدا ك، كوندو ن، هاشيموتو م، تاكوا ت، ماتسوموتو س، وآخرون . (نوفمبر 2009). "الخلايا السرطانية المنتشرة كعلامة تشخيصية في سرطان الرئة الأولي" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 15 (22): 6980-6986 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-1095 . PMID 19887487 .  
  39. ↑ نيجين بي بي، كوهين إس جيه (يونيو 2010). "الخلايا السرطانية المنتشرة في سرطان القولون والمستقيم: تحديات الماضي والحاضر والمستقبل". خيارات العلاج الحالية في علم الأورام . 11 ( 1-2 ): 1-13 . doi : 10.1007/s11864-010-0115-3 . PMID 20143276. S2CID 11881681 .  
  40. ↑ ميكولاجيك إس دي، ميلار إل إس، تسينبيرغ بي، كوتس إس إم، زومورودي إم، فام تي، وآخرون (2011). " الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة السلبية لـ EpCAM والسيتوكيراتين في الدم المحيطي" . مجلة علم الأورام . 2011 252361. doi : 10.1155/2011/252361 . PMC 3090615. PMID 21577258 .   
  41. ↑ دا كوستا أ، أوليفيرا جيه تي، غارتنر إف، كون بي، غروبر إيه دي، كلوبفلايش آر (أكتوبر 2011). "مؤشرات محتملة للكشف عن خلايا أورام الثدي المنتشرة في الدم المحيطي لدى الكلاب". المجلة البيطرية . 190 (1): 165-168 . doi : 10.1016/j.tvjl.2010.09.027 . PMID 21051248 . 
  42. ↑ دا كوستا أ، كون ب، غروبر أ.د، كلوبفلايش ر (أبريل 2013). "علامات تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي المتعددة للكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة في أورام الثدي النقيلية لدى الكلاب". المجلة البيطرية . 196 (1): 34-39 . doi : 10.1016/j.tvjl.2012.08.021 . PMID 23036177 . 
  43. ↑ حرب وآخرون (2013). "تحليل طفرات الخلايا السرطانية المنتشرة باستخدام جهاز تجميع ميكروفلويدي مبتكر وفحص تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي" . علم الأورام الانتقالي . 6 (5): 528-538 . doi : 10.1593/tlo.13367 . PMC 3799195. PMID 24151533 .   
  44. 1 2 3 باتشمان ك، كامارا أ، كافالاريس أ، كراوسبي س، مالارسكي ن، غايدا م، وآخرون (مارس 2008). "مراقبة استجابة الخلايا السرطانية الظهارية المنتشرة للعلاج الكيميائي المساعد في سرطان الثدي تسمح بالكشف عن المرضى المعرضين لخطر الانتكاس المبكر". مجلة علم الأورام السريري . 26 (8): 1208-1215 . doi : 10.1200/JCO.2007.13.6523 . PMID 18323545. S2CID 20074388 .   
  45. ↑ رونين إس، كروفت إس إتش، أولتيانو إتش، هوسكينغ بي آر، هارينغتون إيه إم (فبراير 2019). "سرطانة كريات الدم: حالة نادرة أصبحت أكثر شيوعًا؟ سلسلة من سبع حالات في مؤسسة واحدة على مدى ثلاث سنوات ومراجعة للأدبيات" . المجلة الدولية لأمراض الدم المخبرية . 41 (1): 69-79 . doi : 10.1111/ijlh.12924 . PMID 30216684 . 
  46. ↑ باترليني-بريشو، ب.، وبن علي، ن. ل. (أغسطس 2007). "الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة: الأثر السريري والاتجاهات المستقبلية". رسائل السرطان . 253 (2): 180-204 . doi : 10.1016/j.canlet.2006.12.014 . PMID 17314005 . 
  47. ↑ "موقع Veridex CellSearch الإلكتروني" . مارس 2010. مؤرشف من الأصل في 5 يونيو 2008. تم الاطلاع عليه في 14 مارس 2010 .
  48. ↑ "إشعار ما قبل التسويق لمجموعة اختبار الخلايا السرطانية المنتشرة CellSearch من شركة Veridex LLC - مؤشرات استخدام موسعة - سرطان البروستاتا النقيلي" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مارس 2010. تاريخ الاطلاع: 14 مارس 2010 .
  49. ↑ كريستوفانيلي م، بود جي تي، إليس إم جيه، ستوبيك أ، ماتيرا جيه، ميلر إم سي، وآخرون . (أغسطس 2004). " الخلايا السرطانية المنتشرة، وتطور المرض، والبقاء على قيد الحياة في سرطان الثدي النقيلي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 351 (8): 781-791 . doi : 10.1056/NEJMoa040766 . PMID 15317891. S2CID 7445998 .   
  50. ↑ بود جي تي، كريستوفانيلي إم، إليس إم جيه، ستوبيك إيه، بوردن إي، ميلر إم سي، وآخرون . (نوفمبر 2006). "الخلايا السرطانية المنتشرة مقابل التصوير - التنبؤ بالبقاء الكلي في سرطان الثدي النقيلي" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 12 (21): 6403-6409 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1769 . PMID 17085652 .  
  51. ↑ دي بونو جيه إس، وشير إتش آي، ومونتغمري آر بي، وباركر سي، وميلر إم سي، وتيسينغ إتش، وآخرون (أكتوبر 2008). "الخلايا السرطانية المنتشرة تتنبأ بفائدة البقاء على قيد الحياة من العلاج في سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 14 (19): 6302-6309 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0872 . PMID 18829513 .  
  52. ↑ ألارد دبليو جيه، ماتيرا جيه، ميلر إم سي، ريبوليت إم، كونلي إم سي، راو سي، وآخرون (أكتوبر 2004). "تنتشر الخلايا السرطانية في الدم المحيطي لجميع أنواع السرطانات الرئيسية، ولكنها لا تنتشر في الأشخاص الأصحاء أو المرضى المصابين بأمراض غير خبيثة" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 10 (20): 6897-6904 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-0378 . PMID 15501967 .  
  53. ↑ ريثدورف إس، فريتشه إتش، مولر في، راو تي، شيندلبك سي، راك بي، وآخرون (فبراير 2007). "الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة في الدم المحيطي لمرضى سرطان الثدي النقيلي: دراسة تحقق من صحة نظام CellSearch" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 13 (3): 920-928 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1695 . PMID 17289886 .  
  54. ↑ يو إم، ستوت إس، تونر إم، ماهيسواران إس، هابر دي إيه (فبراير 2011). "الخلايا السرطانية المنتشرة: مناهج العزل والتمييز" . مجلة بيولوجيا الخلية . 192 (3): 373-382 . doi : 10.1083/jcb.201010021 . PMC 3101098. PMID 21300848 .  
  55. ↑ ناغراث إس، سيكويست إل في، ماهيسواران إس، بيل دي دبليو، إيريميا دي، أولكوس إل، وآخرون . (ديسمبر 2007). "عزل الخلايا السرطانية النادرة المنتشرة في الدم لدى مرضى السرطان باستخدام تقنية الرقائق الدقيقة" . مجلة نيتشر . 450 (7173): 1235-1239 . Bibcode : 2007Natur.450.1235N . doi : 10.1038/nature06385 . PMC 3090667. PMID 18097410 .   
  56. ↑ هوشينو ك، هوانغ واي واي، لين ن، هيوبشمان م، أور جيه دبليو، فرينكل إي بي، وآخرون . (أكتوبر 2011). "الكشف المناعي المغناطيسي عن الخلايا السرطانية المنتشرة باستخدام الرقائق الدقيقة" . مختبر على رقاقة . 11 (20): 3449-3457 . doi : 10.1039/c1lc20270g . PMC 3379551. PMID 21863182 .   
  57. ↑ تشين ب، هوانغ واي واي، هوشينو ك، تشانغ إكس (فبراير 2014). "الإثراء المناعي المغناطيسي متعدد المقاييس للخلايا السرطانية المنتشرة: من الأنابيب إلى الرقائق الدقيقة". مختبر على رقاقة . 14 (3): 446-458 . doi : 10.1039/C3LC51107C . PMID 24292816. S2CID 205863853 .  
  58. ↑ هوانغ واي واي، هوشينو كيه، تشين بي، وو سي إتش، لين إن، هيوبشمان إم، وآخرون . (أغسطس 2013). "الفحص النانوي المناعي المغناطيسي للخلايا السرطانية المنتشرة باستخدام نظام ميكروفلويدي مُتحكم فيه بالحركة" . الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة . 15 (4): 673-681 . doi : 10.1007/ s10544-012-9718-8 . PMC 3584207. PMID 23109037 .   
  59. ↑ هوشينو ك، تشين ب، هوانغ واي واي، تشانغ إكس (مايو 2012). "التحليل الحاسوبي لفصل الخلايا النادرة المناعي المغناطيسي الميكروفلويدي من تدفق دموي جزيئي" . الكيمياء التحليلية . 84 (10): 4292-4299 . Bibcode : 2012AnaCh..84.4292H . doi : 10.1021/ac2032386 . PMC 3359653. PMID 22510236 .  
  60. ↑ تشين ب، هوانغ واي واي، هوشينو ك، تشانغ جيه إكس (مارس 2015). "تعديل المجال المغناطيسي على المستوى الميكروي لتحسين التقاط وتوزيع الخلايا السرطانية النادرة المنتشرة" . التقارير العلمية . 5 8745. Bibcode : 2015NatSR...5.8745C . doi : 10.1038/srep08745 . PMC 4348664. PMID 25735563 .  
  61. ↑ هوانغ واي واي، تشين بي، وو سي إتش، هوشينو كيه، سوكولوف كيه، لين إن، وآخرون . (نوفمبر 2015). "فحص وتحليل جزيئي للخلايا السرطانية المفردة المنتشرة باستخدام مصفوفة مغناطيسية دقيقة" . التقارير العلمية . 5 16047. Bibcode : 2015NatSR...516047H . doi : 10.1038/srep16047 . PMC 4633592. PMID 26538094 .   
  62. ↑ تشين ب، هوانغ واي واي، بهافي جي، هوشينو ك، تشانغ إكس (مايو 2016). "طباعة مصفوفة مغناطيسية دقيقة بتقنية نفث الحبر على شرائح زجاجية للإثراء المناعي المغناطيسي للخلايا السرطانية المنتشرة" . حوليات الهندسة الطبية الحيوية . 44 (5): 1710-1720 . doi : 10.1007/s10439-015-1427-z . PMC 4761332. PMID 26289942 .  
  63. ↑ وانغ هـ، تشين ن.ج، مينيف ب.ر، زيمرمان م، أغيلار ر.ج، تشانغ كيو، وآخرون . (سبتمبر 2013). "الكشف البصري والعلاج الفيروسي للخلايا السرطانية النقيلية الحية في سوائل الجسم باستخدام سلالات فيروس الوقس" . PLOS ONE . 8 (9) e71105. Bibcode : 2013PLoSO...871105W . doi : 10.1371/journal.pone.0071105 . PMC 3760980. PMID 24019862 .   
  64. ↑ أجيرباك إم أو، بانغ-كريستنسن إس آر، يانغ إم إتش، كلاوسن تي إم، بيريرا إم إيه، شارما إس، وآخرون . (أغسطس 2018). "بروتين الملاريا VAR2CSA يسترجع خلايا الورم المنتشرة بكفاءة بطريقة مستقلة عن EpCAM" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1) 3279. Bibcode : 2018NatCo...9.3279A . doi : 10.1038/ s41467-018-05793-2 . PMC 6095877. PMID 30115931 .   
  65. ^ "GILUPI – CellCollector في عزلة CTC في الجسم الحي" . www.gilupi.de .
  66. ↑ ساوسيدو-زيني ن، ميوز إس، نيستروج آر، جاسوروفسكي إل، موراوا د، نواكزيك بي، وآخرون . (أكتوبر 2012). "طريقة جديدة لعزل الخلايا السرطانية المنتشرة في الجسم الحي من الدم المحيطي لمرضى السرطان باستخدام سلك طبي وظيفي ومنظم" . المجلة الدولية لعلم الأورام . 41 (4): 1241–1250 . دوى : 10.3892/ijo.2012.1557 . بمك 3583719 . بميد 22825490 .   
  67. ↑ لوك ك، غاسيوروفسكي ل، هيرولد س، بريشتا ن، غاليراني ج، كراهن ت، وآخرون (2015). "جهاز GILUPI CellCollector كأداة حيوية لحصر الخلايا السرطانية المنتشرة وتوصيفها الجزيئي لدى مرضى سرطان الرئة" . وقائع الاجتماع السنوي لجمعية علم الأورام السريري الأمريكية . 33 (15_ملحق). مؤرشف من الأصل في 10 مارس 2016. 
  68. ↑ Scheumann N, Gorges T, Penkalla N, Nowack B, Schalk T, Riethdorf S, et al. (2015). "العدّ الجزيئي والتحليل الجزيئي للخلايا السرطانية المنتشرة لدى مرضى سرطان الرئة باستخدام جهاز Gilupi Cellcollector، وهو جهاز فعال داخل الجسم لالتقاط الخلايا السرطانية المنتشرة" . حوليات علم الأورام . 26 : i14. doi : 10.1093/annonc/mdv045.14 . 
  69. ↑ "مقدمة إلى CellSearch" (ملف PDF) . مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 23 يناير 2014.
  70. ↑ سانشيز لورينسيو مي، راميريز بي، ساينز إل، مارتينيز سانشيز إم في، دي لا أوردين في، ميديرو فاليروس بي، وآخرون . (نوفمبر 2015). "مقارنة بين نوعين من الخزعات السائلة لدى المرضى المصابين بسرطان الخلايا الكبدية في انتظار زراعة الكبد المثلي". إجراءات زرع الأعضاء . 47 (9): 2639-2642 . دوى : 10.1016/j.transproceed.2015.10.003 . بميد 26680058 .  
  71. ↑ بيثيل ك، لوتجن إم إس، داماني إس، كولاتكار إيه، لامي آر، صابوري-غومي إم، وآخرون . (فبراير 2014). "خزعة الطور السائل للكشف عن الخلايا البطانية المنتشرة وتوصيفها في احتشاء عضلة القلب" . علم الأحياء الفيزيائي . 11 (1) 016002. Bibcode : 2014PhBio..11a6002B . doi : 10.1088 / 1478-3975/11/1/016002 . PMC 4143170. PMID 24406475 .   
  72. ↑ باتشمان ك (مايو 2015). " الاستخدام الحالي والمحتمل لطريقة MAINTRAC لتشخيص السرطان والتنبؤ بانتشاره". مراجعة الخبراء للتشخيص الجزيئي . 15 (5): 597-605 . doi : 10.1586/14737159.2015.1032260 . PMID 25843106. S2CID 34030968 .  
  73. ↑ باتشمان ك، كامارا أ، كافالاريس أ، شنايدر يو، شونيمان س، هوفكن ك (2005). "قياس استجابة الخلايا الظهارية المنتشرة للعلاج المساعد الجديد لسرطان الثدي: أداة جديدة لمراقبة العلاج" . أبحاث سرطان الثدي . 7 (6) R975: R975– R979 . doi : 10.1186/bcr1328 . PMC 1410761. PMID 16280045 .  
  74. ↑ لوبوداش ك، فروليش ف، رينجسبيرجر م، شوبرت ر، دينجلر ر، باتشمان يو، وآخرون (أبريل 2007). "قياس الخلايا السرطانية المنتشرة لمراقبة العلاج المساعد في سرطان الثدي: زيادة عدد الخلايا عند اكتمال العلاج مؤشر على الانتكاس المبكر". الثدي . 16 (2): 211-218 . doi : 10.1016/j.breast.2006.12.005 . PMID 17291754 .  
  75. ↑ كامارا أو، رينجسبيرجر إم، إيغبي إيه، كوخ إيه، غايدا إم، هامر يو، وآخرون . (سبتمبر 2007). "أهمية الخلايا السرطانية الظهارية المنتشرة (CETC) لمراقبة العلاج أثناء العلاج الكيميائي المساعد الجديد (الجهازي الأولي) في سرطان الثدي" . حوليات علم الأورام . 18 (9): 1484-1492 . doi : 10.1093/annonc/mdm206 . PMID 17761704 .  
  76. ↑ باتشمان ك، كامارا أ، كولهاس أ، رابنشتاين س، كرول ت، رونيباوم آي بي، وآخرون . (مايو 2011). "تقييم فعالية العلاج الموجه باستخدام الخلايا السرطانية الظهارية المنتشرة (CETC): مثال مراقبة علاج SERM كأداة فريدة لتخصيص العلاج" . مجلة أبحاث السرطان وعلم الأورام السريري . 137 (5): 821-828 . doi : 10.1007/s00432-010-0942-4 . PMC 3074080. PMID 20694797 .   
  77. ↑ باتشمان ك، كامارا أ، كرول ت، غايدا م، غيلنر أ ك، ووتشادلو ج، وآخرون . (سبتمبر 2011). "التحكم في فعالية العلاج باستخدام الخلايا السرطانية الظهارية المنتشرة (CETC) كـ"خزعة سائلة": تراستوزوماب في سرطان الثدي الإيجابي لـHER2/neu" . مجلة أبحاث السرطان وعلم الأورام السريري . 137 (9): 1317-1327 . doi : 10.1007/s00432-011-1000-6 . PMC 3155034. PMID 21739182 .   
  78. ↑ هيكيميان ك، ميززال س، ترومبيلت ك، رابنشتاين س، باتشمان ك (2012). "انتشار الخلايا الظهارية وإعادة التصاقها: تحليل العوامل المساهمة في تكوين النقائل في سرطان الثدي" . ISRN Oncology . 2012 601810. doi : 10.5402/2012/601810 . PMC 3317055. PMID 22530147 .  
  79. ↑ رول أ، غونزل ر، باتشمان يو، ويلين ب، هوفكن ك، باتشمان ك (مارس 2005). "زيادة عدد الخلايا الظهارية المنتشرة في الدورة الدموية بعد جراحة سرطان الرئة غير صغير الخلايا، والتي تتم مراقبتها بواسطة MAINTRAC®، تُعد مؤشرًا على الانتكاس: تقرير أولي" . المجلة العالمية لجراحة الأورام . 3 (1) 18. doi : 10.1186/1477-7819-3-18 . PMC 1087511. PMID 15801980 .  
  80. ↑ كامارا أو، كافالاريس أ، نوشيل هـ، رينجسبيرجر م، يوركه س، باتشمان ك (سبتمبر 2006). " انتشار الخلايا الظهارية في الدورة الدموية أثناء جراحة سرطان الثدي: مصير الخلايا الخبيثة والحميدة المُحرَّكة" . المجلة العالمية لجراحة الأورام . 4 67. doi : 10.1186/1477-7819-4-67 . PMC 1599731. PMID 17002789 .  
  81. ↑Desitter I, Guerrouahen BS, Benali-Furet N, Wechsler J, Jänne PA, Kuang Y, et al. (February 2011). "A new device for rapid isolation by size and characterization of rare circulating tumor cells". Anticancer Research. 31 (2): 427–441. PMID 21378321.
  82. ↑Miller MC, Robinson PS, Wagner C, O'Shannessy DJ (December 2018). "The Parsortix™ Cell Separation System-A versatile liquid biopsy platform". Cytometry. Part A. 93 (12): 1234–1239. doi:10.1002/cyto.a.23571. PMC 6586069. PMID 30107082.
  83. ↑Tkaczuk KH, Goloubeva O, Tait NS, Feldman F, Tan M, Lum ZP, et al. (September 2008). "The significance of circulating epithelial cells in Breast Cancer patients by a novel negative selection method". Breast Cancer Research and Treatment. 111 (2): 355–364. doi:10.1007/s10549-007-9771-9. PMID 18064568. S2CID 25370612.
  84. ↑Wang ZP, Eisenberger MA, Carducci MA, Partin AW, Scher HI, Ts'o PO (June 2000). "Identification and characterization of circulating prostate carcinoma cells". Cancer. 88 (12): 2787–2795. doi:10.1002/1097-0142(20000615)88:12<2787::aid-cncr18>3.0.co;2-2. PMID 10870062.
  85. ↑Polascik TJ, Wang ZP, Shue M, Di S, Gurganus RT, Hortopan SC, et al. (September 1999). "Influence of sextant prostate needle biopsy or surgery on the detection and harvest of intact circulating prostate cancer cells". The Journal of Urology. 162 (3 Pt 1): 749–752. doi:10.1097/00005392-199909010-00034. PMID 10458358.
  86. ↑Ali A, Furusato B, Ts'o PO, Lum ZP, Elsamanoudi S, Mohamed A, et al. (October 2010). "Assessment of circulating tumor cells (CTCs) in prostate cancer patients with low-volume tumors". Pathology International. 60 (10): 667–672. doi:10.1111/j.1440-1827.2010.02584.x. PMID 20846264. S2CID 205478411.
  87. ↑ هودجكينسون سي إل، مورو سي جيه، لي واي، ميتكالف آر إل، روثويل دي جي، تراباني إف، وآخرون . (أغسطس 2014). "القدرة على تكوين الأورام والتحليل الجيني للخلايا السرطانية المنتشرة في سرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة". مجلة نيتشر الطبية . 20 (8): 897-903 . doi : 10.1038 / nm.3600 . PMID 24880617. S2CID 205393324 .   
  88. ↑ أوزكومور إي، شاه إيه إم، سيسيليانو جيه سي، إمينك بي إل، مياموتو دي تي، براشتل إي، وآخرون . (أبريل 2013). "التركيز بالقصور الذاتي لفرز الخلايا السرطانية النادرة المنتشرة في الدم، سواءً كان ذلك معتمدًا على مستضد الورم أو مستقلًا عنه" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 5 (179): 179ra47. doi : 10.1126/scitranslmed.3005616 . PMC 3760275. PMID 23552373 .   
  89. ↑ مينغ إس، تريباثي دي، شيتي إس، أشفق آر، هالي بي، بيركنز إس، وآخرون (يونيو 2004). "يمكن اكتساب تضخيم جين HER-2 مع تقدم سرطان الثدي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (25): 9393-9398 . Bibcode : 2004PNAS..101.9393M . doi : 10.1073 / pnas.0402993101 . PMC 438987. PMID 15194824 .   
  90. ↑ هايز دي إف، ووكر تي إم، وسينغ بي، وفيتيتا إي إس، وأور جيه دبليو، وغروس إس، وآخرون . (نوفمبر 2002). "مراقبة التعبير عن HER-2 على الخلايا الظهارية المنتشرة في الدم لدى مرضى سرطان الثدي المتقدم". المجلة الدولية للأورام . 21 (5): 1111-1117 . doi : 10.3892/ijo.21.5.1111 . PMID 12370762 .  
  91. ↑ أوهارا إس إم، مورينو جي جي، زويتزيج دي آر، غروس إس، غوميلا إل جي، تيرستابن إل دبليو (مايو 2004). "تحليل التعبير الجيني للخلايا السرطانية المنتشرة في سرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي متعدد الجينات" . الكيمياء السريرية . 50 (5): 826-835 . doi : 10.1373/clinchem.2003.028563 . PMID 14988224 . 
  92. ↑ دي بونو جيه إس، أتارد جي، أدجي إيه، بولاك إم إن، فونغ بي سي، هالوسكا بي، وآخرون (يونيو 2007). "التطبيقات المحتملة للخلايا السرطانية المنتشرة التي تعبر عن مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 13 (12): 3611-3616 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0268 . PMID 17575225 .  
  93. ↑ كارب دي دي، بولاك إم إن، كوهين آر بي، أيزنبرغ بي دي، هالوسكا بي، ين دي، وآخرون . (نوفمبر 2009). "السلامة، والحركية الدوائية، والديناميكية الدوائية لمثبط مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين من النوع 1 فيجيتوموماب (CP-751,871) عند استخدامه مع باكليتاكسيل وكاربوبلاتين" . مجلة أورام الصدر . 4 (11): 1397-1403 . doi : 10.1097/JTO.0b013e3181ba2f1d . PMC 2941876. PMID 19745765 .   
  94. ↑ كلوتز ر، توماس أ، تينغ ت، هان إس إم، إيريوندو أ، لي ل، وآخرون . (يناير 2020). "الخلايا السرطانية المنتشرة تُظهر ميلًا للانتشار وتكشف عن محفزات انتشار السرطان إلى الدماغ" . مجلة اكتشاف السرطان . 10 (1): 86-103 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-19-0384 . PMC 6954305. PMID 31601552 .   
  95. ↑ تيب إيه جي، ميلر إم سي، تيرستابن إل دبليو (مارس 2007). " اعتبارات إحصائية لحصر الخلايا السرطانية المنتشرة" . قياس التدفق الخلوي. الجزء أ . 71 (3): 154-162 . doi : 10.1002/cyto.a.20369 . PMID 17200956. S2CID 6648226 .  
  96. ↑ كومانز، ف. أ.، دوجين، س. ج.، أتارد، ج.، دي بونو، ج. س.، تيرستابن، ل. و. (سبتمبر 2010). "جميع الأجسام المنتشرة EpCAM+CK+CD45- تتنبأ بالبقاء الكلي في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء" . حوليات علم الأورام . 21 (9): 1851-1857 . doi : 10.1093/annonc/mdq030 . PMID 20147742 . 
  97. ↑ آشورث تي آر (1869). "حالة سرطان شوهدت فيها خلايا مشابهة لتلك الموجودة في الأورام في الدم بعد الوفاة". المجلة الطبية الأسترالية . 14 : 146-147 .
  98. ↑ ليبرتي، ب. (22 نوفمبر 2013). "الأدوات التي غذّت عالم الخلايا السرطانية المنتشرة الجديد، بقلم بول أ. ليبرتي - حلول المغناطيسية الحيوية" . biomargneticsolutions.com . مؤرشف من الأصل في 26 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه في 25 سبتمبر 2017 .
  99. ↑ فيهم تي، ساغالوفسكي أ، كليفورد إي، بيتش ب، سابوريان هـ، يوهوس د، وآخرون . (يوليو 2002). "أدلة وراثية خلوية على أن الخلايا الظهارية المنتشرة لدى مرضى السرطان خبيثة". مجلة أبحاث السرطان السريرية . 8 (7): 2073-2084 . PMID 12114406 .  
  100. ↑ فيدلر، آي جيه (يونيو 2003). "آلية انتشار السرطان: إعادة النظر في فرضية 'البذرة والتربة'". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 3 ( 6): 453-458 . Bibcode : 2003NatRC...3..453F . doi : 10.1038/nrc1098 . PMID 12778135. S2CID 9195161 .  
  101. ↑ ديتامور ر، لو ج، كروبا ر، أناند أ، كوستين دانيلا د، أرسلان ز، وآخرون (2014). التوصيف الجزيئي للخلايا السرطانية المنتشرة (CTC) ومجموعاتها الفرعية في سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء (mCRPC) المتقدم . ندوة أورام الجهاز البولي التناسلي لعام 2014. مجلة علم الأورام السريري . المجلد 32، المقال 132. مؤرشف من الأصل في 23 يناير 2016.   
  102. ↑ بونوز إي، تاكر إي، سزافر-غلوسمان إي، تشو جيه، مارينوتشي دي، لو جيه، وآخرون (2014). "تقييم حالة PTEN في الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) وأنسجة الورم المطابقة من مرضى سرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني (CRPC)" . وقائع الاجتماع السنوي الخامس بعد المائة للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان . المادة 4819. فيلادلفيا: AACR – عبر abstractsonline.com.