منظم مستقبلات الأندروجين الانتقائي

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 21 صور
الموسوعة الحرة

منظم مستقبلات الأندروجين الانتقائي
فئة الدواء
إينوبوسارم (أوستارين)، وهو عقار غير ستيرويدي من مجموعة SARM قيد التحقيق لاستخدامه طبيًا.
معرفات الفئة
المرادفاتالأندروجينات غير الستيرويدية (على الرغم من أن ليس كل SARMs غير ستيرويدية) [1]
يستخدمتحقيقي
الهدف البيولوجيمستقبلات الأندروجين
الصف الكيميائيغير الستيرويدية في الغالب
الوضع القانوني
الوضع القانوني
  • AU : S4 (وصفة طبية فقط) [2]
في ويكي بيانات

تعد منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية ( SARMs ) فئة من الأدوية التي تعمل على تنشيط مستقبلات الأندروجين بشكل انتقائي في أنسجة معينة ، مما يعزز نمو العضلات والعظام مع تأثير أقل على الأنسجة التناسلية الذكرية مثل غدة البروستاتا .

لقد تم استخدام العقاقير الستيرويدية غير الانتقائية ، والتي تسمى الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية (AAS)، لأغراض طبية مختلفة، ولكن آثارها الجانبية تحد من استخدامها. في عام 1998، اكتشف الباحثون فئة جديدة من المركبات غير الستيرويدية، SARMs. تعمل هذه المركبات على تحفيز مستقبلات الأندروجين بشكل انتقائي، مما يوفر تأثيرات قوية على العظام والعضلات لزيادة كثافة العظام وكتلة الجسم الهزيلة مع الحد الأدنى من التأثير على الأنسجة التناسلية.

تم التحقيق في SARMs في الدراسات البشرية لعلاج هشاشة العظام ، وهزال (متلازمة الهزال)، وفرط تنسج البروستاتا الحميد ، وسلس البول الإجهادي ، وسرطان الثدي . اعتبارًا من عام 2023 ، لا توجد SARMs تمت الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أو وكالة الأدوية الأوروبية . على الرغم من أن الآثار الضارة في الدراسات السريرية كانت نادرة وخفيفة، إلا أن SARMs يمكن أن تسبب ارتفاع إنزيمات الكبد ، وانخفاض مستويات الكوليسترول الحميد ، وقمع محور تحت المهاد - الغدة النخامية - الغدد التناسلية (محور HPG)، من بين الآثار الجانبية الأخرى.

منذ أوائل القرن الحادي والعشرين، تم استخدام SARMs في المنشطات ؛ وقد حظرتها الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات في عام 2008. تتوفر SARMs بسهولة في الأسواق الرمادية القائمة على الإنترنت ، وتستخدم عادة ترفيهيًا لتحفيز نمو العضلات.

تاريخ

الأندروجينات الستيرويدية

تطور المنشطات الابتنائية الأندروجينية (أعلى)، ومضادات الأندروجين غير الستيرويدية وSARMs (الوسط)، [3] وSERMs (أسفل) [4]
تراكب الهياكل البلورية للتستوستيرون (السماوي؛ PDB : 2AM9 ​) مع إينوبوسارم (الأخضر؛ PDB : 3RLJ ​) المعقد مع AR. يتم تصوير الروابط الهيدروجينية بين بقايا AR Arg-752 وGln-711 وAsn-705 والربيطات على شكل شرطات صفراء.

تُستخدم الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية (AAS) لعلاج مجموعة متنوعة من الحالات الطبية، ولكن آثارها الجانبية غذت البحث عن فئة جديدة من الأدوية، مع فصل أفضل بين التأثيرات الابتنائية المرغوبة وغير المرغوبة. كان أول منشط ذكوري يستخدم سريريًا هو هرمون التستوستيرون الذي تم اكتشافه في عام 1935 وتمت الموافقة عليه لأول مرة للاستخدام الطبي في عام 1939. [5] ترتبط المنشطات الابتنائية الأندروجينية، بما في ذلك تلك المنتجة داخليًا مثل التستوستيرون وديهيدروتستوستيرون ( DHT )، بمستقبلات الأندروجين (AR) وتنشطها لإنتاج تأثيراتها. يمكن فصل تأثيرات المنشطات الابتنائية الأندروجينية إلى أندروجينية (تطوير والحفاظ على الخصائص الجنسية الذكرية ) وابتنائية (زيادة كثافة العظام وكتلة العضلات والقوة). تؤثر المنشطات الابتنائية الأندروجينية أيضًا على تكون الدم والتخثر والتمثيل الغذائي والإدراك . [6] [7] بالنسبة لمعظم التطبيقات الطبية، فإن المنشطات الابتنائية ذات التأثيرات الابتنائية القوية والأندروجينية والقلبية والأوعية الدموية الدنيا ستكون ميزة.

في ثلاثينيات القرن العشرين، تم اكتشاف المنشطات الابتنائية المؤلكلة 17α . وقد زادت هذه المنشطات من استقرار التمثيل الغذائي وهي نشطة عن طريق الفم، ولكنها ليست انتقائية للأنسجة. [8] لا تزال هذه المنشطات الابتنائية المؤلكلة لها تأثيرات أندروجينية كبيرة، كما أنها سامة للكبد . [9] [10] في عام 1950، تم تصنيع الناندرولون (19-نورتيستوستيرون) لأول مرة، والذي يُعتبر أحيانًا SARM بسبب انتقائية الأنسجة الأكبر من التستوستيرون. [8] [10] [11] بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ أيضًا عن أن استبدال التستوستيرون بـ 7α-ألكيل (على سبيل المثال تريستولون ) يزيد من تأثيراته الابتنائية. [8] ومع ذلك، لم تنجح الجهود المبذولة لتطوير ستيرويد له تأثيرات ابتنائية ولكن أندروجينية ضئيلة. [12]

SERMs

زاد الاهتمام بمضادات مستقبلات الأستروجين غير الستيرويدية المختلطة بعد أن أصبحت الاستخدامات العلاجية لمعدلات مستقبلات الأستروجين الانتقائية (SERMs) واضحة. [13] تم تطوير أول SERM، وهو عقار تاموكسيفين ، في الأصل كوسيلة منع حمل مضادة للإستروجين. ومع ذلك، تم اكتشاف أنه يعزز التبويض لدى البشر من خلال العمل كمنشط في المبايض. ثم أعيد استخدام الدواء بنجاح كعلاج لسرطان الثدي حيث وجد أنه يعمل كمضاد كامل في أنسجة الثدي. [14] وبشكل غير متوقع إلى حد ما، تم اكتشاف أن عقار تاموكسيفين يحافظ على كثافة العظام [15] من خلال العمل كمنشط في الخلايا العظمية الناقضة للعظام . [16] حفز النجاح السريري لمعدلات مستقبلات الأستروجين الانتقائية الاهتمام بالأدوية الانتقائية للأنسجة المماثلة التي تستهدف AR. [7]

مضادات مستقبلات الأندروجين غير الستيرويدية

كانت نقطة البداية الكيميائية لمستقبلات الأندروجين المختلطة هي مضادات الأندروجين غير الستيرويدية مثل فلوتاميد ونيلوتاميد وبيكالوتاميد . تعمل هذه المضادات عن طريق الارتباط بمستقبلات الأندروجين لمنع التأثير الأندروجيني؛ يعود تاريخ هذه الفئة من المواد الكيميائية إلى سبعينيات القرن العشرين. [ 6] [13] اقترح اكتشاف أريل بروبيوناميدات، التي تشترك في التشابه البنيوي مع بيكالوتاميد وهيدروكسي فلوتاميد ، طريقة لصنع مركبات ترتبط بمستقبلات الأندروجين وتنتج تأثيرات بنائية ومضادة للأندروجين. [6] تم تطوير منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) من الرغبة في الحفاظ على التأثيرات البنائية للأندروجينات على العضلات والعظام، مع تجنب الآثار الجانبية على الأنسجة الأخرى مثل البروستاتا والجهاز القلبي الوعائي. [9]

SARMs غير الستيرويدية

تم تطوير أول SARMs غير الستيرويدية في عام 1998 بشكل مستقل من قبل مجموعتين بحثيتين، واحدة في جامعة تينيسي التي أنشأت SARM أريلبروبيوناميد و Ligand Pharmaceuticals التي صنعت SARM ببنية أساسية من الكينولون . تم اعتماد الاسم بالقياس على SERMs. [13] تشمل SARMs الأخرى رباعي هيدروكينولين وثلاثي الحلقات وثلاثي الحلقات الجسرية والأنيلين وثنائي أريل أنيلين وهيدانتوين ثنائي الحلقات وبنزيميدازول وإيميدازولوبيرازول وإندول ومشتقات البيرازولين . [6] يمكن أن تكون SARMs منبهات أو مناهضات أو منبهات جزئية لمستقبلات الأندروجين اعتمادًا على الأنسجة، مما يمكن من استهداف حالات طبية محددة مع تقليل الآثار الجانبية. [7] تُظهر تلك التي تقدمت إلى التجارب البشرية تأثيرات أقوى في أنسجة العظام والعضلات وتأثيرات أضعف في البروستاتا. [8]

على عكس معظم أشكال استبدال هرمون التستوستيرون الحالية، فإن SARMs متاحة بيولوجيًا عن طريق الفم [7] ويتم التخلص منها إلى حد كبير عن طريق التمثيل الغذائي الكبدي ويتم استقلابها من خلال تحلل الأميد في حالة أريل بروبيوناميدات واختزال نيترو الحلقة A للأندرين . [9]

العلاج المقترح لقصور الغدد التناسلية

نظرًا لملف الآثار الجانبية الأفضل المحتمل لـ SARMs مقارنة بالتستوستيرون، فقد تم اقتراح استخدام SARMs في علاج قصور الغدد التناسلية وعلاج استبدال الأندروجين. [17] [18] [19] قدمت التجارب السريرية للمرحلتين الأولى والثانية أدلة أولية على أن SARMs enobosarm و GSK-2881078 (في الرجال المسنين والنساء بعد انقطاع الطمث)، وOPL-88004 (الناجين من سرطان البروستاتا بمستويات منخفضة من هرمون التستوستيرون) تزيد من كتلة الجسم الهزيلة وحجم العضلات مع تأثير ضئيل على البروستاتا، مما يدعم إمكانات SARMs للاستخدام في العلاج بالهرمونات البديلة. [9] ومع ذلك، فقد قيل إن SARMs ليست مثالية للاستخدام في العلاج باستبدال الأندروجين ولا يمكن أن تحل محل التستوستيرون في هذا السياق لأنها لا تعيد إنتاج الطيف الكامل من تأثيرات التستوستيرون، بما في ذلك التعزيز الأندروجيني عن طريق اختزال 5α والأروماتة إلى هرمون الاستروجين. [20] [21] تعتبر الإشارات الإستروجينية على وجه الخصوص ضرورية لوظائف الأعضاء والصحة الذكرية الطبيعية، بما في ذلك على سبيل المثال الحفاظ على قوة العظام. [22] [23]

الآلية

لا تزال آلية عمل التأثيرات الخاصة بالأنسجة لـ SARMs موضع نقاش حتى عام 2020. [ 6] [24] وقد تم طرح عدد من الفرضيات. وتشمل هذه عدم تنشيط SARMs بواسطة 5α-reductase ، والتعبير الانتقائي للأنسجة عن منظمات مستقبلات الأندروجين ، والإشارات غير الجينومية، والامتصاص الانتقائي للأنسجة لـ SARMs. [6] [25]

5α-ريدكتاز

إن هرمون التستوستيرون نشط في الأنسجة غير التناسلية دون تنشيط. وعلى النقيض من ذلك، فإن التنشيط الانتقائي للأنسجة بواسطة اختزال 5α إلى الشكل الأكثر نشاطًا DHT مطلوب لنشاط كبير في الأنسجة التناسلية. والنتيجة الصافية هي أن هرمون التستوستيرون ومستقلبه معًا ليسا انتقائيين للأنسجة. [26] لا تعد SARMs ركائز لاختزال 5α، وبالتالي فهي لا يتم تنشيطها انتقائيًا مثل هرمون التستوستيرون في الأنسجة مثل البروستاتا. [10] هذا الافتقار إلى التنشيط يضفي بشكل فعال درجة من انتقائية الأنسجة على SARMs. [27]

منظمات مستقبلات الأندروجين

يُعد التعبير عن المنظم المساعد للنسخ الانتقائي للأنسجة مساهمًا محتملًا آخر في انتقائية SARMs. [28] [25] مثل مستقبلات النواة الأخرى من النوع الأول، يوجد مستقبل الأندروجين غير المرتبط (AR) في السيتوزول المعقد مع بروتينات الصدمة الحرارية (HSP). عند ربط الربيطة، يتحرر AR من HSPs وينتقل إلى النواة حيث يرتبط بعناصر استجابة الأندروجين على الحمض النووي لتنظيم التعبير الجيني. [29] تعمل منشطات AR مثل هرمون التستوستيرون على تجنيد بروتينات المنشط المساعد إلى AR التي تسهل زيادة تنظيم التعبير الجيني بينما تجند مضادات مستقبلات الأندروجين مثبطات النواة التي تنظم التعبير الجيني. علاوة على ذلك، من المعروف أن نسبة المنشطات المساعدة إلى مثبطات النواة تختلف حسب نوع الأنسجة. [28] [19] من الناحية البنيوية، تعمل منبهات مستقبلات الأندروجين النقية على تثبيت موضع الحلزون 12 (H12) في مجال ربط الربيطة لمستقبلات الأندروجين بالقرب من H3 وH4 لإنتاج شق سطحي يرتبط بنمط FxxLF الموجود في المنشطات المساعدة. [29] وعلى العكس من ذلك، تعمل المناهضات على زعزعة استقرار تكوين المنبه لـ H12 عن طريق منع ارتباط نمط المنشط المساعد FXXLF مع تسهيل ارتباط نمط الكابت الأساسي LXX(I/H)IXXX(I/L) الموجود في مثبطات الأندروجين NCOR1 و SMRT . [29]

على غرار SERMs ، فإن SARMs عبارة عن ناهضات/مضادات مختلطة تُظهر نشاط مستقبلات الأندروجين الناهضة في العظام والعضلات ونشاط ناهض أو مضاد جزئي في أنسجة أخرى مثل البروستاتا. [25] [7] الناهضات غير الانتقائية مثل التستوستيرون قادرة على تجنيد المنشطات المساعدة عندما ترتبط بمستقبلات الأندروجين ولكنها ليست مثبطات أساسية وبالتالي فهي ناهضات في جميع الأنسجة. على النقيض من ذلك، يمكن لـ SARMs تجنيد كل من المنشطات المساعدة والمثبطات الأساسية عن طريق زعزعة استقرار تكوين المحفز لـ H12 جزئيًا. في الأنسجة حيث تكون المنشطات المساعدة زائدة (كما في العظام والعضلات)، تعمل SARMs كمحفزات. وعلى العكس من ذلك، في الأنسجة حيث تكون المثبطات الأساسية زائدة (مثل البروستاتا)، تعمل SARMs كمحفزات جزئية أو مناهضات. [25]

أظهرت الاختبارات المعملية لـ SARMs enobosarm (ostarine) و YK-11 أنها ترتبط بمستقبلات الأندروجين، ولكن على عكس منبهات مستقبلات الأندروجين الكاملة، فقد منعت التفاعل بين الطرف الأميني والطرف الكربوكسيلي لمستقبلات الأندروجين، مما أدى إلى طريقة عمل مختلطة بين منبه/مضاد. [6] [25]

الإشارات غير الجينومية

بالإضافة إلى تنظيم التعبير الجيني بواسطة مستقبلات الأندروجين النووية، من المعروف أن مستقبلات الأندروجين المرتبطة بالغشاء لها تأثيرات غير جينية سريعة على الخلايا من خلال سلاسل نقل الإشارة . ويبدو أن التأثيرات غير الجينومية تساهم بشكل كبير في التأثيرات الابتنائية للأندروجينات في حين أن التأثيرات الجينومية مسؤولة بشكل أساسي عن نمو الأعضاء الجنسية الذكرية. علاوة على ذلك، يؤثر كل أندروجين ستيرويدي أو SARM غير ستيرويدي بشكل فريد على مسارات مميزة اعتمادًا على نوع الخلية. [25]

توزيع الأنسجة

يقدم الامتصاص الانتقائي للأنسجة في الأنسجة الابتنائية آلية محتملة أخرى لانتقائية أنسجة SARM. ومع ذلك، لا تظهر دراسات التصوير الشعاعي الذاتي باستخدام SARMs المشعة أي توزيع تفضيلي للأنسجة الابتنائية. [10]

مرشحو الأدوية

مرشحو أدوية SARM [30] [13]
اسم فصل المطور تم التحقيق معه أعلى مرحلة من التطوير تم الوصول إليها بناء
أندارين (S-4، GTx-007) أريلبروبيوناميد GTx، العلاجات السرطانية [31] هزال [31] المرحلة الأولى (تم إيقافها) [31]
أركارين (ORM-11984) [32] غير معروف [30] شركة أوريون [32] تضخم البروستاتا الحميد، قصور الغدد التناسلية، هشاشة العظام [30] المرحلة الأولى (تم إيقافها) [32] [30] البنية غير معلنة [30]
BMS-564,929 (PS-178990) بيرولواميدازول [30] بريستول مايرز سكويب ، ليجاند فارماسوتيكالز [33] إياس الذكور، دنف [33] [30] المرحلة الأولى (تم إيقافها) [33] [34] [30] [30]
DT-200 (GLPG-0492) إيميدازوليدين-2،4-ديون بروسكيليا، أكاشي ثيرابيوتيكس، غالاباغوس نيفادا [35] ضمور العضلات، الهزال [35] المرحلة الأولى [30] [35] [36]
إينوبوسارم (أوستارين، GTx-024، MK-2866، S-22) أريلبروبيوناميد GTx ، Veru Healthcare [37] سرطان الثدي ، الهزال ، ضمور العضلات ، سلس البول الإجهادي [37] المرحلة الثالثة [37] [38]
جلاكسو سميث كلاين-971086 إندول [39] جلاكسو سميث كلاين [40] فقدان العضلات [40] المرحلة الأولى (تم إيقافها) [40] [41] [39]
جلاكسو سميث كلاين-2849466 ن-أريل هيدروكسي ألكيل [42] جلاكسو سميث كلاين [42] هزال، فشل القلب [42] المرحلة الأولى (تم إيقافها) [42] [43] [42]
جلاكسو سميث كلاين-2881078 إندول جلاكسو سميث كلاين [44] هزال [44] [45] المرحلة الثانية [44] [46]
جي تي اكس-027 أريلبروبيوناميد جي تي إكس [47] [48] سرطان الثدي، سلس البول الإجهادي [47] [48] المرحلة الأولى (تم إيقافها) [47] [48] أو ما قبل السريرية [19]

LGD-2941 (LGD-122941) الكينولينون ليجاند فارماسيوتيكالز [49] الهزال، الخلل الجنسي، قصور الغدد التناسلية، انقطاع الطمث، هشاشة العظام [49] المرحلة الأولى (تم إيقافها) [49]
LGD-4033 (VK5211، ليجاندرول) بيروليدين بنزونيتريل ليجاند فارماسيوتيكالز [50] ضمور العضلات بسبب كسر الورك ، الهزال ، قصور الغدد التناسلية ، هشاشة العظام [24] [50] المرحلة الثانية [50] [51]
ال واي 305 ن-أريل هيدروكسي ألكيل ايلي ليلي [52] هشاشة العظام [52] المرحلة الأولى [52]
MK-0773 (PF-05314882) ستيرويد GTx ، ميرك [53] فقدان العضلات وهشاشة العظام [30] [53] المرحلة الثانية (تم إيقافها) [30] [53] [54] [55]
MK-3984 بنزيلبروبيوناميد ميرك ضمور العضلات [30] المرحلة الأولى [30]
OPK-88004 (LY-2452473، TT-701) إندول ايلي ليلي ، OPKO [56] تضخم البروستاتا الحميد ، جودة الحياة في سرطان البروستاتا ، ضعف الانتصاب [56] [57] المرحلة الثانية [56] [58]
رقم PF-06260414 ايزوكينولين فايزر [59] [60] هزال [59] المرحلة الأولى (تم إيقافها) [59]
فوسيلاسارم (RAD140، EP0062، التستوستيرون) فينيلوكساديازول الحذف [61] سرطان الثدي وهشاشة العظام وهشاشة العضلات [62] المرحلة الأولى/الثانية [62] [63]
YK-11 ستيرويد جامعة توهو ضمور العضلات [64] ما قبل السريرية

تم تصنيف بعض المنشطات الابتنائية، مثل تريستولون ، و ديميثاندرولون أونديكانويت ، و 11β-ميثيل-19-نورتيستوستيرون دوديسيل كربونات ، في بعض الأحيان على أنها SARMs. [30]

التطبيقات العلاجية المحتملة

بسبب انتقائيتها للأنسجة ، تمتلك SARMs القدرة على علاج مجموعة واسعة من الحالات، بما في ذلك الأمراض المنهكة. وقد تم التحقيق فيها في دراسات بشرية لعلاج هشاشة العظام ، والهزال ، وتضخم البروستاتا الحميد ، وسلس البول الإجهادي ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان الثدي ، كما تم النظر فيها لعلاج مرض الزهايمر ، وخلل العضلات دوشين ، وقصور الغدد التناسلية ، وكوسائل منع الحمل للذكور . [19] [7] اعتبارًا من عام 2023 ، لا توجد SARMs تمت الموافقة عليها للاستخدام العلاجي من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أو وكالة الأدوية الأوروبية . [65]

تم اختبار معظم SARMs في المختبر أو على القوارض، في حين تم إجراء تجارب سريرية محدودة على البشر. [6] [66] ركز البحث الأولي على ضمور العضلات. [25] Enobosarm (ostarine) هو SARM الأكثر دراسة؛ وفقًا لمصنعه، GTx Incorporated ، تم إجراء 25 دراسة على أكثر من 1700 إنسان حتى عام 2020 تتضمن جرعات من 1 إلى 18 مجم يوميًا. [67] [24] اعتبارًا من عام 2020 ، هناك القليل من الأبحاث التي تميز SARMs المختلفة عن بعضها البعض. [6] تم إجراء الكثير من الأبحاث حول SARMs من قبل الشركات ولم يتم إتاحتها للجمهور. [8]

تضخم البروستاتا الحميد

في نماذج الفئران المصابة بتضخم البروستاتا الحميد (BPH)، وهي حالة تتضخم فيها البروستاتا في غياب سرطان البروستاتا ، قللت SARMs من وزن البروستاتا. [66] تقدم OPK-88004 إلى تجربة المرحلة الثانية على البشر، ولكن تم إنهاؤها بسبب صعوبة قياس حجم البروستاتا، وهي نقطة النهاية الأساسية للتجربة. [19]

سرطان

قد تساعد SARMs في علاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الأندروجين والإستروجين (ER) ، والذي يشكل غالبية سرطانات الثدي. [7] [68] استُخدمت AAS تاريخيًا بنجاح لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الأندروجين، ولكن تم التخلص منها تدريجيًا بعد تطوير علاجات مضادة للإستروجين، بسبب الآثار الجانبية الأندروجينية والمخاوف بشأن الأروماتة للإستروجين (الذي لا يحدث مع SARMs). [68] [25] على الرغم من انتهاء تجربة على سرطان الثدي الثلاثي السلبي الإيجابي لمستقبلات الأندروجين (وهو مستقبلات الأندروجين) مبكرًا بسبب نقص الفعالية، أظهر إينوبوسارم فوائد في بعض المرضى المصابين بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الأندروجين والإستروجين في دراسة المرحلة الثانية. في المرضى الذين لديهم أكثر من 40 في المائة من إيجابية مستقبلات الأندروجين كما تم تحديده بواسطة المناعة الكيميائية ، كان معدل الفائدة السريرية (CBR) 80 في المائة وكان معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) 48 في المائة - وهو ما كان يعتبر واعدًا نظرًا لأن المرضى كانوا يعانون من مرض متقدم وعولجوا مسبقًا بكثافة. [69] [68] في عام 2022، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تصنيف المسار السريع لعقار إينوبوسارم لعلاج سرطان الثدي النقيلي مستقبلات الأندروجين والإستروجين و HER2 . [ 70] وصلت أدوية أخرى من نوع SARM مثل vosilasarm إلى التجارب السريرية في مرضى سرطان الثدي . [ 61 ]

ضمور العظام والعضلات

اعتبارًا من عام 2020 ، لا توجد أدوية معتمدة لعلاج ضمور العضلات لدى الأشخاص المصابين بأمراض مزمنة، وبالتالي هناك حاجة غير مُلباة للأدوية الابتنائية ذات الآثار الجانبية القليلة. أحد الجوانب التي تعيق الموافقة على الأدوية لعلاجات الهزال وهشاشة العضلات (نوعان من ضمور العضلات) هو الخلاف حول النتائج التي قد تثبت فعالية الدواء. وجدت العديد من التجارب السريرية أن SARMs تعمل على تحسين الكتلة العضلية الهزيلة لدى البشر، ولكن ليس من الواضح ما إذا كانت القوة والوظيفة البدنية تتحسن أيضًا. بعد نتائج واعدة في تجربة المرحلة الثانية، ثبت أن تجربة المرحلة الثالثة من إينوبوسارم تزيد من كتلة الجسم الهزيلة ولكنها لم تظهر تحسنًا كبيرًا في الوظيفة. تم رفض الموافقة التنظيمية عليه وعلى أدوية أخرى بسبب عدم وجود أدلة على أنها تزيد من الأداء البدني؛ لم يُعتبر منع التدهور في الوظيفة نقطة نهاية مقبولة من قبل إدارة الغذاء والدواء . ليس من المعروف كيف تتفاعل SARMs مع تناول البروتين الغذائي وتدريب المقاومة لدى الأشخاص الذين يعانون من ضمور العضلات. [24] [19]

لم تحقق التجارب السريرية للمرحلة الثانية من عقار إينوبوسارم لعلاج سلس البول الإجهادي - والتي كانت تعتبر واعدة، نظرًا لأن العضلة الرافعة للشرج في قاع الحوض تحتوي على كثافة عالية من مستقبلات الأندروجين - هدفها النهائي وتم التخلي عنها. [19] [25]

على عكس العلاجات الأخرى لهشاشة العظام، والتي تعمل عن طريق تقليل فقدان العظام، أظهرت SARMs القدرة على تعزيز النمو في أنسجة العظام. أظهر LY305 نتائج واعدة في تجربة المرحلة الأولى على البشر. [19]

تأثيرات جانبية

على النقيض من المنشطات الأندروجينية وبدائل التستوستيرون ، والتي لها العديد من الآثار الجانبية التي حدت من استخدامها الطبي، فإن SARMs جيدة التحمل ولديها أحداث جانبية خفيفة ونادرة في التجارب السريرية العشوائية . [66] يُزعم أحيانًا أن SARMs غير مذكر (غير ذكوري). [19] [71] ومع ذلك، في الواقع، فإن SARMs غير موصوفة سريريًا إلى حد كبير من حيث التأثيرات الذكورية المحتملة. [6] بالإضافة إلى ذلك، لا يمكن تحويل SARMs إلى هرمون الاستروجين ، وبالتالي لا تسبب أي آثار جانبية إستروجينية، على سبيل المثال التثدي . [72] [19] [7]

يمكن أن يؤدي استخدام SARM إلى ارتفاع إنزيمات الكبد وانخفاض نسبة الكوليسترول الحميد . [72] [19] قد يقلل الإعطاء عبر الجلد من خلال رقعة جلدية من هذه التأثيرات. [19] [52] ربطت العديد من التقارير الحالة SARMs بإصابة الكبد الناجمة عن الأدوية الخلوية الكبدية عند استخدامها ترفيهيًا، [73] ومن غير المعروف ما إذا كان الخطر كبيرًا للاستخدام الطبي. [66] [7] ما إذا كانت SARMs تزيد من خطر الأحداث القلبية الوعائية غير معروفة. [66 ] [7] يكون لـ SARMs تأثير أقل على ملفات الدهون في الدم من استبدال التستوستيرون؛ ومن غير المعروف ما إذا كانت تخفيضات HDL الناجمة عن الأندروجين تزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية؛ وتزيد SARMs من حساسية الأنسولين وتخفض الدهون الثلاثية . [7] [24]

على الرغم من أنها تسبب تثبيطًا أقل لمحور تحت المهاد - الغدة النخامية - الغدد التناسلية (محور HPG) من هرمون التستوستيرون، فقد وجدت الدراسات أن الجونادوتروبينات والتستوستيرون الحر والكلي و SHBG يمكن تقليلها بطريقة تعتمد على المركب والجرعة عند الرجال من استخدام SARM. [6] [24] عادةً ما يتم تقليل SHBG جنبًا إلى جنب مع هرمون التستوستيرون الكلي والكوليسترول الكلي بينما يزداد الهيماتوكريت . وجدت معظم الدراسات أن مستويات هرمون تحفيز الجريبات (FSH) وهرمون الملوتن (LH) ومستضد البروستاتا النوعي والإستراديول وDHT لا تتغير. [66] من بين SARMs التي تم التحقيق فيها، يعد إينوبوسارم أحد أقل الجونادوتروبينات قمعًا، حتى في الجرعات الأعلى بكثير من المستخدمة في التجارب السريرية. كيف يتأثر محور HPG عند النساء اللائي يستخدمن SARMs غير معروف. [6] [24] إن تأثير SARMs في قمع الغدد التناسلية FSH و LH هو ما يجعل SARMs مفيدة بشكل محتمل كوسيلة لمنع الحمل للذكور. [74]

الاستخدام غير الطبي

خارج نطاق البحث الصيدلاني، فإن SARMs عبارة عن مادة سوق رمادية تنتجها مختبرات صغيرة وغالبًا ما يتم تسويقها كمادة كيميائية بحثية من المفترض أنها ليست للاستهلاك البشري. [6] [75] [76] يعد تسويق SARMs للاستهلاك البشري غير قانوني في بعض الولايات القضائية وقد أدى إلى إدانات جنائية في الولايات المتحدة [77] وأكبر غرامة على الإطلاق تم فرضها بموجب قانون السلع العلاجية الأسترالي لعام 1989. [ 78] على الرغم من أن SARMs متاحة بسهولة للشراء على الإنترنت، فقد وجدت إحدى الدراسات أن غالبية المنتجات التي يتم الإعلان عنها على أنها SARMs عبر الإنترنت كانت تحمل علامات خاطئة. يمكن أيضًا العثور على الحكايات والإرشادات حول الاستخدام عبر الإنترنت وعلى وسائل التواصل الاجتماعي . [79] [72] [7] يتم تسويق بعض المركبات بشكل شائع للاستخدام الترفيهي على أنها SARMs على الرغم من وجود آلية عمل مختلفة . تشمل هذه المواد إيبوتامورين (MK-677)، الذي يزيد من إفراز هرمون النمو ؛ GW501516 (كاردارين)، وهو محاكي للتمرين يعمل كمضاد لمستقبلات PPARβ/δ ؛ و SR9009 (ستينابوليك)، وهو مضاد لمستقبلات Rev-Erb ، التي تلعب دورًا في الإيقاع اليومي . [6] [80]

يستخدم لاعبو كمال الأجسام والرياضيون التنافسيون SARMs بسبب تأثيراتها الابتنائية وعدم وجود تأثيرات أندروجينية، [7] وخاصة في الولايات المتحدة وأوروبا ودول غربية أخرى. [72] يجمع بعض الأفراد الذين يستخدمون SARMs ترفيهيًا بين SARMs متعددة أو يتناولون SARM مع مركبات أخرى، على الرغم من عدم وجود بحث حول الجمع بين SARMs. غالبًا ما تتجاوز الجرعات المستخدمة تلك الموجودة في التجارب السريرية؛ ومع ذلك، فإن الكتلة الخالية من الدهون المكتسبة من SARMs أقل عمومًا مما يتم الحصول عليه بجرعات معتدلة من مشتقات التستوستيرون. [6] وفقًا لإحدى الدراسات التي أجريت على مستخدمي SARMs، كان أكثر من 90 بالمائة راضين عن استخدامها و64 بالمائة سيتناولون SARMs مرة أخرى على الرغم من أن الأغلبية عانت من آثار جانبية. [81]

تم حظر SARMs من قبل الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA) في عام 2008. [6] يمكن اكتشاف SARMs في البول والشعر بعد الاستهلاك. [82] أبلغت الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات عن أول نتيجة تحليلية سلبية لـ SARMs في عام 2010 وزاد عدد الاختبارات الإيجابية منذ ذلك الحين؛ أكثر SARMs المكتشفة شيوعًا هي enobosarm (ostarine) و LGD-4033 (ligandrol). [83] [84] أظهر الرياضيون المتنافسون في NFL و NBA و UFC و NCAA والألعاب الأولمبية نتائج إيجابية. [73] هناك أدلة محدودة حول كيفية تأثير SARMs على الأداء الرياضي. [85]

مصطلحات

يشار إلى SARMs أحيانًا أيضًا باسم "الأندروجينات غير الستيرويدية"، [1] [86] على الرغم من أن SARMs ليست كلها غير ستيرويدية في البنية وتوجد أيضًا SARMs ستيرويدية. [30] كانت SARMs الأولى، التي تم اكتشافها في عام 1998، غير ستيرويدية وكانت تسمى في البداية أندروجينات غير ستيرويدية. [87] في عام 1999، تم تقديم مصطلح "مُعدل مستقبلات الأندروجين الانتقائي" أو "SARM"، حيث كان النشاط المختلط المناهض والمضاد والانتقائي للأنسجة لهذه المحفزات غير الستيرويدية لمستقبلات الأندروجين يشبه منظمات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs). [17] على الرغم من استخدامه على نطاق واسع، فقد انتقد بعض المؤلفين مصطلح "مُعدل مستقبلات الأندروجين الانتقائي"، مثل ديفيد هاندلزمان ، الذي يزعم أنه مصطلح تسويقي مضلل للأدوية وليس وصفًا دوائيًا دقيقًا. [20] كما انتقد أيضًا المفاهيم القائلة بأن SARMs تعزل التأثيرات الابتنائية عن التأثيرات الأندروجينية أو الذكورية، كما تم ادعاء ذلك سابقًا في حالة المنشطات الابتنائية . [20] [88] [89] [90]

مراجع

  1. ^ ab Tauchen J, Jurášek M, Huml L, Rimpelová S (فبراير 2021). "إعادة النظر في الاستخدام الطبي للتستوستيرون والستيرويدات ذات الصلة". الجزيئات . 26 (4): 1032. doi : 10.3390/molecules26041032 . PMC  7919692. PMID  33672087. SARMs هي مجموعة جديدة من المركبات تم تطويرها لزيادة التأثيرات الابتنائية بشكل انتقائي في العضلات والعظام، مع تجنب التأثيرات الأندروجينية غير المرغوب فيها في الجلد والحنجرة والأعضاء التناسلية. تفتقر غالبية هذه المركبات إلى الوظائف البنيوية للستيرويدات الابتنائية الأصلية ويطلق عليها أحيانًا الأندروجينات غير الستيرويدية. كان من المأمول أن يتم استخدام هذه العوامل في الحالات التي تنتج فيها المنشطات الابتنائية التقليدية آثارًا جانبية غير مرغوب فيها، مثل الذكورة عند النساء وفرط تنسج البروستاتا عند الرجال [67]. وعلى الرغم من الجهود الهائلة التي بُذلت في تطوير عوامل ابتنائية انتقائية، فإن التأثير الأندروجيني يصعب إزالته تمامًا ولا يزال العديد من SARMs المطورة حاليًا لها بعض النشاط الأندروجيني.
  2. ^ Koh B (22 مارس 2013). "وكالة مكافحة المنشطات تحذر الغشاشين من المخاطر الصحية لـ Endurobol". The Conversation . مؤرشف من الأصل في 4 سبتمبر 2023 . تم الاسترجاع في 4 سبتمبر 2023 .
  3. ^ Mohler ML، Sikdar A، Ponnusamy S، Hwang DJ، He Y، Miller DD، وآخرون (فبراير 2021). "نظرة عامة على الجيل التالي من العلاجات المستهدفة لمستقبلات الأندروجين قيد التطوير لعلاج سرطان البروستاتا". المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (4): 2124. doi : 10.3390/ijms22042124 . PMC 7924596. PMID  33672769 . 
  4. ^ دي فيرا آي إم، وانيناياك يو إس، بوريس تي بي (أكتوبر 2018). "نظرة بنيوية إلى مستقبلات الإستروجين والعلاجات المضادة للإستروجين". في تشانغ إكس (المحرر). مستقبلات الإستروجين وسرطان الثدي: الاحتفال بالذكرى الستين لاكتشاف مستقبلات الإستروجين . دار سبرينغر للنشر الدولية. رقم ISBN 978-3-319-99350-8.
  5. ^ برانيجان آر إي (2021). "علاج التستوستيرون وخصوبة الذكور". في مولهال جيه بي، ماجي إم، تروست إل (المحررون). الخلافات في نقص التستوستيرون . دار النشر سبرينغر الدولية. ص 57-70 (57). doi :10.1007/978-3-030-77111-9_6. ISBN 978-3-03-077111-9. S2CID  237993949.
  6. ^ abcdefghijklmnop Machek SB, Cardaci TD, Wilburn DT, Willoughby DS (2020). "الاعتبارات، وموانع الاستعمال المحتملة، والآليات المحتملة للتأثير الضار في الاستخدام الترفيهي والرياضي لمنظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) بدلاً من الستيرويدات الأندروجينية الابتنائية: مراجعة سردية". المنشطات . 164 : 108753. doi : 10.1016/j.steroids.2020.108753. ISSN  0039-128X. PMID  33148520. S2CID  225049089. مؤرشف من الأصل في 2023-08-30 . تم الاسترجاع في 2023-08-30 . كما تظل تأثيرات SARM الخاصة بالجنس على البشر غامضة إلى حد كبير. قد تمثل SARMs خيارًا أكثر إغراءً للاستخدام الترفيهي للإناث نظرًا للاتجاهات السابقة المحتملة نحو المنشطات الأندروجينية الأقل (مثل أوكساندرولون) [103]. وبغض النظر عن ذلك، نظرًا لأن الأخير لا يزال يفرض خطر الذكورة الدائمة والسمية الكبدية، فإن SARMs غير موصوفة إلى حد كبير للتأثيرات الخاصة بالإناث.
  7. ^ abcdefghijklm Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, Kohn TP, Lipshultz LI, Pastuszak AW (2019). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية: المعرفة الحالية والتطبيقات السريرية". مراجعات الطب الجنسي . 7 (1): 84-94. doi :10.1016/j.sxmr.2018.09.006. PMC 6326857. PMID  30503797 . 
  8. ^ abcde Jasuja R, Zacharov MN, Bhasin S (2012). "The state-of-the-art in the development of selective androgen receptor modulators". في Nieschlag E, Behre HM (المحرران). هرمون التستوستيرون: الفعل، النقص، الاستبدال (الطبعة الرابعة). مطبعة جامعة كامبريدج. ص. 459-460. doi :10.1017/CBO9781139003353.022. ISBN 978-1-107-01290-5.
  9. ^ abcd Bhasin S, Krishnan V, Storer TW, Steiner M, Dobs AS (2023). "الأندروجينات ومعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية لعلاج القيود الوظيفية المرتبطة بالشيخوخة والأمراض المزمنة". مجلات الشيخوخة: السلسلة أ . 78 (الملحق 1): 25-31. doi : 10.1093 /gerona/glad027. PMC 10272983. PMID 37325955.  مؤرشف من الأصل في 1 سبتمبر 2023. تم الاسترجاع في 1 سبتمبر 2023 . 
  10. ^ abcd Bhasin S, Jasuja R (2009). "Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs) as Function Promoting Therapies". Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care . 12 (3): 232–240. doi :10.1097/MCO.0b013e32832a3d79. ISSN  1363-1950. PMC 2907129 . PMID  19357508. 
  11. ^ Thevis M, Schänzer W (2010). "Synthetic Anabolic Agents: Steroids and Nonsteroidal Selective Androgen Receptor Modulators". Doping in Sports . Handbook of Experimental Pharmacology. المجلد 195. ص 99-126. doi :10.1007/978-3-540-79088-4_5. ISBN 978-3-540-79087-7. PMID  20020362. كان أحد أول النظائر الاصطناعية للتستوستيرون التي أعدها الحائز على جائزة نوبل روزيكا هو 17α-ميثيل تستوستيرون (روزيكا وآخرون 1935).
  12. ^ Katzung BG (2017). علم الأدوية الأساسي والسريري (الطبعة الرابعة عشرة). McGraw Hill Professional. ص 741. ISBN 978-1-259-64116-9.
  13. ^ abcd Temerdashev AZ, Dmitrieva EV (2020). "طرق تحديد منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية". مجلة الكيمياء التحليلية . 75 (7): 835-850. doi :10.1134/S1061934820070187. S2CID  220398030.
  14. ^ Quirke VM (2017). "Tamoxifen from Failed Contraceptive Pill to Best-Selling Breast Cancer Medicine: A Case-Study in Pharmacology". Frontiers in Pharmacology . 8 : 620. doi : 10.3389/fphar.2017.00620 . PMC 5600945. PMID  28955226 . 
  15. ^ Jordan VC (نوفمبر 2021). "تحويل الصدفة العلمية إلى اكتشافات في أبحاث وعلاج سرطان الثدي: قصة طلاب الدكتوراه وفريق تاموكسيفين المتجول لمدة 50 عامًا". أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 190 (1): 19-38. doi :10.1007/s10549-021-06356-8. PMC 8557169. PMID  34398352 . 
  16. ^ Komm BS, Cheskis B, Bodine PV (November 2007). "تنظيم وظيفة خلايا العظام بواسطة الإستروجينات". في Marcus R (محرر). هشاشة العظام . Elsevier Science. ص. 383–412 (409). ISBN 978-0-08-055347-4. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2024-03-08 . تم استرجاعها في 2024-02-04 .
  17. ^ ab Negro-Vilar A (أكتوبر 1999). "Selective androgen receptor modulators (SARMs): a novel approach to androgen therapy for the new millennium". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 84 (10): 3459–3462. doi :10.1210/jcem.84.10.6122. PMID  10522980. لقد اخترنا مصطلح selective androgen receptor modulators (SARMs) بعد المصطلحات المستخدمة حاليًا للجزيئات المماثلة التي تستهدف مستقبلات هرمون الاستروجين. ... الملف المطلوب لنشاط SARMs الجديدة: التطبيقات الذكورية: قد تشمل المؤشرات المختارة هشاشة العظام الناجمة عن الجلوكوكورتيكويد، واستبدال الأندروجين عند الرجال المسنين، وهزال فيروس نقص المناعة البشرية، وهزال السرطان، وبعض أنواع فقر الدم، وخلل العضلات، ووسائل منع الحمل عند الذكور.
  18. ^ Zaveri NT, Murphy BJ (2007). "مستقبلات الهرمونات النووية". في Taylor JB, Triggle DJ (المحرران). الكيمياء الطبية الشاملة II . Elsevier. ص. 993–1036. doi :10.1016/B0-08-045044-X/00063-8. ISBN 9780080450445سيكون SARM لعلاج قصور الغدد التناسلية أو هشاشة العظام عبارة عن ناهض لمستقبلات الأندروجين في العضلات والعظام، مع تأثيرات تضخمية ضئيلة في البروستاتا .
  19. ^ abcdefghijkl Christiansen AR, Lipshultz LI, Hotaling JM, Pastuszak AW (مارس 2020). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية: مستقبل العلاج بالأندروجين؟". علم الذكورة وجراحة المسالك البولية . 9 (الملحق 2): S135–S148. doi : 10.21037/tau.2019.11.02 . ISSN  2223-4683. PMC 7108998. PMID 32257854  . 
  20. ^ abc Handelsman DJ (يوليو 2022). "تاريخ الأندروجينات وتأثير الأندروجين". أفضل الممارسات والبحوث. الغدد الصماء السريرية والتمثيل الغذائي . 36 (4): 101629. doi :10.1016/j.beem.2022.101629. PMID  35277356. كان الاختراع التالي هو أول أندروجين غير ستيرويدي بواسطة دالتون وآخرون. [111] في عام 1998، بعد ستة عقود من أول هرمون إستروجين غير ستيرويدي [112]. هذا يخلق فئة جديدة من الأندروجين الاصطناعي غير الستيرويدي، والتي غالبًا ما يطلق عليها منظمات مستقبلات الأندروجين المحددة (SARM)، وهو مصطلح تسويقي مضلل وليس وصفًا دوائيًا دقيقًا [113،114]، حيث يغتصب تشبيهًا تخمينيًا ولكنه غير سليم مع منظمات مستقبلات الإستروجين المحددة (SERM). [...] لن يتم تسويق أي من الأندروجينات غير الستيرويدية قيد التطوير [116،117] بحلول عام 2021. ومع ذلك، فإن الأمل ينبع أبديًا لهذه المحاولة الجديدة لفصل الخصائص الابتنائية عن الخصائص الأندروجينية للأندروجينات لتسهيل تسويقها لهزال العضلات والآثار الانتقائية الأخرى للتستوستيرون.
  21. ^ Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, et al. (5 October 2020). "Androgen Physiology, Pharmacology, Use and Misuse". Endotext . PMID  25905231. تشير هذه الميزات إلى أن الأندروجينات غير الستيرويدية لديها القدرة على التطور إلى أنظمة علاج الأندروجين الدوائية كمنشطات أندروجينية مختلطة أو جزئية انتقائية للأنسجة ("منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية"، SARM) (419، 718). وعلى العكس من ذلك، فهي ليست مثالية لعلاج استبدال الأندروجين حيث يكون الطيف الكامل لتأثيرات هرمون التستوستيرون بما في ذلك الأروماتة مطلوبًا بشكل مثالي، وخاصة للأنسجة مثل الدماغ (148، 159) والعظام (153) حيث يكون الأروماتة سمة بارزة لعمل هرمون التستوستيرون.
  22. ^ Russell N, Grossmann M (يوليو 2019). "الآليات في الغدد الصماء: استراديول كهرمون ذكري". Eur J Endocrinol . 181 (1): R23–R43. doi :10.1530/EJE-18-1000. PMID  31096185.
  23. ^ Cooke PS, Nanjappa MK, Ko C, Prins GS, Hess RA (يوليو 2017). "الإستروجينات في فسيولوجيا الذكور". Physiol Rev. 97 ( 3): 995–1043. doi :10.1152/physrev.00018.2016. PMC 6151497. PMID  28539434 . 
  24. ^ abcdefg Fonseca GW, Dworatzek E, Ebner N, Von Haehling S (2020). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) كعلاج دوائي لهزال العضلات في التجارب السريرية الجارية". رأي الخبراء بشأن الأدوية التجريبية . 29 (8): 881-891. doi :10.1080/13543784.2020.1777275. PMID  32476495. S2CID  219174372.
  25. ^ abcdefghi Narayanan R, Coss CC, Dalton JT (أبريل 2018). "تطوير منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs)". الغدد الصماء الجزيئية والخلوية . 465 : 134–142. doi :10.1016/j.mce.2017.06.013. PMC 5896569. PMID  28624515 . 
  26. ^ Kicman AT (يونيو 2008). "علم الأدوية للمنشطات الابتنائية". المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 154 (3): 502-521. doi :10.1038/bjp.2008.165. PMC 2439524. PMID  18500378 . 
  27. ^ Gao W, Dalton JT (فبراير 2007). "شفرة أوكام ومعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs): هل نتجاهل دور 5α-reductase؟". التدخلات الجزيئية . 7 (1): 10–3. doi :10.1124/mi.7.1.3. PMC 2040232. PMID 17339601  . 
  28. ^ ab Smith CL, O'Malley BW (فبراير 2004). "وظيفة المنظم المساعد: مفتاح لفهم خصوصية الأنسجة لمعدِّلات المستقبلات الانتقائية". Endocrine Reviews . 25 (1): 45–71. doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID  14769827.
  29. ^ abc Tan MH, Li J, Xu HE, Melcher K, Yong EL (يناير 2015). "مستقبل الأندروجين: البنية والدور في سرطان البروستاتا واكتشاف الأدوية". Acta Pharmacologica Sinica . 36 (1): 3–23. doi :10.1038/aps.2014.18. PMC 4571323. PMID  24909511 . 
  30. ^ abcdefghijklmnop Xie Y, Tian Y, Zhang Y, Zhang Z, Chen R, Li M, et al. (فبراير 2022). "نظرة عامة على تطوير منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) كعلاج دوائي لهشاشة العظام (1998-2021)". Eur J Med Chem . 230 : 114119. doi :10.1016/j.ejmech.2022.114119. PMID  35063736. S2CID  245941791.
  31. ^ abc "Andarine". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-03 . تم الاسترجاع في 2024-01-03 .
  32. ^ abc "Arcarine". Synapse . PatSnap. مؤرشف من الأصل في 2024-01-14 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  33. ^ abc "PS 178990". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-14 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  34. ^ "PS-178990". Synapse . PatSnap. مؤرشف من الأصل في 2024-01-14 . تم الاسترجاع 2024-01-14 .
  35. ^ abc "DT 200". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-03 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  36. ^ "GLPG0492 Intervention/Treatment Search Results". ClinicalTrials.gov . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 2024-02-08 . تم الاسترجاع في 2024-02-08 .
  37. ^ abc "Enobosarm - Veru Healthcare". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2023-04-05 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  38. ^ "نتائج البحث عن التدخلات/العلاجات باستخدام Enobosarm". ClinicalTrials.gov . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 2024-03-08 . تم الاسترجاع في 2024-02-11 .
  39. ^ ab "GSK-971086". Inxight Drugs . المركز الوطني لتقدم العلوم الانتقالية (NCATS)، المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة.
  40. ^ abc "GSK 971086". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-14 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  41. ^ "GSK971086 Intervention/Treatment Search Results". ClinicalTrials.gov . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 2024-03-08 . تم الاسترجاع في 2024-02-11 .
  42. ^ abcde "GSK 2849466". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-14 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  43. ^ "GSK2849466 نتائج البحث عن التدخلات والعلاج". ClinicalTrials.gov . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 2024-03-08 . تم الاسترجاع في 2024-02-11 .
  44. ^ abc "GSK 2881078". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-03 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  45. ^ Mohan D, Rossiter H, Watz H, Fogarty C, Evans RA, Man W, et al. (1 مارس 2023). "تعديل مستقبلات الأندروجين الانتقائية لضعف العضلات في مرض الانسداد الرئوي المزمن: تجربة تحكم عشوائية". Thorax . 78 (3): 258–266. doi :10.1136/thorax-2021-218360. ISSN  0040-6376. PMC 9985744. PMID 36283827.  مؤرشف من الأصل في 2 سبتمبر 2023. تم الاسترجاع في 11 سبتمبر 2023 . 
  46. ^ "GSK2881078 Intervention/Treatment Search Results". ClinicalTrials.gov . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 2024-03-08 . تم الاسترجاع في 2024-02-11 .
  47. ^ abc "التعمق في أحدث التحديثات على GTx-027 مع Synapse". Synapse . 13 أكتوبر 2024 . تم الاسترجاع في 22 أكتوبر 2024 .
  48. ^ abc "برنامج بحثي: منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية". AdisInsight . 16 أبريل 2020. تم الاسترجاع في 22 أكتوبر 2024 .
  49. ^ abc "LGD 2941". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-14 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  50. ^ abc "VK 5211". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-03 . تم الاسترجاع في 2024-01-07 .
  51. ^ "نتائج البحث عن التدخلات والعلاجات VK5211". ClinicalTrials.gov . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 2024-03-08 . تم الاسترجاع في 2024-02-11 .
  52. ^ abcd Krishnan V, Patel NJ, Mackrell JG, Sweetana SA, Bullock H, Ma YL, et al. (2018). "تطوير منظم مستقبلات الأندروجين الانتقائي للاستخدام عبر الجلد في مرضى قصور الغدد التناسلية". Andrology . 6 (3): 455–464. doi : 10.1111/andr.12479 . PMID  29527831. S2CID  3858281.
  53. ^ abc "MK 0773". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2023-07-09 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  54. ^ Papanicolaou DA, Ather SN, Zhu H, Zhou Y, Lutkiewicz J, Scott BB, et al. (2013). "تجربة سريرية عشوائية من المرحلة الثانية (IIA) خاضعة للتحكم الوهمي لدراسة فعالية وأمان معدل مستقبلات الأندروجين الانتقائي (SARM)، MK-0773 في المشاركات الإناث المصابات بضمور العضلات". J Nutr Health Aging . 17 (6): 533–43. doi : 10.1007/s12603-013-0335-x . PMID  23732550. S2CID  42439768.
  55. ^ "نتائج البحث عن التدخل/العلاج MK0773". ClinicalTrials.gov . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 2024-02-08 . تم الاسترجاع في 2024-02-08 .
  56. ^ abc "OPK 88004". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-03 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  57. ^ Pencina KM, Burnett AL, Storer TW, Guo W, Li Z, Kibel AS, et al. (2021). "منظم مستقبلات الأندروجين الانتقائي (OPK-88004) في الناجين من سرطان البروستاتا: تجربة عشوائية". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 106 (8): 2171-2186. doi :10.1210/clinem/dgab361. PMC 8277210. PMID  34019661 . 
  58. ^ "نتائج البحث عن التدخل/العلاج OPK-88004". ClinicalTrials.gov . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 2024-03-08 . تم الاسترجاع في 2024-02-11 .
  59. ^ abc "PF 626414". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-14 . تم الاسترجاع في 2024-01-14 .
  60. ^ "PF-06260414 نتائج البحث عن التدخلات والعلاجات". ClinicalTrials.gov . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
  61. ^ ab Lim E, Hamilton E, Palmieri C, Arkenau HT, Brook S, Fisher G, et al. (1 مارس 2023). "الملخص OT1-02-02: دراسة المرحلة 1/2 لتقييم سلامة وفعالية EP0062، وهو منظم مستقبلات الأندروجين الانتقائي عن طريق الفم (SARM)، لعلاج سرطان الثدي المتقدم AR+/HER2-/ER+". Cancer Research . 83 (5_Supplement): OT1–02–02-OT1-02-02. doi :10.1158/1538-7445.SABCS22-OT1-02-02. S2CID  257320030.
  62. ^ ab "Vosilasarm - Ellipses Pharma". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. مؤرشف من الأصل في 2024-01-03 . تم الاسترجاع في 2024-01-12 .
  63. ^ "نتائج البحث عن التدخل/العلاج RAD140". ClinicalTrials.gov . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
  64. ^ Lee SJ, Gharbi A, Shin JE, Jung ID, Park YM (2021). "مثبط ميوستاتين YK11 كمكمل صحي وقائي للإنتان البكتيري". Biochemical and Biophysical Research Communications . 543 : 1–7. doi : 10.1016/j.bbrc.2021.01.030 . ISSN  0006-291X. PMID  33588136. S2CID  231938058.
  65. ^ Leciejewska N, Jędrejko K, Gómez-Renaud VM, Manríquez-Núñez J, Muszyńska B, Pokrywka A (فبراير 2024). "استخدام منظم مستقبلات الأندروجين الانتقائي والأحداث الضارة المرتبطة به بما في ذلك إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية: تحليل الحالات المشتبه بها". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية السريرية . 80 (2): 185-202. doi :10.1007/s00228-023-03592-3. PMC 10847181. PMID  38059982 . 
  66. ^ abcdef Sigalos JT, Walker DT, Lipschultz LI (2023). "Selective Androgen Receptor Modulators in the Treatment of Hypogonadism and Men's Health". Men's Reproductive and Sexual Health Through the Lifespan: An Integrated Approach to Fertility, Sexual Function, and Vitality . Cambridge University Press. p. 266. doi :10.1017/9781009197533.034. ISBN 978-1-009-19755-7.
  67. ^ زاجاك جيه دي، سيمان إي، راسل إن، رامشاند إس كيه، بريثرتون آي، جروسمان إم، وآخرون (2020). "التستوستيرون". موسوعة علم الأحياء العظمية . أكاديميك بريس. ص. 545. رقم ISBN 978-0-12-814082-6.
  68. ^ abc Dai C, Ellisen LW (2023). "Revisiting Androgen Receptor Signaling in Breast Cancer". The Oncologist . 28 (5): 383–391. doi :10.1093/oncolo/oyad049. PMC 10166165. PMID 36972361.  مؤرشف من الأصل في 2023-10-12 . تم الاسترجاع في 2023-09-10 . 
  69. ^ Palmieri C, Linden HM, Birrell S, Lim E, Schwartzberg LS, Rugo HS, et al. (2021). "فعالية إينوبوسارم، عامل استهداف مستقبلات الأندروجين الانتقائية، ترتبط بدرجة إيجابية مستقبلات الأندروجين في سرطان الثدي المتقدم لمستقبلات الأندروجين +/الإستروجين (ER)+ في دراسة سريرية دولية من المرحلة الثانية". مجلة علم الأورام السريري . 39 (15_suppl): 1020. doi :10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1020. ISSN  0732-183X. S2CID  236407030. مؤرشف من الأصل في 2023-10-12 . تم الاسترجاع 2023-09-10 .
  70. ^ "FDA Grants Fast Track Designation to Enobosarm in AR+, ER+, HER2- Metastatic Breast Cancer". شبكة السرطان . 10 يناير 2022. مؤرشف من الأصل في 27 أغسطس 2023. تم الاسترجاع في 27 أغسطس 2023 .
  71. ^ Zhang X, Sui Z (فبراير 2013). "فك شفرة نموذج منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية". Expert Opin Drug Discoverov . 8 (2): 191–218. doi :10.1517/17460441.2013.741582. PMID  23231475. S2CID  2584722.
  72. ^ abcd Xie Y, Tian Y, Zhang Y, Zhang Z, Chen R, Li M, et al. (15 فبراير 2022). "نظرة عامة على تطوير منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) كعلاج دوائي لهشاشة العظام (1998-2021)". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 230 : 114119. doi :10.1016/j.ejmech.2022.114119. ISSN  0223-5234. PMID  35063736. S2CID  245941791.
  73. ^ ab Hahamyan H, Gould H, Gregory A, Dodson C, Gausden E, Voos J, et al. (2023). "Poster 390: Systematic Review of SARMs Abuse in Athletes". مجلة طب العظام والطب الرياضي . 11 (7_suppl3): 2325967123S00352. doi : 10.1177/2325967123S00352 . ISSN  2325-9671. PMC 10392554. S2CID 260375399  . 
  74. ^ Bhasin S (2015). "Selective Androgen Receptor Modulators as Function Promoting Therapies". مجلة الهشاشة والشيخوخة . 4 (3): 121–122. doi :10.14283/jfa.2015.65. ISSN  2260-1341. PMC 6039107. PMID 27030938  . 
  75. ^ Sobolevsky T, Ahrens B (2021). "اختبار مطياف الكتلة الترادفية للكروماتوغرافيا السائلة عالية الإنتاجية كإجراء اختبار أولي لتحليل الكسر الكلي للبول". اختبار وتحليل الأدوية . 13 (2): 283-298. doi :10.1002/dta.2917. ISSN  1942-7603. PMID  32852861. S2CID  221347916. مؤرشف من الأصل في 2023-09-01 . تم الاسترجاع 2023-09-01 .
  76. ^ Turnock DL, Gibbs DN (2023). "Click, click, buy: The market for novel synthetic peptide hormones on major e-commerce platforms in the UK". Performance Enhancement & Health . 11 (2): 100251. doi : 10.1016/j.peh.2023.100251 . ISSN  2211-2669. S2CID  257706930.
  77. ^ Oberheiden N (26 يونيو 2023). "تواصل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية اتخاذ إجراءات صارمة ضد تصنيع وتوزيع SARM". المحامي الفيدرالي . مؤرشف من الأصل في 4 نوفمبر 2023. تم الاسترجاع في 13 أكتوبر 2023 .
  78. ^ Jacobson HL, Zhang A, Forrai Z (3 أغسطس 2021). "الفشل في إزالة الإعلانات غير القانونية يجذب عقوبة قدرها 12 مليون دولار". Lexology . مؤرشف من الأصل في 4 نوفمبر 2023. تم الاسترجاع في 13 أكتوبر 2023 .
  79. ^ Hahamyan HA, Vasireddi N, Voos JE, Calcei JG (2023). "تأثير وسائل التواصل الاجتماعي على إساءة استخدام SARMs على نطاق واسع". الطبيب والطب الرياضي . 51 (4): 291-293. doi : 10.1080/00913847.2022.2078679 . ISSN  0091-3847. PMID  35574698. S2CID  248812455.
  80. ^ Handschin C (2016). "تقييد السعرات الحرارية ومحاكاة التمارين الرياضية: هل نحن مستعدون للوقت المناسب؟". Pharmacological Research . 103 : 158–166. doi :10.1016/j.phrs.2015.11.009. PMC 4970791. PMID  26658171 . 
  81. ^ Efimenko IV, Valancy D, Dubin JM, Ramasamy R (2022). "الآثار السلبية والفوائد المحتملة بين مستخدمي منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية: دراسة استقصائية مقطعية". المجلة الدولية لأبحاث العجز الجنسي . 34 (8): 757-761. doi :10.1038/s41443-021-00465-0. ISSN  1476-5489. PMID  34471228. S2CID  237378326.
  82. ^ Kintz P, Ameline A, Gheddar L, Raul JS (2019). "LGD-4033, S-4 and MK-2866 – Testing for SARMs in hair: About 2 doping cases". Toxicologie Analytique et Clinique . 31 (1): 56–63. Bibcode :2019ToxAC..31...56K. doi :10.1016/j.toxac.2018.12.001. ISSN  2352-0078. مؤرشف من الأصل في 2023-08-30 . تم الاسترجاع في 2023-08-30 .
  83. ^ “Selektive Androgenrezeptor-Modulatoren (SARMs)”. معهد الكيمياء الحيوية، Deutsche Sporthochschule Köln (باللغة الألمانية). مؤرشفة من الأصلي في 1 سبتمبر 2023 . تم الاسترجاع في 1 سبتمبر 2023 .
  84. ^ كينتز ب (5 يناير 2022). "الاستجابة الجنائية بعد اكتشاف تحليلي ضار (منشطات) يتضمن منظم مستقبلات الأندروجين الانتقائي (SARM) في الرياضي البشري". مجلة التحليل الصيدلاني والطبي الحيوي . 207 : 114433. doi : 10.1016/j.jpba.2021.114433 . ISSN  1873-264X. PMID  34715583. S2CID  240229684.
  85. ^ Warrier AA, Azua EN, Kasson LB, Allahabadi S, Khan ZA, Mameri ES, et al. (2023). "Performance-Enhancing Drugs in Healthy Athletes: An Umbrella Review of Systematic Reviews and Meta-analyses". Sports Health: A Multidisciplinary Approach . 16 (5): 695–705. doi :10.1177/19417381231197389. ISSN  1941-7381. PMC 11346223. PMID 37688400.  S2CID 261620672.  مؤرشف من الأصل في 2023-11-04 . تم الاسترجاع 2023-10-12 . 
  86. ^ Brown TR (ديسمبر 2004). "منظمات مستقبلات الأندروجين الانتقائية غير الستيرويدية (SARMs): الأندروجينات المصممة ذات الهياكل المرنة تقدم وعدًا سريريًا". الغدد الصماء . 145 (12): 5417–9. doi :10.1210/en.2004-1207. PMID  15545403.
  87. ^ Dalton JT, Mukherjee A, Zhu Z, Kirkovsky L, Miller DD (مارس 1998). "اكتشاف الأندروجينات غير الستيرويدية". Biochem Biophys Res Commun . 244 (1): 1–4. doi :10.1006/bbrc.1998.8209. PMID  9514878.
  88. ^ Handelsman DJ (مايو 2011). "Commentary: androgens and "anabolic steroids": the one-headed janus". Endocrinology . 152 (5): 1752–4. doi :10.1210/en.2010-1501. PMID  21511988. على الرغم من أن تطوير أول الأندروجينات غير الستيرويدية (17، 18) كمنظمات انتقائية مرشحة لمستقبلات الأندروجين (19) يثير الأمل في إحياء هذا المصطلح المنقرض (20)، إلا أن آليات تنشيط ما قبل المستقبلات لا يمكن أن تنطبق على الأندروجينات غير الستيرويدية، ويفتقر مستقبل الأندروجين المفرد إلى آلية دفع مزدوجة لمستقبلات الستيرويدات الجنسية الأخرى المقترنة. وبالتالي، فليس من المستغرب أن تقدم المعرفة المتاحة (21) أملاً ضئيلاً في نجاح هذه الثنائية الفاشلة، وربما الزائفة، الآن من خلال بحث متجدد يسترشد بنفس الاختبار الحيوي الحيوي.
  89. ^ Handelsman DJ (يوليو 2021). "إساءة استخدام الأندروجين وإساءة استخدامه". Endocr Rev. 42 ( 4): 457–501. doi :10.1210/endrev/bnab001. PMID  33484556. ومع ذلك، فإن السعي الرئيسي الثالث، لتطوير أندروجين غير مذكر ("ستيرويد ابتنائي") مناسب للاستخدام لدى النساء والأطفال، استنادًا إلى فصل التأثيرات الذكورية عن التأثيرات الابتنائية للأندروجينات، فشل بشكل شامل (36). يُفهم الآن أن هذا الفشل يرجع إلى اكتشاف مستقبل أندروجين مفرد (AR) جنبًا إلى جنب مع سوء تفسير الاختبارات الحيوية غير المحددة للأندروجين على الحيوانات الكاملة المستخدمة للتمييز بين التأثيرات الابتنائية والذكورية (37). يُستخدم مصطلح "الأندروجين" هنا لكل من الأندروجينات الداخلية والاصطناعية بما في ذلك الإشارات إلى المواد الكيميائية المسماة في مكان آخر باسم "الستيرويدات الابتنائية" أو "الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية" أو "منظمات مستقبلات الأندروجين المحددة" (SARM)، والتي تستمر في التمييز بين التأثيرات الذكورية والابتنائية للأندروجينات حيث لا يوجد فرق (36).
  90. ^ Handelsman DJ (2012-07-26). "العلاج بالأندروجين في الأمراض غير التناسلية". هرمون التستوستيرون . مطبعة جامعة كامبريدج. ص. 372-407. doi :10.1017/cbo9781139003353.018. ISBN 978-1-139-00335-3إن تطوير الأندروجينات غير الستيرويدية، والتي يتم تسويقها باعتبارها "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية" (SARMs)، يوفر إمكانيات جديدة للعلاج الدوائي المساعد بالأندروجينات. وعلى النقيض من الطيف الكامل من التأثيرات الأندروجينية للتستوستيرون، فإن مثل هذه المعدلات من الأندروجينات ستكون أندروجينات نقية لا تخضع للتنشيط النوعي للأنسجة عن طريق الأروماتة إلى هرمون الاستروجين المقابل أو لتضخيم القوة الأندروجينية عن طريق اختزال 5α. في هذا السياق، يمكن اعتبار الأندروجينات النقية الذاتية المنشأ مثل الناندرولون وDHT نماذج أولية لمعدلات مستقبلات الأندروجينات غير الستيرويدية. لا تعد المعدلات من الأندروجينات غير الستيرويدية التجسيد الحديث لما يسمى "الستيرويدات الابتنائية"، وهو مصطلح عفا عليه الزمن يشير إلى أندروجينات غير ذكورية افتراضية ولكنها غير موجودة تستهدف العضلات حصريًا، وهو مفهوم فاشل يفتقر إلى دليل بيولوجي على المبدأ (Handelsman 2011).
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=منظم_مستقبل_الأندروجين_الانتقائي&oldid=1252852622"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate