تكاثف الألدول

إن تكثيف الألدول هو تفاعل تكثيف في الكيمياء العضوية حيث تتفاعل مجموعتان من الكربونيل (من الألدهيدات أو الكيتونات ) لتكوين β-هيدروكسي ألدهيد أو β-هيدروكسي كيتون ( تفاعل ألدول )، ويتبع ذلك بعد ذلك نزع الماء لإعطاء إينون مترافق .

معادلة التفاعل الإجمالية هي كما يلي (حيث يمكن أن تكون Rs هي H)

تُعد تفاعلات تكثيف الألدول مهمة في التخليق العضوي والكيمياء الحيوية كوسيلة لتكوين روابط الكربون-كربون . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

في شكلها المعتاد، تتضمن هذه العملية إضافة نيوكليوفيلية لكيتون إينولات إلى ألدهيد لتكوين β-هيدروكسي كيتون، أو ألدول ( ألدهيد + كحول ) ، وهي وحدة بنائية موجودة في العديد من الجزيئات الطبيعية والمستحضرات الصيدلانية . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

يُستخدم مصطلح تكثيف الألدول بشكل شائع، خاصة في الكيمياء الحيوية ، للإشارة إلى المرحلة الأولى (الإضافة) من العملية - تفاعل الألدول نفسه - الذي تحفزه إنزيمات الألدولاز . ومع ذلك، فإن الخطوة الأولى هي تفاعل إضافة وليست تفاعل تكثيف، لأنها لا تتضمن فقدان جزيء صغير.

الجزء الأول من هذا التفاعل هو تفاعل ألدول ، أما الجزء الثاني فهو تفاعل نزع ماء - وهو تفاعل حذف (يتضمن إزالة جزيء ماء أو جزيء كحول ). قد يترافق نزع الماء مع نزع الكربوكسيل عند وجود مجموعة كربوكسيل نشطة . يمكن نزع الماء من ناتج إضافة الألدول عبر آليتين؛ الأولى هي استخدام قاعدة قوية مثل بوتوكسيد البوتاسيوم الثالثي ، أو هيدروكسيد البوتاسيوم ، أو هيدريد الصوديوم ، حيث تنزع القاعدة البروتون من الناتج ليتحول إلى إينولات ، والذي يُحذف عبر آلية E1cB ، ^{[ 9 ] [ 10 ]} بينما تتم عملية نزع الماء في وسط حمضي عبر آلية تفاعل E1 . اعتمادًا على طبيعة الناتج المطلوب، يمكن إجراء تكثيف الألدول في ظل نوعين رئيسيين من الظروف: التحكم الحركي أو التحكم الديناميكي الحراري . ^{[ 11 ]} كل من الكيتونات والألدهيدات مناسبة لتفاعلات تكثيف الألدول. في الأمثلة أدناه، تُستخدم الألدهيدات.

تكثيف الألدول المحفز بالقاعدة

يمكن رؤية آلية تكثيف الألدول المحفز بالقاعدة في الصورة أدناه.

تبدأ الخطوة الأولى عندما يقوم أيون الهيدروكسيد (قاعدة قوية) بانتزاع البروتون الحمضي من ذرة الكربون ألفا في الألدهيد. يؤدي هذا الانتزاع إلى انتقال الإلكترونات من رابطة C–H، مُكَوِّنًا إينولات عبر عملية شبيهة بـ E2. في الخطوة الثانية، يهاجم الإينولات النيوكليوفيلي جزيء ألدهيد حر آخر، مُكَوِّنًا رابطة C–C جديدة. في الخطوة الثالثة، تُزال الشحنة السالبة بانتزاع بروتون من الماء لتكوين الألدول، مُعيدًا بذلك تنشيط القاعدة الحفازة. في الجزء الثاني من التفاعل، تنتزع القاعدة البروتون الثاني المتبقي على ذرة الكربون ألفا في تفاعل حذف E1cb. في الخطوة التالية، يؤدي إعادة تكوين مجموعة الكربونيل إلى إزالة مجموعة الهيدروكسيد المغادرة، مُعيدًا تنشيط القاعدة الحفازة مرة أخرى، ومُكَوِّنًا ناتج تكثيف الألدول (إينون).

تكثيف الألدول المحفز بالحمض

يمكن رؤية آلية تكثيف الألدول المحفز بالحمض في الصورة أدناه.

تتضمن الخطوة الأولى تنشيط مجموعة الكربونيل الأولى بواسطة بروتون، مما يعزز محبة الإلكترونات لذرة الكربون فيها. يعمل الماء كقاعدة في الخطوة الثانية لتحويل مجموعة الكربونيل المنشطة إلى إينول، وهو توازن يميل نحو اليمين بفعل الظروف الحمضية. يُعد هذا الإينول نيوكليوفيلًا، حيث يهاجم مجموعة كربونيل منشطة في جزيء ثانٍ في الخطوة الثالثة، مُنتجًا مجموعة β-هيدروكسي كربونيل مُبرتنة، والتي تُفقد بروتونها الزائد بسرعة في الخطوة الرابعة. في الخطوة الخامسة، يستقبل الزوج الإلكتروني الحر على ذرة أكسجين β-هيدروكسيل بروتونًا حرًا، مُنشطًا إياها كمجموعة مغادرة. تبدأ الخطوة السادسة تفاعل E1، حيث يغادر الماء مُشكلًا كاتيونًا كربونيًا. يُكمل جزيء ماء آخر تفاعل E1 بإزالة بروتون α، مُفككًا الكاتيون الكربوني ومُشكلًا رابطة ثنائية. ينتج عن ذلك في النهاية مُنتج الإينون المُترافق.

الرسوم المتحركة، قاعدة محفزة	الرسوم المتحركة، المحفزة بالحمض

ينتج عن تفاعل تكثيف الألدول المتقاطع مركبان كربونيليان مختلفان يحتويان على ذرة هيدروجين ألفا أو أكثر. عادةً، ينتج عن هذا التفاعل أربعة نواتج محتملة، حيث يمكن لأي من المركبين الكربونيليين أن يعمل ككاشف نيوكليوفيلي، كما أن التكثيف الذاتي ممكن، مما ينتج عنه خليط غير قابل للاستخدام في التخليق الكيميائي. مع ذلك، يمكن تجنب هذه المشكلة إذا لم يحتوي أحد المركبين على ذرة هيدروجين ألفا، مما يجعله غير قابل للتحول إلى إينول. في تفاعل تكثيف الألدول بين الألدهيد والكيتون، يعمل الكيتون ككاشف نيوكليوفيلي، لأن ذرة الكربون الكربونيلي فيه لا تمتلك خاصية إلكتروفيلية عالية بسبب تأثير الحث الموجب (+I) والإعاقة الفراغية . عادةً، يكون الناتج المتقاطع هو الناتج الرئيسي. يمكن منع أي آثار لناتج التكثيف الذاتي للألدهيد عن طريق تحضير خليط من قاعدة مناسبة والكيتون أولاً، ثم إضافة الألدهيد ببطء إلى خليط التفاعل. قد يؤدي استخدام قاعدة مركزة للغاية إلى حدوث تفاعل كانيزارو منافس . ^{[ 12 ]}

تقوم عملية Aldox ، التي طورتها شركتا Royal Dutch Shell و Exxon ، بتحويل البروبين والغاز التخليقي إلى 2-إيثيل هكسانول عبر عملية الهيدروفورميليشن إلى بوتيرالدهيد ، وتكثيف الألدول إلى 2-إيثيل هكسانال ، وأخيراً الهدرجة . ^{[ 13 ]}

يتم إنتاج البنتايريثريتول على نطاق واسع بدءًا من تكثيف الألدول المتقاطع للأستالديهايد وثلاثة مكافئات من الفورمالديهايد للحصول على البنتايريثروس، والذي يتم اختزاله بشكل أكبر في تفاعل كانيزارو . ^{[ 14 ]}

يتفاعل إيثيل 2-ميثيل أسيتوأسيتات مع كامفولينيك ألدهيد في تفاعل تكثيف ألدول. ^{[ 15 ]} وتُعدّ طريقة التحضير ^{[ 16 ]} نموذجية لهذا النوع من التفاعلات. وخلال هذه العملية، يُفقد، بالإضافة إلى الماء، مكافئ من الإيثانول وثاني أكسيد الكربون في عملية نزع الكربوكسيل .

يتفاعل إيثيل جليوكسيلات 2 وجلوتكونات ( ثنائي إيثيل-2-ميثيل بنت-2-إينديوات) 1 مع إيثوكسيد الصوديوم لتكوين حمض إيزوبريناتريكاربوكسيليك 3 ( هيكل إيزوبرين (2-ميثيل بيوتا-1،3-ديين)) . يكون ناتج هذا التفاعل غير مستقر للغاية، حيث يفقد ثاني أكسيد الكربون في البداية ، ويتبعه العديد من التفاعلات الثانوية. يُعتقد أن هذا يعود إلى الإجهاد الفراغي الناتج عن مجموعة الميثيل ومجموعة الكربوكسيل في بنية الديينويد من نوع سيس . ^{[ 17 ]}

في بعض الأحيان، يتم تضمين تكثيف الألدول في تفاعل متعدد الخطوات أو في دورة تحفيزية كما في المثال التالي: ^{[ 18 ]}

في هذا التفاعل، يتحول الألكينال 1 إلى سيكلوألكين 7 باستخدام عامل حفاز من الروثينيوم ، ويحدث التكثيف الفعلي مع المركبات الوسيطة من 3 إلى 5. ويستند دعم آلية التفاعل إلى الوسم النظائري . ^{[ ب ]}

يُعدّ التفاعل بين المينثون (( 2S ,5R ) -2-أيزوبروبيل-5-ميثيل سيكلوهكسانون) والأنيسالدهيد ( 4-ميثوكسي بنزالدهيد) معقدًا بسبب الإعاقة الفراغية لمجموعة الكيتون. ويمكن التغلب على هذه العقبة باستخدام قاعدة قوية مثل هيدروكسيد البوتاسيوم ومذيب قطبي للغاية مثل ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) في التفاعل الموضح أدناه: ^{[ 19 ]}

يمكن للمنتج أن يخضع لعملية التماثل الفراغي عبر وسيط مشترك - الإينولات A - ليتحول بين المتماثلين الفراغيين الأصليين ( S , R ) و( R , R ). يكون الناتج ( R , R ) غير قابل للذوبان في مذيب التفاعل، بينما يكون الناتج ( S , R ) قابلاً للذوبان. يؤدي ترسب الناتج ( R , R ) إلى دفع تفاعل التماثل الفراغي المتوازن لتكوينه كناتج رئيسي.

توجد تفاعلات أخرى لمركبات الكربونيل مشابهة لتفاعل تكثيف الألدول:

• عندما تكون القاعدة أمينًا ويتم تنشيط مركب الهيدروجين النشط بشكل كافٍ، يُطلق على التفاعل اسم تكثيف كنوفناجل .
• في تفاعل بيركن، يكون الألدهيد عطريًا ويتم توليد الإينولات من أنهيدريد .
• تكثيف كلايسن-شميدت بين الألدهيد أو الكيتون الذي يحتوي على هيدروجين ألفا مع مركب كربونيل عطري يفتقر إلى هيدروجين ألفا.
• يتضمن تكثيف كلايسن مركبين إستريين .
• تتضمن عملية تكثيف ديكمان مجموعتين من الإستر في نفس الجزيء وتنتج جزيئًا حلقيًا
• في تفاعل تكثيف جاب-ميتلاند، لا تتم إزالة الماء عن طريق تفاعل حذف، بل عن طريق إزاحة نيوكليوفيلية.
• تتضمن عملية روبنسون الحلقية كيتون غير مشبع α،β ومجموعة كربونيل ، والتي تتفاعل أولاً في تفاعل مايكل قبل تكثيف الألدول. ^{[ 3 ]}
• في تفاعل جيربيت ، يتكثف الألدهيد، المتكون في الموقع من الكحول، ذاتيًا إلى الكحول الثنائي.

• توليف أويرز
• إضافة ألدول

• بوابة الكيمياء العضوية