تفاعل ألدول

تفاعل الألدول ( إضافة الألدول ) هو تفاعل في الكيمياء العضوية يجمع بين مركبين كربونيليين (مثل الألدهيدات أو الكيتونات ) لتكوين مركب كربونيلي β-هيدروكسي جديد. قد تتضمن أبسط صوره إضافة نيوكليوفيلية لكيتون مُحَوَّل إلى إينول إلى آخر.

تُعرف هذه المنتجات باسم الألدولات ، نسبةً إلى الألدهايد والكحول ، وهو نمط بنيوي يُلاحظ في العديد منها. ويعود استخدام كلمة "ألدهايد" في الاسم إلى تاريخها، فالألدهايدات أكثر تفاعلاً من الكيتونات، ولذلك اكتُشف التفاعل معها أولاً. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

يُعد تفاعل الألدول نموذجًا أساسيًا في الكيمياء العضوية، وأحد أكثر الطرق شيوعًا لتكوين روابط الكربون-كربون فيها . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} وقد سُميت عائلة تفاعلات الألدول باسمه، وتُستخدم تقنيات مماثلة لتحليل مجموعة كاملة من تفاعلات استبدال الكربونيل ألفا ، بالإضافة إلى تكثيف ثنائي الكيتون .

توجد وحدات بناء الألدول في العديد من الجزيئات المهمة، سواء كانت طبيعية أو مصنعة. ^{[ 8 ] [ 9 ]} يُستخدم هذا التفاعل على نطاق صناعي واسع، لا سيما في تصنيع بنتايريثريتول ، ^{[ 10 ]} وثلاثي ميثيلول بروبان، ومادة 2-إيثيل هكسانول ، وهي طليعة الملدنات، ودواء ليبيتور ( أتورفاستاتين ، ملح الكالسيوم). ^{[ 11 ]} في العديد من التطبيقات التجارية، لا تُعدّ الكيمياء الفراغية لتفاعل الألدول ذات أهمية، إلا أن هذا الموضوع يحظى باهتمام بالغ في تصنيع العديد من المواد الكيميائية المتخصصة.

تعتمد تفاعلات الألدول على آلية أساسية واحدة: حيث يقوم نيوكليوفيل شبيه بالكربانيون بمهاجمة مركز الكربونيل. ^{[ 12 ]}

إذا كانت القاعدة ذات قوة متوسطة فقط، مثل أيون الهيدروكسيد أو الألكوكسيد ، فإن تفاعل الألدول يحدث عبر هجوم نيوكليوفيلي من قِبل الإينولات المستقرة بالرنين على مجموعة الكربونيل لجزيء آخر. والناتج هو ملح الألكوكسيد لناتج الألدول. ثم يتكون الألدول نفسه، وقد يخضع بعد ذلك لنزع الماء ليعطي مركب الكربونيل غير المشبع. يوضح المخطط آلية بسيطة لتفاعل الألدول المحفز بالقاعدة بين الألدهيد ونفسه.

على الرغم من أن بعض الحالات لا تتطلب سوى كمية حفزية من القاعدة، إلا أن الإجراء الأكثر شيوعًا هو استخدام كمية مكافئة من قاعدة قوية مثل LDA أو NaHMDS . في هذه الحالة، يكون تكوين الإينولات غير قابل للانعكاس، ولا يتكون ناتج الألدول إلا بعد بروتنة ألكوكسيد المعدن في خطوة معالجة منفصلة.

عند استخدام عامل حفاز حمضي، تتضمن الخطوة الأولى في آلية التفاعل تحويلًا متماثلًا محفزًا حمضيًا لمركب الكربونيل إلى الإينول. يعمل الحمض أيضًا على تنشيط مجموعة الكربونيل لجزيء آخر عن طريق البروتنة، مما يجعلها شديدة المحبة للإلكترونات. يتميز الإينول بنواة محبة للإلكترونات عند ذرة الكربون ألفا، مما يسمح له بمهاجمة مركب الكربونيل المبرتن، مؤديًا إلى تكوين الألدول بعد نزع البروتون . قد يؤدي بعض التفاعلات أيضًا إلى فقدان الماء بعد الناتج المطلوب لتكوين مركب الكربونيل غير المشبع من خلال تكاثف الألدول .

على الرغم من جاذبية تفاعلات الألدول، إلا أن هناك عدة مشاكل يجب معالجتها لجعل هذه العملية فعالة. أول هذه المشاكل هي مشكلة ديناميكية حرارية: فمعظم تفاعلات الألدول قابلة للانعكاس. علاوة على ذلك، يميل التوازن بشكل طفيف نحو النواتج في حالة تفاعلات الألدول البسيطة بين الألدهيدات والكيتونات. ^{[ 13 ]}

يتمثل أحد الفروق الرئيسية في ما إذا كانت الظروف تؤدي إلى تجفيف الناتج وتحويله إلى إينون . في الظروف المعتدلة (مثل استخدام ثنائي إيزوبروبيل أميد الليثيوم (قاعدة قوية)، رباعي هيدروفيوران، عند درجة حرارة -78  درجة مئوية)، يكون الناتج (المُمَيَّأ) ألدول ، وتحفز القاعدة انشطار الألدول العكسي للناتج. يجب أن يكون التفاعل مدفوعًا ، على سبيل المثال، بالتقطير. في ظل ظروف أقسى (مثل استخدام ميثوكسيد الصوديوم/ميثانول/ الارتداد )، يُجفف الناتج بشكل غير قابل للانعكاس عمليًا، ويكتمل التفاعل تلقائيًا. من الممكن حدوث ترطيب متبوعًا بانشطار الألدول العكسي، ^{[ 14 ]} ولكنه نادر الحدوث بدون تحفيز متخصص. يُعد التجفيف أيضًا الاستراتيجية التحفيزية للألدولازات من الفئة الأولى والعديد من محفزات الأمينات ذات الجزيئات الصغيرة . ^{[ 15 ]}

عند تفاعل خليط من الكيتونات غير المتماثلة، يمكن توقع أربعة نواتج تفاعل ألدول متقاطع ( إضافة ):

للحصول على ناتج واحد فقط، يجب التحكم في أي مجموعة كربونيل تتحول إلى إينول/إينولات نيوكليوفيلية وأيها تبقى في صورتها الكربونيلية الإلكتروفيلية. أبسط طريقة للتحكم هي عندما يحتوي متفاعل واحد فقط على بروتونات حمضية: يجب أن يتحول هذا الجزيء إلى إينول. على سبيل المثال، إضافة مالونات ثنائي الإيثيل إلى بنزالدهيد ينتج ناتجًا واحدًا فقط.

إذا كانت إحدى المجموعتين أكثر حمضية بشكل ملحوظ من الأخرى، فإن القاعدة تنتزع البروتون الأكثر حمضية. ويتشكل الإينولات عند مجموعة الكربونيل تلك، بينما تبقى مجموعة الكربونيل الأقل حمضية محبة للإلكترونات. لا ينجح هذا النوع من التحكم إلا إذا كان الفرق في الحموضة كبيرًا بما يكفي، وكانت القاعدة هي المتفاعل المحدد . ومن الأمثلة النموذجية على هذه الحالة، تنشيط الموضع القابل لنزع البروتون بأكثر من مجموعة شبيهة بالكربونيل. ومن الأمثلة الشائعة مجموعة CH₂ _محاطة بمجموعتي كربونيل أو نيتريل (انظر على سبيل المثال تكاثف كنوفناجل والخطوات الأولى من تخليق إستر المالونيك وتخليق إستر الأسيتوأسيتيك ).

بخلاف ذلك، فإن أكثر مركبات الكربونيل حمضية هي عادةً أكثر الكواشف الإلكتروفيلية نشاطًا: أولًا الألدهيدات ، ثم الكيتونات ، ثم الإسترات ، وأخيرًا الأميدات . ولذلك، فإن تفاعلات الألدهيدات المتقاطعة عادةً ما تكون الأكثر صعوبة لأنها قد تتفاعل بسهولة لتكوين بلمرة أو تتفاعل بشكل غير انتقائي لتُعطي خليطًا عشوائيًا من النواتج. ^{[ 16 ]}

يفترض أحد الحلول الشائعة التحكم الحركي . في هذه الحالة، تكون إضافة الألدول الأمامية أسرع بكثير من إضافة الألدول العكسية، وأسرع من انتقال الإينولات من شريك إلى آخر. وبالتالي، يمكن أولاً تكوين إينولات الشريك المطلوب كمياً ، ثم إضافة الشريك الآخر ببساطة. ^{[ 17 ]} تتضمن شروط التحكم الحركي الشائعة تحويل الكيتون إلى إينول باستخدام ثنائي إيزوبروبيل أميد الليثيوم (LDA) عند درجة حرارة -78  درجة مئوية، متبوعًا بإضافة بطيئة للألدهيد.

يدمج تفاعل الألدول جزيئين بسيطين نسبيًا لتكوين جزيء أكثر تعقيدًا. وينشأ هذا التعقيد المتزايد لأن كل طرف من أطراف الرابطة الجديدة قد يصبح مركزًا فراغيًا . لم تقتصر المنهجية الحديثة على تطوير تفاعلات ألدول عالية المردود فحسب، بل إنها تتحكم أيضًا بشكل كامل في كل من التكوين النسبي والمطلق لهذه المراكز الفراغية الجديدة. ^{[ 6 ]}

لوصف التكوين الفراغي النسبي لذرتي الكربون ألفا وبيتا، تستخدم الأبحاث القديمة تسمية إريثرو/ثريو المستخدمة في كيمياء السكريات؛ بينما تستخدم الأبحاث الحديثة اصطلاح سين / أنتي التالي . عند إضافة النيوكليوفيلات البروبيونية (أو ذات الرتبة الأعلى) إلى الألدهيدات، يتخيل القارئ مجموعة R للكيتون ومجموعة R' للألدهيد مرتبتين على شكل متعرج على الورقة (أو الشاشة). يُعتبر وضع المراكز الفراغية المتكونة سين أو أنتي ، اعتمادًا على ما إذا كانت على نفس الجانب أو على جانبين متقابلين من السلسلة الرئيسية.

العامل الرئيسي المحدد للانتقائية الفراغية لتفاعل الألدول هو الأيون المضاد المعدني المُحَوِّل للإينول . تعمل الروابط الأقصر بين المعدن والأكسجين على "تضييق" الحالة الانتقالية ، مما يؤدي إلى انتقائية فراغية أكبر. ^{[ 18 ]} يُستخدم البورون غالبًا ^{[ 19 ] [ 20 ]} لأن أطوال روابطه أقصر بكثير من المعادن الرخيصة الأخرى ( الليثيوم ، أو الألومنيوم ، أو المغنيسيوم ). يُعطي التفاعل التالي نسبة syn:anti تبلغ 80:20 باستخدام إينولات الليثيوم، مقارنةً بنسبة 97:3 باستخدام إينولات ثنائي بوتيل البورون.

حيث يحدد الأيون المضاد قوة الحث الفراغي ، يحدد متصاوغ الإينولات اتجاهه . تعطي المتصاوغات E نواتج مضادة ، بينما تعطي المتصاوغات Z نواتج متزامنة : ^{[ 21 ]}

نموذج زيمرمان-تراكسلر

إذا احتوى المتفاعلان على مجموعات كربونيل مجاورة لمركز فراغي موجود مسبقًا، فقد تتشكل المراكز الفراغية الجديدة باتجاه ثابت بالنسبة للمركز القديم . وقد حظي هذا "التحكم الفراغي القائم على الركيزة" بدراسة مستفيضة، وتنتشر أمثلة عليه في الأدبيات العلمية. في كثير من الحالات، يمكن لحالة انتقالية مبسطة ، تُسمى نموذج زيمرمان-تراكسلر ، أن تتنبأ بالاتجاه الجديد انطلاقًا من بنية حلقة سداسية . ^{[ 22 ]}

على الإينول

إذا كان للإينول مركز فراغي مجاور، فإن المركزين الفراغيين المحيطين بالكربونيل في المنتج يكونان طبيعيين من نوع syn : ^{[ 23 ]}

يعتمد السبب الآلي الكامن وراء ذلك على متصاوغ الإينول. بالنسبة للإينولات E ، يكون الحث الفراغي ضروريًا لتجنب الإجهاد الأليلي 1،3 ، بينما يسعى الإينولات Z بدلاً من ذلك إلى تجنب التفاعلات ثنائية المحور 1،3 : ^{[ 24 ]}

ومع ذلك، أظهر فراتر وسيباخ أن الجزء القاعدي لويس المخلبي المجاور للإينول سيؤدي بدلاً من ذلك إلى حدوث إضافة مضادة .

على الإلكتروفيل

تُظهر إينولات E انتقائيةً لوجه فيلكين الفراغي ، بينما تُظهر إينولات Z انتقائيةً مضادةً لفيلكين. يُعرض النموذج العام أدناه: ^{[ 25 ] [ 26 ]}

بما أن الحالة الانتقالية لـ Z enolates يجب أن تحتوي إما على تفاعل syn -pentane غير مستقر أو على روتامر مضاد لـ Felkin ، فإن Z -enolates أقل انتقائية فراغية: ^{[ 27 ] [ 28 ]}

على كلا الجانبين

إذا احتوى كل من الإينولات والألدهيد على كيرالية موجودة مسبقًا، فإنه يمكن التنبؤ بنتيجة تفاعل الألدول "المُفرِّق فراغيًا المزدوج" باستخدام نموذج كيميائي فراغي مُدمج يأخذ في الاعتبار جميع التأثيرات المذكورة أعلاه. ^{[ 29 ]} وفيما يلي بعض الأمثلة: ^{[ 28 ]}

في أواخر سبعينيات وثمانينيات القرن الماضي، طوّر ديفيد أ. إيفانز وزملاؤه تقنيةً للانتقاء الفراغي في تفاعلات الألدول لتخليق الألدهيدات والأحماض الكربوكسيلية . ^{[ 30 ] [ 31 ]} تعتمد هذه الطريقة على إضافة مساعد أوكسازوليدينون كيرالي مؤقتًا لتكوين إينولات كيرالية. ثم تُنقل الكيرالية الموجودة مسبقًا من المساعد إلى ناتج إضافة الألدول عبر طرق زيمرمان-تراكسلر، وبعد ذلك يُفصل الأوكسازوليدينون.

تُعدّ الأوكسازوليدينونات التجارية باهظة الثمن نسبيًا، ولكنها تُشتق في خطوتين تركيبيتين من أحماض أمينية رخيصة نسبيًا. (تُحضّر المواد المساعدة داخليًا في عمليات التخليق واسعة النطاق ذات الجدوى الاقتصادية). أولًا، يُختزل جزء الحمض بواسطة البوروهيدريد . ثم يُجرى تفاعل حلقي بين الكحول الأميني الناتج وإستر كربونات بسيط، مثل ثنائي إيثيل كربونات، عن طريق نزع الماء.

يُشار إلى عملية أسيلة الأوكسازوليدينون بشكل غير رسمي باسم "تم التحميل".

لا يمكن الحصول على نواتج الإضافة المضادة ، التي تتطلب إينولات من النوع E ، بشكل موثوق باستخدام طريقة إيفانز. ومع ذلك، يمكن تكوين إينولات من النوع Z ، التي تؤدي إلى نواتج الإضافة المتزامنة ، بشكل موثوق باستخدام عملية الإينولية اللينة بوساطة البورون: ^{[ 32 ]}

في كثير من الأحيان، يمكن الحصول على متماثل فراغي واحد من خلال عملية بلورة واحدة لناتج إضافة الألدول.

تقوم العديد من الطرق بفصل المساعد: ^{[ 33 ]}

من المساعدات الكيرالية الإضافية الشائعة مجموعة الثيوإيثر : ^{[ 33 ] [ ب ]}

كريمينز ثيازوليدينثيون ألدول

في نهج كريمنز باستخدام ثيازوليدينثيون ، ^{[ 34 ] [ 35 ]} يُعد الثيازوليدينثيون مساعدًا كيراليًا ^{[ 36 ]} ، ويمكنه إنتاج نواتج إضافة "إيفانز سين" أو "غير إيفانز سين" ببساطة عن طريق تغيير كمية (−)-سبارتين . يُعتقد أن التفاعل يسير عبر حالات انتقالية سداسية الحلقات مرتبطة بالتيتانيوم ، على غرار الحالات الانتقالية المقترحة لمساعد إيفانز.

إينولات "مقنعة"

يستخدم أحد التعديلات الشائعة لتفاعل الألدول مجموعات وظيفية أخرى مشابهة كبدائل للإينولات . في تفاعل موكاياما للألدول ، ^{[ 37 ]} تضاف إيثرات السيليل إينول إلى مركبات الكربونيل بوجود عامل حفاز من حمض لويس ، مثل ثلاثي فلوريد البورون (على شكل إيثرات ثلاثي فلوريد البورون ) أو رباعي كلوريد التيتانيوم . ^{[ 38 ] [ 39 ]}

في تفاعل ألكلة الإينامين وفقًا لطريقة ستورك ، تُشكّل الأمينات الثانوية الإينامينات عند تعرضها للكيتونات. ثم تتفاعل هذه الإينامينات (ربما بانتقائية فراغية [ ^{40 ] )} مع الكواشف الإلكتروفيلية المناسبة. توفر هذه الاستراتيجية انتقائية فراغية بسيطة دون الحاجة إلى معادن انتقالية. وعلى عكس تفضيل نواتج الإضافة المتزامنة (syn) الذي يُلاحظ عادةً في تفاعلات إضافة الألدول القائمة على الإينولات، فإن هذه الإضافات الألدولية انتقائية فراغية (anti) .

في المحلول المائي، يمكن بعد ذلك تحلل الإينامين من الناتج، مما يجعله محفزًا جزيئيًا عضويًا صغيرًا . في مثال رائد، حفز البرولين بكفاءة عملية التكوير الحلقي للتريكيتون.

يُعرف هذا التفاعل بتفاعل هاجوس-باريش ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ].} في ظل ظروف تفاعل هاجوس-باريش، لا يلزم سوى كمية حفزية من البرولين (3  مول%). ولا يوجد خطر لحدوث تفاعل جانبي غير متماثل، لأن وسائط الإينامين العابرة أكثر نيوكليوفيلية بكثير من إينولات الكيتون الأصلية.

تتيح استراتيجية من نوع ستورك أيضًا التفاعلات المتقاطعة الصعبة بين اثنين من الألدهيدات. في كثير من الحالات، تكون الظروف معتدلة بما يكفي لتجنب البلمرة: ^{[ 44 ]}

مع ذلك، تتطلب الانتقائية إضافة الشريك الإلكتروفيلي المطلوب ببطء وبتحكم دقيق بواسطة مضخة الحقن، لأن كلا الشريكين المتفاعلين يحتويان عادةً على بروتونات قابلة للتأين. وإذا لم يكن أحد الألدهيدات يحتوي على بروتونات قابلة للتأين أو تفرعات ألفا أو بيتا، فيمكن تحقيق تحكم إضافي.

إضافات الألدول "المباشرة"

في تفاعل إضافة الألدول المعتاد، يُنزع بروتون من مركب الكربونيل لتكوين الإينولات. يُضاف الإينولات إلى الألدهيد أو الكيتون، فيتكون ألكوكسيد، والذي يُبرتَن لاحقًا أثناء المعالجة. من حيث المبدأ، تتمثل الطريقة الأفضل في تجنب الحاجة إلى سلسلة من الخطوات المتعددة لصالح تفاعل "مباشر" يمكن إجراؤه في خطوة واحدة.

إذا كان أحد المتفاعلين يتحول إلى الإينول بشكل تفضيلي، فإن المشكلة العامة تكمن في أن الإضافة تُنتج ألكوكسيدًا، وهو أكثر قاعدية بكثير من المواد المتفاعلة. يرتبط هذا الناتج بقوة بعامل الإينول، مما يمنعه من تحفيز تفاعلات إضافية.

إحدى الطرق التي أوضحها إيفانز هي إضافة السيليل إلى ناتج إضافة الألدول. ^{[ 45 ] [ 46 ]} يُضاف كاشف سيليكون مثل TMSCl إلى التفاعل، والذي يحل محل المعدن الموجود على الألكوكسيد، مما يسمح بتجدد المحفز المعدني:

تعتمد طرق التخليق التقليدية للهكسوزات على استراتيجيات حماية وإزالة حماية متكررة ، تتطلب من 8 إلى 14 خطوة. ويمكن للحفز العضوي الوصول إلى العديد من الركائز نفسها عبر بروتوكول من خطوتين يتضمن ازدواج ألفا-أوكسي ألدهيدات المحفز بالبرولين، يليه تفاعل حلقي ألدول موكاياما متسلسل.

يتطلب تفاعل الألدول لثنائي الألدهيدات ألفا-أوكسي أن يكون ناتج الألدول، وهو نفسه ألدهيد، خاملًا تجاه تفاعلات الألدول اللاحقة. ^{[ 47 ]} كشفت دراسات سابقة أن الألدهيدات الحاملة لمجموعات ألفا-ألكيلوكسي أو ألفا- سيليلوكسي مناسبة لهذا التفاعل، بينما الألدهيدات الحاملة لمجموعات ساحبة للإلكترونات مثل الأسيتوكسي غير متفاعلة. يمكن بعد ذلك تحويل ناتج الإريثروس المحمي إلى أربعة سكريات محتملة عبر إضافة ألدول موكاياما متبوعة بتكوين اللاكتول . يتطلب هذا تحكمًا فراغيًا مناسبًا في إضافة ألدول موكاياما، وأن يتفاعل أيون السيليلوكسي كاربينيوم الناتج بشكل تفضيلي، بدلًا من الخضوع لتفاعل ألدول إضافي. في النهاية، تم تخليق الجلوكوز والمانوز والألوز .

تشمل أمثلة تفاعلات الألدول في الكيمياء الحيوية انقسام الفركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات إلى ثنائي هيدروكسي أسيتون وجليسرالدهيد -3-فوسفات في المرحلة الرابعة من عملية تحلل الجلوكوز ، وهو مثال على تفاعل ألدول عكسي ("رجعي") يحفزه إنزيم الألدولاز A (المعروف أيضًا باسم ألدولاز الفركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات).

في دورة الجليوكسيلات في النباتات وبعض بدائيات النوى، يُنتج إنزيم إيزوسيترات لياز الجليوكسيلات والساكسينات من الإيزوسيترات . بعد إزالة البروتون من مجموعة الهيدروكسيل، يقوم إنزيم إيزوسيترات لياز بتحليل الإيزوسيترات إلى الساكسينات رباعي الكربون والجليوكسيلات ثنائي الكربون عبر تفاعل انشطار ألدولي. يشبه هذا الانشطار من الناحية الميكانيكية تفاعل الألدولاز A في عملية تحلل الجلوكوز.

اكتُشف أول تفاعل من نوع الألدول عام 1838 على يد روبرت كين ، وذلك من خلال تفاعل كحول الميسيتيل مع حمض الكبريتيك لإنتاج الميسيتيلين. ^{[ 48 ]} ثم اكتُشف لاحقًا بشكل مستقل من قِبل الكيميائي الروسي (والمؤلف الموسيقي الرومانسي) ألكسندر بورودين عام 1869 ^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]} ، ومن قِبل الكيميائي الفرنسي شارل أدولف وورتز عام 1872، الذي استخدم في البداية الألدهيدات لإجراء التفاعل. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

اقترح هوارد زيمرمان ومارجوري دي تراكسلر نموذجهما للاستحثاث الفراغي في ورقة بحثية عام 1957. ^{[ 22 ]}

• تفاعل ألدول-تيشينكو
• تفاعل بايليس-هيلمان
• رد فعل إيفانوف
• رد فعل ريفورماتسكي
• تكثيف كلايسن-شميدت