CD38

CD38 ( مجموعة التمايز 38)، المعروف أيضًا باسم هيدرولاز ريبوز الأدينوزين ثنائي الفوسفات الحلقي ، هو بروتين سكري ^{[ 5 ]} يوجد على سطح العديد من الخلايا المناعية ( خلايا الدم البيضاء )، بما في ذلك الخلايا اللمفاوية CD4 ⁺ و CD8 ⁺ والخلايا اللمفاوية البائية والخلايا القاتلة الطبيعية . يؤدي CD38 أيضًا وظائف في التصاق الخلايا ، ونقل الإشارات ، وإشارات الكالسيوم . ^{[ 6 ]}

في البشر، يُشفّر بروتين CD38 بواسطة جين CD38 الموجود على الكروموسوم 4. [ ^{7 ] [ 8 ] يُعد} CD38 نظيرًا لجين CD157 ، الموجود أيضًا على الكروموسوم 4 (4p15) في البشر. ^{[ 9 ]}

تم التعرف على CD38 لأول مرة عام 1980 كعلامة سطحية ( مجموعة التمايز ) للخلايا اللمفاوية في الغدة الزعترية . ^{[ 10 ] [ 11 ]} وفي عام 1992، وُصف أيضًا كعلامة سطحية على الخلايا البائية ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK). ^{[ 10 ]} وفي نفس الفترة تقريبًا، اكتُشف أن CD38 ليس مجرد علامة لأنواع الخلايا، بل مُنشط للخلايا البائية والتائية. ^{[ 10 ]} وفي عام 1992، اكتُشف النشاط الإنزيمي لـ CD38، حيث يمتلك القدرة على تصنيع الرسل الثانويين المُحررين للكالسيوم، وهما أدينوزين ثنائي الفوسفات الحلقي (cADPR) وفوسفات ثنائي نيوكليوتيد الأدينين وحمض النيكوتينيك (NAADP). ^{[ 10 ]}

يوجد CD38 بشكل متكرر على خلايا البلازما البائية ، تليها الخلايا القاتلة الطبيعية، ثم الخلايا البائية والخلايا التائية، ثم أنواع مختلفة من الخلايا. ^{[ 12 ]}

يمكن أن يعمل CD38 إما كمستقبل أو كإنزيم. ^{[ 13 ]} كمستقبل، يرتبط CD38 بـ CD31 على سطح الخلايا التائية ، مما ينشط هذه الخلايا لإنتاج مجموعة متنوعة من السيتوكينات . ^{[ 13 ]} يتعاون تنشيط CD38 مع قنوات TRPM2 لبدء الاستجابات الفيزيولوجية مثل تنظيم حجم الخلية. ^{[ 14 ]}

يُعد CD38 أيضًا أحد مكونات مُركب المُستقبل المُساعد للخلايا البائية، حيث يرتبط بـ CD19. ويلعب دورًا أساسيًا في تنظيم إشارات مُستقبلات الخلايا البائية (BCR)، وبالتالي يؤثر على تنشيط الخلايا البائية عند التعرف على المُستضد. ^{[ 15 ]}

إنزيم CD38 هو إنزيم متعدد الوظائف يحفز تخليق أدينوزين ثنائي الفوسفات ريبوز (ADPR) (بنسبة 97%) وأدينوزين ثنائي الفوسفات ريبوز الحلقي (cADPR) (بنسبة 3%) من NAD+ . ^{[ 16 ] [ 17 ]} يُعتقد أن CD38 منظم رئيسي لمستويات NAD+، إذ أن نشاطه كإنزيم NADase أعلى بكثير من وظيفته كإنزيم ADP-ريبوزيل سيكلاز: فمقابل كل 100 جزيء من NAD+ يتحول إلى أدينوزين ثنائي الفوسفات ريبوز، فإنه يُنتج جزيئًا واحدًا من cADPR. ^{[ 18 ] [ 16 ]} في وجود حمض النيكوتينيك في ظروف حمضية، يستطيع CD38 تحليل نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد فوسفات (NADP+) إلى NAADP . ^{[ 16 ] [ 19 ]}

تُعدّ نواتج هذا التفاعل ضرورية لتنظيم الكالسيوم داخل الخلايا (Ca2 ⁺⁾ . ^{[ 20 ]} لا يوجد CD38 كإنزيم خارجي على الأسطح الخارجية للخلايا فحسب، بل يوجد أيضًا على السطح الداخلي لأغشية الخلايا، مواجهًا السيتوبلازم ، ويؤدي الوظائف الإنزيمية نفسها. ^{[ 21 ]}

يُعتقد أن CD38 يتحكم في إطلاق النواقل العصبية في الدماغ أو يؤثر عليه من خلال إنتاج cADPR. ^{[ 22 ]} كما يُتيح CD38 داخل الدماغ إطلاق الببتيد العصبي المُرتبط، الأوكسيتوسين . ^{[ 23 ]}

على غرار CD38، يُعد CD157 عضوًا في عائلة إنزيمات ADP-ribosyl cyclase التي تحفز تكوين cADPR من NAD+، على الرغم من أن CD157 محفز أضعف بكثير من CD38. ^{[ 24 ]} كما يحفز إنزيم SARM1 تكوين cADPR من NAD+، ^{[ 21 ]} لكن SARM1 يرفع مستوى cADPR بكفاءة أعلى بكثير من CD38. ^{[ 25 ]}

يرتبط فقدان وظيفة CD38 بضعف الاستجابات المناعية، واضطرابات التمثيل الغذائي، وتغيرات سلوكية تشمل فقدان الذاكرة الاجتماعية الذي قد يكون مرتبطًا بالتوحد. ^{[ 20 ] [ 26 ]}

يرتبط جزيء CD31 الموجود على الخلايا البطانية بمستقبل CD38 الموجود على الخلايا القاتلة الطبيعية ، مما يسمح لهذه الخلايا بالالتصاق بالبطانة . [ ^{27 ] [ 28 ] كما} يسمح ارتباط جزيء CD38 الموجود على الكريات البيضاء بجزيء CD31 الموجود على الخلايا البطانية بالتصاق الكريات البيضاء بجدران الأوعية الدموية، ومرورها عبرها . ^{[ 9 ]}

يحفز السيتوكين إنترفيرون غاما ومكون جدار الخلية البكتيرية سالبة الغرام ، الليبوبوليسكاريد، التعبير عن CD38 على البلاعم . ^{[ 28 ]} كما يحفز إنترفيرون غاما بقوة التعبير عن CD38 على الخلايا الوحيدة . ^{[ 20 ]} ويحفز السيتوكين عامل نخر الورم بقوة التعبير عن CD38 على خلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء، مما يؤدي إلى إطلاق ^{الكالسيوم} بوساطة cADPR ، وبالتالي زيادة خلل الانقباض الذي ينتج عنه الربو . ^{[ 29 ]}

يُعد بروتين CD38 مؤشراً لتنشيط الخلايا. وقد تم ربطه بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، وسرطانات الدم ، والورم النخاعي المتعدد ، ^{[ 30 ]} والأورام الصلبة، وداء السكري من النوع الثاني، واستقلاب العظام، بالإضافة إلى بعض الحالات المحددة وراثياً.

يزيد CD38 من فرط استجابة انقباض مجرى الهواء، ويزداد في رئتي مرضى الربو ، ويضخم الاستجابة الالتهابية للعضلات الملساء في مجرى الهواء لدى هؤلاء المرضى. ^{[ 17 ]}

يمكن استخدام مثبطات CD38 كعلاجات لعلاج الربو. ^{[ 31 ]}

تم استخدام CD38 كعلامة تنبؤية في سرطان الدم . ^{[ 32 ]}

تم استخدام داراتوموماب (دارزالكس) الذي يستهدف CD38 في علاج الورم النخاعي المتعدد . ^{[ 33 ] [ 34 ]}

قد يتداخل استخدام داراتوموماب مع فحوصات ما قبل نقل الدم ، نظرًا لضعف التعبير عن CD38 على سطح كريات الدم الحمراء . وبالتالي، قد تُعطي فحوصات الكشف عن الأجسام المضادة غير المنتظمة ضد مستضدات كريات الدم الحمراء أو اختبار الغلوبولين المناعي المباشر نتائج إيجابية خاطئة. ^{[ 35 ]} ويمكن تجنب ذلك إما بمعالجة كريات الدم الحمراء مسبقًا بثنائي ثيوتريتول (DTT) أو باستخدام عامل مُعادل للأجسام المضادة لـ CD38، مثل دارا إكس.

• حمض الكاسيك (راين) ^{[ 36 ]}
• CD38-IN-78c ^{[ 37 ]}
• الأقحوان (كورومانين) ^{[ 38 ]}
• المركب 1ai ^{[ 39 ]}
• المركب 1 صباحًا ^{[ 40 ] [ 41 ]}
• داراتوموماب ^{[ 42 ]}
• إيزاتوكسيماب ^{[ 43 ]}
• فيلزارتاماب (MOR202) ^{[ 44 ]}
• ميزاجيتاماب
• إرزوتابارت
• لومروتاتوغ
• سانريتاتوغ
• موداكافوسب ألفا / تاك-573
• أبيجينين ^{[ 45 ]}
• لوتولينيدين ^{[ 46 ]}
• MK-0159 ^{[ 47 ] [ 48 ]}
• TNB-738 ^{[ 49 ]}

لوحظ ازدياد تدريجي في مستوى CD38 مرتبط بانخفاض مستوى NAD+ مع التقدم في العمر. ^{[ 50 ] [ 51 ]} وقد أظهرت الدراسات أن معالجة الفئران المسنة بمثبط CD38 النوعي، 78c ، تمنع انخفاض مستوى NAD+ المرتبط بالعمر. ^{[ 52 ]} كما أن الفئران التي تم تعطيل جين CD38 لديها ضعف مستويات NAD+، وهي مقاومة لانخفاض مستوى NAD+ المرتبط بالعمر، ^{[ 53 ]} مع ارتفاع ملحوظ في مستويات NAD+ في الأعضاء الرئيسية (الكبد، والعضلات، والدماغ، والقلب). ^{[ 54 ]} في المقابل، تُظهر الفئران التي تُفرط في التعبير عن CD38 انخفاضًا في مستوى NAD+ واختلالًا في وظائف الميتوكوندريا . ^{[ 53 ]}

يُعتقد أن البلاعم هي المسؤولة بشكل أساسي عن الزيادة المرتبطة بالعمر في التعبير عن CD38 وانخفاض NAD+. ^{[ 55 ]} يؤدي شيخوخة خلايا البلاعم إلى زيادة التعبير عن CD38. ^{[ 55 ]} تتراكم البلاعم في الدهون الحشوية والأنسجة الأخرى مع التقدم في العمر، مما يؤدي إلى التهاب مزمن . ^{[ 56 ]} ينشط كل من عامل النسخ الالتهابي NF-κB وCD38 بشكل متبادل. [ 55 ] تحفز ^{إفرازات الخلايا الهرمة} مستويات عالية من التعبير عن CD38 على سطح البلاعم، وهو ما يصبح السبب الرئيسي لنضوب NAD+ مع التقدم في العمر. ^{[ 57 ]}

قد يكون انخفاض مستوى NAD+ في الدماغ مع التقدم في السن ناتجًا عن زيادة CD38 على الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة ، مما يؤدي إلى التهاب عصبي وتنكس عصبي . ^{[ 22 ]}

• مستضدات CD38+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• موقع جينوم CD38 البشري وصفحة تفاصيل جين CD38 في متصفح جينوم UCSC .
• جين كارد سي دي 38
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P28907 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1) في PDBe-KB .
• CD38