Cyclic adenosine monophosphate

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة
cAMP represented in three ways
Adenosine triphosphate

Cyclic adenosine monophosphate (cAMP, cyclic AMP, or 3',5'-cyclic adenosine monophosphate) is a second messenger, or cellular signal occurring within cells, that is important in many biological processes. cAMP is a derivative of adenosine triphosphate (ATP) and used for intracellular signal transduction in many different organisms, conveying the cAMP-dependent pathway.

History

Earl Sutherland of Vanderbilt University won a Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1971 "for his discoveries concerning the mechanisms of the action of hormones", especially epinephrine, via second messengers (such as cyclic adenosine monophosphate, cyclic AMP).

Synthesis

The synthesis of cAMP is stimulated by trophic hormones that bind to receptors on the cell surface. cAMP levels reach maximal levels within minutes and decrease gradually over an hour in cultured cells.[1] Cyclic AMP is synthesized from ATP by adenylyl cyclase located on the inner side of the plasma membrane and anchored at various locations in the interior of the cell.[2] Adenylyl cyclase is activated by a range of signaling molecules through the activation of adenylyl cyclase stimulatory G (Gs)-protein-coupled receptors. Adenylyl cyclase is inhibited by agonists of adenylyl cyclase inhibitory G (Gi)-protein-coupled receptors. Liver adenylyl cyclase responds more strongly to glucagon, and muscle adenylyl cyclase responds more strongly to adrenaline.

cAMP decomposition into AMP is catalyzed by the enzyme phosphodiesterase.

Functions

cAMP is a second messenger, used for intracellular signal transduction, such as transferring into cells the effects of hormones like glucagon and adrenaline, which cannot pass through the plasma membrane. It is also involved in the activation of protein kinases. In addition, cAMP binds to and regulates the function of ion channels such as the HCN channels and a few other cyclic nucleotide-binding proteins such as Epac1 and RAPGEF2.

Role in eukaryotic cells

يرتبط cAMP بوظيفة الكينازات في العديد من العمليات الكيميائية الحيوية، بما في ذلك تنظيم استقلاب الجليكوجين والسكر والدهون . [ 3 ]

في حقيقيات النوى، يعمل الأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي عن طريق تنشيط بروتين كيناز A (PKA، أو بروتين كيناز المعتمد على cAMP ). يكون PKA غير نشط عادةً كإنزيم كامل رباعي الوحدات ، يتكون من وحدتين تحفيزيتين ووحدتين تنظيميتين (C2R2 ) ، حيث تعمل الوحدات التنظيمية على حجب المراكز التحفيزية للوحدات التحفيزية.

يرتبط AMP الحلقي بمواقع محددة على الوحدات التنظيمية لبروتين كيناز، ويتسبب في انفصال الوحدات التنظيمية والتحفيزية، مما يتيح لتلك الوحدات التحفيزية فسفرة بروتينات الركيزة.

تحفز الوحدات الفرعية النشطة نقل الفوسفات من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) إلى بقايا السيرين أو الثريونين المحددة في ركائز البروتين. قد تعمل البروتينات المفسفرة مباشرةً على قنوات الأيونات في الخلية، أو قد تصبح إنزيمات مُنشَّطة أو مُثبَّطة. كما يمكن لبروتين كيناز A أن يفسفر بروتينات محددة ترتبط بمناطق المحفز في الحمض النووي، مما يؤدي إلى زيادة النسخ. لا تستجيب جميع بروتينات الكيناز لـ cAMP. فالعديد من فئات بروتينات الكيناز ، بما في ذلك بروتين كيناز C، لا تعتمد على cAMP.

وتعتمد التأثيرات الأخرى بشكل رئيسي على بروتين كيناز المعتمد على cAMP ، والذي يختلف باختلاف نوع الخلية.

ومع ذلك، هناك بعض الوظائف الثانوية المستقلة عن PKA لـ cAMP، على سبيل المثال، تنشيط قنوات الكالسيوم ، مما يوفر مسارًا ثانويًا يتسبب من خلاله هرمون إطلاق هرمون النمو في إطلاق هرمون النمو .

مع ذلك، فإنّ الاعتقاد السائد بأنّ معظم تأثيرات cAMP تُنظّم بواسطة PKA هو اعتقاد قديم. ففي عام ١٩٩٨، اكتُشفت عائلة من البروتينات الحساسة لـ cAMP ذات نشاط عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEF). تُعرف هذه البروتينات باسم بروتينات التبادل المُنشّطة بواسطة cAMP (Epac)، وتضمّ هذه العائلة Epac1 و Epac2 . [ ٤ ] آلية التنشيط مشابهة لآلية PKA: عادةً ما يكون نطاق GEF مُغطى بالمنطقة الطرفية N التي تحتوي على نطاق ارتباط cAMP. عند ارتباط cAMP، ينفصل النطاق ويكشف نطاق GEF النشط، مما يسمح لـ Epac بتنشيط بروتينات GTPase الصغيرة الشبيهة بـ Ras، مثل Rap1 .

دور إضافي لـ cAMP المفرز في الأميبات الاجتماعية

في نوع Dictyostelium discoideum ، يعمل cAMP خارج الخلية كإشارة مُفرزة. ويتم تنظيم التجمع الكيميائي للخلايا بواسطة موجات دورية من cAMP تنتشر بين الخلايا لمسافات تصل إلى عدة سنتيمترات. وتنتج هذه الموجات عن إنتاج وإفراز مُنظم لـ cAMP خارج الخلية، بالإضافة إلى مُذبذب بيولوجي تلقائي يُطلق هذه الموجات في مراكز المناطق. [ 5 ]

دورها في البكتيريا

في البكتيريا ، يختلف مستوى cAMP باختلاف الوسط المستخدم للنمو. على وجه الخصوص، يكون مستوى cAMP منخفضًا عندما يكون الجلوكوز هو مصدر الكربون. يحدث هذا نتيجة تثبيط إنزيم أدينيل سيكلاز ، وهو الإنزيم المُنتِج لـ cAMP، كأثر جانبي لنقل الجلوكوز إلى داخل الخلية. يُشكِّل عامل النسخ بروتين مستقبل cAMP (CRP)، المعروف أيضًا باسم CAP (بروتين مُنشِّط جينات الهدم)، مُركَّبًا مع cAMP، وبالتالي يتم تنشيطه للارتباط بالحمض النووي DNA. يزيد مُركَّب CRP-cAMP من التعبير عن عدد كبير من الجينات، بما في ذلك بعض الجينات التي تُشفِّر إنزيمات قادرة على توفير الطاقة بشكل مستقل عن الجلوكوز.

على سبيل المثال، يشارك cAMP في التنظيم الإيجابي لأوبيرون اللاكتوز . في بيئة ذات تركيز منخفض من الجلوكوز، يتراكم cAMP ويرتبط بالموقع التغايري على بروتين مستقبل cAMP (CRP )، وهو بروتين منشط للنسخ. يتخذ البروتين شكله النشط ويرتبط بموقع محدد في اتجاه 5' من محفز اللاكتوز، مما يُسهّل على بوليميراز الحمض النووي الريبي الارتباط بالمحفز المجاور لبدء نسخ أوبيرون اللاكتوز، وبالتالي زيادة معدل نسخه. مع ارتفاع تركيز الجلوكوز، ينخفض ​​تركيز cAMP، وينفصل CRP عن أوبيرون اللاكتوز.

علم الأمراض

بما أن الأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي (cAMP) هو رسول ثانٍ ويلعب دورًا حيويًا في إشارات الخلية، فقد تم ربطه بالعديد من الاضطرابات، ولكن ليس فقط بالأدوار المذكورة أدناه:

دوره في سرطان الإنسان

أشارت بعض الأبحاث إلى أن خلل تنظيم مسارات cAMP والتنشيط غير الطبيعي للجينات التي يتحكم بها cAMP يرتبط بنمو بعض أنواع السرطان. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

دورها في اضطرابات قشرة الفص الجبهي

تشير الأبحاث إلى أن cAMP يؤثر على وظائف التفكير العليا في قشرة الفص الجبهي من خلال تنظيمه لقنوات أيونية تُسمى قنوات النيوكليوتيدات الحلقية المُنشطة بالاستقطاب الزائد (HCN). تُفتح قنوات HCN عند تعرضها لـ cAMP. وبمجرد فتحها، يتعطل النشاط الكهربائي داخل الخلية العصبية، فتصبح أقل استجابة. وهذا يُعيق وظيفة قشرة الفص الجبهي في مهام الذاكرة العاملة. وقد لوحظ أن تثبيط cAMP يُحسّن الذاكرة العاملة المكانية. [ 9 ] [ 10 ]

يشارك cAMP في تنشيط الجهاز الثلاثي التوائم العنقي مما يؤدي إلى التهاب عصبي ويسبب الصداع النصفي. [ 11 ]

دورها في إمراضية عوامل الأمراض المعدية

وقد لوحظ أن خلل وظيفة cAMP هو أحد آليات العديد من السموم الخارجية البكتيرية.

يمكن تقسيمها إلى فئتين متميزتين: [ 12 ]

  • ذيفان الكوليرا هو ذيفان من نوع AB يتكون من خمس وحدات فرعية B ووحدة فرعية A واحدة. يعمل الذيفان وفق الآلية التالية: أولًا، ترتبط حلقة الوحدة الفرعية B لذيفان الكوليرا بالجليكوزيدات GM1 على سطح الخلايا المستهدفة. إذا كانت الخلية تفتقر إلى GM1، فمن المرجح أن يرتبط الذيفان بأنواع أخرى من السكريات، مثل لويس Y ولويس X، المرتبطة بالبروتينات بدلًا من الدهون. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 12 ]

الاستخدامات

يُستخدم الفورسكولين بشكل شائع كأداة في الكيمياء الحيوية لرفع مستويات cAMP في دراسة وبحث فسيولوجيا الخلية . [ 16 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ هانوكوغلو، إي.، فويشتفانغر، ر.، هانوكوغلو، أ. (نوفمبر 1990). "آلية تحفيز الكورتيكوتروبين و cAMP لإنزيمات نظام السيتوكروم P450 الميتوكوندري في خلايا قشرة الغدة الكظرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 265 (33): 20602-20608 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)30545-8 . PMID 2173715 . 
  2. ↑ رحمن ن، باك ج، ليفين ل ر (نوفمبر 2013). "استشعار الرقم الهيدروجيني عبر أدينيل سيكلاز "قابل للذوبان" (sAC) المنظم بواسطة البيكربونات" . فرونت فيزيول . 4 : 343. doi : 10.3389/fphys.2013.00343 . PMC 3838963. PMID 24324443 .  
  3. ↑ علي إي إس، هوا جيه، ويلسون سي إتش، تاليس جي إيه، تشو إف إتش، ريتشكوف جي واي، باريت جي جي (2016). "يعكس نظير الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1، إكسيندين-4، ضعف إشارات الكالسيوم داخل الخلايا في خلايا الكبد الدهنية" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . 1863 (9): 2135-2146 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2016.05.006 . PMID 27178543 . 
  4. ↑ بوس، يوهانس ل. (ديسمبر 2006). "بروتينات إيباك: أهداف متعددة الأغراض لـ cAMP". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 31 (12): 680-686 . doi : 10.1016/j.tibs.2006.10.002 . PMID 17084085 . 
  5. ↑ أندرسون، بيتر أ. ف. (11-11-2013). تطور أول جهاز عصبي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ISBN 978-1-4899-0921-3.
  6. ^ أبراموفيتش، رينات. تافور، عينات؛ جاكوب هيرش، ياسمين؛ زيرا، إيفلين؛ أماريليو، نينيت؛ بابو، أوريت؛ ريشافي، جدعون؛ جالون، إيثان؛ هونيجمان ، أليك (15 فبراير 2004). "الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (الجينات المستجيبة لـ cAMP وتطور الورم)" . أبحاث السرطان . 64 (4): 1338–1346 . دوى : 10.1158/0008-5472.CAN-03-2089 . بميد 14973073 . S2CID 14047485 .  
  7. ↑ دوماز، نيكولاس؛ هايوارد، روبرت؛ مارتن، جان؛ أوجيلفي، ليزلي؛ هيدلي، دوغلاس؛ كورتين، جون أ.؛ باستيان، بوريس س.؛ سبرينغر، كارولين؛ ماريه، ريتشارد (أكتوبر 2006). "الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (خلل تنظيم cAMP والورم الميلانيني)" . أبحاث السرطان . 66 (19): 9483-9491 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4227 . PMID 17018604 . 
  8. ↑ سيمبسون، بي جيه؛ راماج، إيه دي؛ هولم، إم جيه؛ بيرنز، دي جيه؛ كاتساروس، دي؛ لانغدون، إس بي؛ ميلر، دبليو آر (يناير 1996). "الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (وجود البروتينات الرابطة لـ cAMP في الأورام)" . أبحاث السرطان السريرية . 2 (1): 201-206 .
  9. ↑ أرنستين، آمي؛ ماكورميك، ديفيد (2007). "يلعب AMP الحلقي، وهو جزيء مرتبط بالإجهاد، دورًا أيضًا في فقدان الذاكرة" .
  10. ↑ وانغ، مين؛ راموس، برايان ب.؛ باسبالاس، كونستانتينوس د.؛ شو، يوشينغ؛ سيمين، آرثر؛ دوكي، ألفارو؛ فيجايراغافان، سوشيل؛ برينان، أفيس؛ دادلي، آن؛ نو، إريك؛ مازر، جيمس أ.؛ ماكورميك، ديفيد أ.؛ أرنستين، إيمي ف. ت. (أبريل 2007). "مستقبلات ألفا 2A الأدرينالية تُعزز شبكات الذاكرة العاملة عن طريق تثبيط إشارات قناة cAMP-HCN في قشرة الفص الجبهي" . مجلة Cell . 129 (2): 397-410 . doi : 10.1016/j.cell.2007.03.015 . ISSN 0092-8674 . 
  11. ↑ سيجاتو، ماركو (2021). " الالتهاب العصبي: دوره في الصداع النصفي والتطورات الحديثة في البحوث الانتقالية" . الطب الحيوي . 10 (1): 76. doi : 10.3390/biomedicines10010076 . PMC 8773152. PMID 35052756 .  
  12. 1 2 كثير، ح. أكتوريس، ك (15 نوفمبر 1983). "cAMP-System und bakterielle Toxine [نظام cAMP والسموم البكتيرية]". كلين ووشنشر . 61 (22): 1109-1114 . دوى : 10.1007 / BF01530837 . بميد 6317939 . S2CID 33162709 .  
  13. ↑ أمبرلين إم واندز؛ أكيكو فوجيتا (أكتوبر 2015). "الفوكوزيلية والجليكوزيلية البروتينية تُنشئان مستقبلات وظيفية لسم الكوليرا" . eLife . المجلد 4. doi : 10.7554/eLife.09545 . 
  14. ↑ سيرفين جيه، واندز إيه إم، كاسيلبرانت إيه، وو إتش، كريشنامورثي إس، سفيتكوفيتش إيه، وآخرون. (2018) التسمم بسم الكوليرا غير المعتمد على الجانغليوزيد GM1. PLoS Pathog 14(2): e1006862. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006862
  15. ↑ واندز، أمبرلين م.؛ سيرفين، جاكوب؛ هوانغ، هي؛ تشانغ، يي؛ يون، غيوسانغ؛ براوتيغام، تشاد أ.؛ ماتسون دزيبو، ماريا؛ بيوركلوند، بير؛ والينيوس، فيل؛ برايت، دانييل ك.؛ بينيت، كلاي س.؛ ويتونغ-ستافشيد، بيرنيلا؛ سامبسون، نيكول س.؛ يرليد، أولف؛ كولر، جينيفر ج. (11 مايو 2018). "الجزيئات المُفَكْوَزَة تتداخل تنافسيًا مع ارتباط ذيفان الكوليرا بالخلايا المضيفة" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية للأمراض المعدية . 4 (5): 758-770 . doi : 10.1021/acsinfecdis.7b00085 . ISSN 2373-8227 . PMC 5948155 . PMID 29411974 .   
  16. ↑ الأسباهي، ر.ح؛ ميلزيغ، م.ف (يناير 2012). "الفورسكولين ومشتقاته كأدوات لدراسة دور cAMP". مجلة الصيدلة . 67 (1): 5-13 . PMID 22393824 .