راب 1
| RAP1A، أحد أفراد عائلة الأورام السرطانية RAS | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| المعرفات | |||||||
| رمز | راب1ا | ||||||
| جين NCBI | 5906 | ||||||
| اتش جي ان سي | 9855 | ||||||
| أوميم | 179520 | ||||||
| مرجعية | ن م_002884 | ||||||
| يونيبروت | ص62834 | ||||||
| بيانات أخرى | |||||||
| الموضع | الفصل 1 ص13.3 | ||||||
| |||||||
| RAP1B، أحد أفراد عائلة الأورام السرطانية RAS | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| المعرفات | |||||||
| رمز | راب1ب | ||||||
| جين NCBI | 5908 | ||||||
| اتش جي ان سي | 9857 | ||||||
| أوميم | 179530 | ||||||
| مرجعية | ن م_001010942 | ||||||
| يونيبروت | ص61224 | ||||||
| بيانات أخرى | |||||||
| الموضع | الفصل 12 س14 | ||||||
| |||||||
Rap1 (Ras-proximate-1 أو بروتين مرتبط بـ Ras 1) هو GTPase صغير ، وهي بروتينات سيتوبلازمية صغيرة تعمل مثل المفاتيح الخلوية وهي حيوية لنقل الإشارة بشكل فعال . [1] هناك نوعان متماثلان من بروتين Rap1، كل منهما مشفر بواسطة جين منفصل، RAP1A و RAP1B . ينتمي Rap1 إلى عائلة البروتينات المرتبطة بـ Ras .
تكون إنزيمات GTPases غير نشطة عندما تكون في شكلها المرتبط بـ GDP، وتصبح نشطة عندما ترتبط بـ GTP. تنظم بروتينات تنشيط GTPase (GAPs) وعوامل تبادل النوكليوتيدات الجوانينية (GEFs) إنزيمات GTPases الصغيرة، حيث تعمل GAPs على تعزيز الشكل المرتبط بـ GDP (غير النشط)، وتعمل GEFs على تعزيز الشكل المرتبط بـ GTP (النشط). عند ارتباطها بـ GTP، تنظم إنزيمات GTPases الصغيرة عددًا لا يحصى من العمليات الخلوية. تنقسم هذه البروتينات إلى عائلات اعتمادًا على بنيتها البروتينية، والأكثر دراسة هي عائلة Ras ، والتي يعد Rap1 عضوًا فيها. في حين يُعرف Ras بدوره في تكاثر الخلايا وبقائها، يشارك Rap1 بشكل أساسي في التصاق الخلايا وتكوين الوصلات الخلوية . يتم تنظيم Ras وRap بواسطة مجموعات مختلفة من عوامل تبادل النوكليوتيدات الجوانينية وبروتينات تنشيط GTPase ، وبالتالي توفير مستوى واحد من الخصوصية. [2]
المؤثرون
ار ايه بي ال
لقد قدم تحديد بروتينات Rap1 المؤثرة رؤى مهمة حول الآليات التي ينظم بها Rap1 إشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR) إلى الإنترجرينات. تم استخدام بنية Rap1 النشطة بشكل دائم، Rap1G12V، كطعم في فحص الخميرة الهجين المزدوج لتحديد RAPL كبروتين مرتبط بـ Rap1. [3]
إن الإفراط في التعبير عن RAPL يعزز تكتل LFA-1 والالتصاق، وتظهر الخلايا الليمفاوية والخلايا الشجيرية التي تعاني من نقص RAPL ضعف الالتصاق والهجرة. [4] RAPL هو أيضًا بروتين مرتبط بالإنترجرين حيث يستقطب RAPL إلى المشبك المناعي بعد تحفيز المستضد للخلايا التائية ، ويتواجد مع LFA-1 بعد تحفيز مستقبلات الخلايا التائية أو الكيموكين، ويشارك في ترسب المناعة مع LFA-1 بطريقة تعتمد على Rap1 (108). يعتمد هذا التفاعل بين RAPL وLFA-1 على بقايا اللايسين في الموضعين 1097 و1099 في منطقة الغشاء المجاور للمجال السيتوبلازمي لوحدة αL. هذه منطقة مهمة وظيفيًا في المجال السيتوبلازمي αL حيث يؤدي حذف نمط GFFKR المجاور إلى إنتغرين LFA-1 نشط بشكل تكويني (124، 125). في حين أن الليسينات 1097 و1099 حاسمة لتنشيط LFA-1 المعتمد على Rap1، يبدو أن المجال السيتوبلازمي للوحدة الفرعية β2 يمكن الاستغناء عنه لتنشيط LFA-1 بواسطة Rap1 (126). يؤدي تحور بقايا الليسين هذه إلى ألانين إلى إضعاف قدرة LFA-1 على إعادة التوزيع إلى الحافة الأمامية الناجمة عن تنشيط Rap1 أو الإفراط في التعبير عن RAPL. نظرًا لأن RAPL يتمركز في الحافة الأمامية بشكل صحيح في الخلايا التي تعبر عن هذا الطفرة LFA-1، فإن هذا الاكتشاف يشير إلى أن RAPL قد يلعب دورًا حاسمًا في تحديد موقع LFA-1 في مناطق منفصلة من الغشاء البلازمي . في الخلايا التائية، يقوم محول الخلايا المناعية SKAP1 بربط مستقبل الخلايا التائية بتكوين مركب بين Rap1 وRapL من أجل التصاق الخلايا التائية. [5]
مِسْت1
تم التعرف مؤخرًا على كيناز سيرين-ثريونين Mst1 ، وهو عضو في عائلة من الكينازات المتماثلة مع كيناز Ste20 في الخميرة، [6] باعتباره مؤثرًا لـ RAPL. [7] يعتمد تنشيط Mst1 بوساطة TCR على RAPL، كما يضعف الالتصاق بوساطة TCR بـ ICAM-1 وتكوين المرافق المعتمد على المستضد بعد إسكات تعبير Mst1 بوساطة RNAi. على الرغم من أن Rap1 وRAPL قد ثبت أنهما ينظمان كل من تقارب LFA-1 والتكتل، إلا أن الإفراط في التعبير عن Mst1 يعزز فقط تكتل LFA-1. تشير هذه النتيجة إلى أن تكتل LFA-1 أمر بالغ الأهمية لإشارات TCR إلى الإنترينات التي يتوسطها Rap1. كما يشير إلى وجود آليات مستقلة عن Mst1 ينظم بها Rap1 تقارب LFA-1.
مرض الكلى المتعدد الكيسات
من السمات البارزة لبروتين Rap1 وبروتينات الإشارة المرتبطة ببروتين Rap1 PKD وRAPL وMst1 هو توطينها في الأغشية حيث توجد الإنترينات. يوفر هذا آلية يمكن من خلالها لبروتين Rap1 العمل بشكل مباشر على الإنترينات وتعديل تقارب الإنترين و/أو تكتله. كما تم اقتراح أن بروتين PKD وRAPL وMst1 يلعبون دورًا في حركة المستقبلات إلى الغشاء البلازمي. يتطلب تنظيم النقل الحويصلي المعتمد على بروتين PKD نشاط كيناز بروتين PKD، في حين لا يبدو أن تنظيم إشارات مستقبل الخلايا التائية إلى الإنترينات المعتمد على بروتين PKD يتطلب نشاط كيناز بروتين PKD. وبالتالي، قد يلعب بروتين PKD دورًا مميزًا في تنظيم تنظيم الإنترين المعتمد على بروتين Rap1. على سبيل المثال، يشير ارتباط بروتين Rap1 المعتمد على بروتين PKD ببروتين C3G إلى أن بروتين PKD قد يكون حاسمًا في توطين بروتين Rap1 ليس فقط مع الإنترينات ولكن أيضًا مع عوامل نمو الخلايا في بروتين Rap1. وبالتالي، قد يكون تفاعل PKD–Rap1 محوريًا للتنشيط اللاحق لـ Rap1 وتحفيز المؤثرات اللاحقة مثل RAPL وMst1.
ريام
يوفر عامل مؤثر إضافي لـ Rap1 رابطًا بين Rap1 والهيكل الخلوي للأكتين. RIAM (جزيء المحول المتفاعل مع Rap1-GTP) هو بروتين محول معبر عنه على نطاق واسع ويحتوي على مجال يشبه RA (رابطة Ras) ومجال PH والعديد من التسلسلات الغنية بالبرولين. مثل RAPL، يتفاعل RIAM بشكل تفضيلي مع Rap1 النشط، ويعزز الإفراط في التعبير عن RIAM الالتصاق بوساطة الإنترجرين. بالإضافة إلى ذلك، فإن إسكات RIAM يثبط الالتصاق الناجم عن Rap1 النشط ويمنع توطين Rap1 النشط في الغشاء البلازمي. تشير قدرة RIAM على الارتباط بالبروفيلين وبروتينات Ena/VASP والتالين إلى أن RIAM يعزز تنشيط الإنترجرين المعتمد على Rap1 من خلال التأثيرات على الهيكل الخلوي للأكتين، وخاصة تفاعل التالين مع ذيول السيتوبلازم للإنترجرين. نظرًا للدور المعروف للتالينين في تنظيم تقارب الإنترجرين، قد يوفر RIAM آلية مستقلة عن Mst1 والتي ينظم بها Rap1 تقارب الإنترجرين.
مراجع
- ^ Burbach BJ, Medeiros RB, Mueller KL, Y. Shimizu (أغسطس 2007). "إشارات مستقبلات الخلايا التائية إلى الإنترينات". Immunol. Rev. 218 : 65–81. doi :10.1111/j.1600-065X.2007.00527.x. PMID 17624944. S2CID 32675702.
{{cite journal}}:CS1 maint: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( الرابط ) - ^ Raaijmakers JH, Bos JL (أبريل 2009). "الخصوصية في إشارات Ras وRap". J. Biol. Chem . 284 (17): 10995–9. doi : 10.1074/jbc.R800061200 . PMC 2670103. PMID 19091745 .
- ^ Katagiri K, Maeda A, Shimonaka M, Kinashi T (أغسطس 2003). "RAPL, a Rap1-binding molecular that mediates Rap1-induced adhesion through spatial regulation of LFA-1". Nat. Immunol . 4 (8): 741–8. doi :10.1038/ni950. PMID 12845325. S2CID 10588415.
- ^ Katagiri K, Ohnishi N, Kabashima K, Iyoda T, Takeda N, Shinkai Y, Inaba K, Kinashi T (أكتوبر 2004). "الوظائف الحاسمة لجزيء المؤثر Rap1 RAPL في نقل الخلايا الليمفاوية والخلايا الشجيرية". Nat. Immunol . 5 (10): 1045–51. doi :10.1038/ni1111. PMID 15361866. S2CID 32013660.
- ^ Raab M, Wang H, Lu Y, Smith X, Wu Z, Strebhardt K, Ladbury JE, Rudd CE (مارس 2010). "مسار مستقبلات الخلايا التائية "من الداخل إلى الخارج" عبر وحدة الإشارة SKAP1-RapL ينظم حركة الخلايا التائية وتفاعلاتها في العقد الليمفاوية". المناعة . 32 (4): 541–56. doi :10.1016/j.immuni.2010.03.007. PMC 3812847. PMID 20346707 .
- ^ Creasy CL, Chernoff J (ديسمبر 1995). "استنساخ وتوصيف عضو من عائلة MST الفرعية من كينازات Ste20-like". Gene . 167 (1–2): 303–6. doi :10.1016/0378-1119(95)00653-2. PMID 8566796.
- ^ Katagiri K, Imamura M, Kinashi T (سبتمبر 2006). "التنظيم المكاني الزمني للكيناز Mst1 عن طريق ربط البروتين RAPL أمر بالغ الأهمية لاستقطاب الخلايا الليمفاوية والالتصاق". Nat. Immunol . 7 (9): 919–28. doi :10.1038/ni1374. PMID 16892067. S2CID 12337748.
