اكتشاف وتطوير مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيدات والنيوكليوتيدات

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 24 صور
الموسوعة الحرة

بدأ اكتشاف وتطوير مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيدات والنيوكليوتيدات (NRTIs وNtRTIs) في ثمانينيات القرن الماضي مع تفشي وباء الإيدز في المجتمعات الغربية. تعمل مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيدات والنيوكليوتيدات على تثبيط إنزيم النسخ العكسي (RT)، وهو الإنزيم المسؤول عن تنظيم تضاعف المادة الوراثية لفيروس نقص المناعة البشرية ( HIV ). كان أول مثبط نسخ عكسي للنيوكليوزيدات هو الزيدوفودين ، الذي اعتمدته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عام ١٩٨٧، والذي مثّل الخطوة الأولى نحو علاج فيروس نقص المناعة البشرية. تلا ذلك ستة عوامل من مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيدات وعامل واحد من مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوتيدات. تُعدّ مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيدات والنيوكليوتيدات نظائر للنيوكليوزيدات والنيوكليوتيدات الداخلية. وتُعدّ الفيروسات المقاومة للأدوية نتيجة حتمية للتعرض المطوّل لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) للأدوية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية.

تاريخ

في صيف عام ١٩٨١، تم الإبلاغ لأول مرة عن متلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز). [ ١ ] وبعد عامين، تم تحديد الرابط المسبب للإيدز، وهو فيروس نقص المناعة البشرية (HIV). [ ٢ ] [ ٣ ] ومنذ اكتشاف فيروس نقص المناعة البشرية، شهد تطوير الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية الفعالة والإنجازات العلمية في أبحاث فيروس نقص المناعة البشرية تقدماً هائلاً. [ ٣ ] [ ٤ ] تنتمي الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية إلى ست فئات: مثبطات النسخ العكسي النيوكليوزيدية والنيوكليوتيدية، ومثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية ، ومثبطات البروتياز ، ومثبطات الدخول، ومثبطات المستقبلات المساعدة، ومثبطات الإنتغراز. [ ٤ ] وقد شكل إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) الأساس الرئيسي لتطوير الأدوية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية. [ ٥ ] وكان الزيدوفودين أول مثبط للنسخ العكسي النيوكليوزيدي ذي فعالية مضادة لفيروس نقص المناعة البشرية في المختبر. [ 6 ] منذ الموافقة على دواء زيدوفودين عام 1987، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ستة نيوكليوزيدات ومثبط واحد للنسخ العكسي النيوكليوتيدي (NRTI). [ 6 ] مثبطات النسخ العكسي النيوكليوتيدية المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء هي: زيدوفودين، ديدانوزين ، زالسيتابين ، ستافودين ، لاميفودين ، أباكافير ، وإمتريسيتابين ، أما مثبط النسخ العكسي النيوكليوتيدي الوحيد المعتمد فهو تينوفوفير (انظر الجدول 4). [ 4 ] [ 6 ]

إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول

وظيفة

الشكل 1 أ: آلية عمل مثبطات النسخ العكسي من نظائر النيوكليوزيد، مثل زيدوفودين. ب: آلية عمل مثبط النسخ العكسي من نظائر النيوكليوتيد، تينوفوفير

تعتمد معظم العلاجات الدوائية القياسية لفيروس نقص المناعة البشرية على تثبيط إنزيم النسخ العكسي (RT)، وهو إنزيم ضروري لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) والفيروسات القهقرية الأخرى لإكمال دورة حياتها. [ 5 ] يؤدي إنزيم النسخ العكسي وظيفتين رئيسيتين. أولاً، يتحكم في تضاعف المادة الوراثية للفيروسات عبر نشاطه البوليميرازي . فهو يحول الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة الفيروسي إلى حمض نووي ريبي منقوص الأكسجين مزدوج السلسلة قادر على الاندماج . بعد ذلك، يُنقل الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين الناتج إلى نواة الخلية المضيفة حيث يندمج في جينومها بواسطة إنزيم الإنتغراز الفيروسي القهقري. أما الوظيفة الأخرى لإنزيم النسخ العكسي فهي نشاطه الريبونوكليازي H الذي يُحلل الحمض النووي الريبي فقط عندما يكون مرتبطًا بحمض نووي ريبي منقوص الأكسجين. [ 7 ] [ 8 ]

بناء

إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1 RT) عبارة عن ثنائي غير متماثل يتكون من 1000 حمض أميني ، ويتألف من وحدتين فرعيتين . الوحدة الفرعية الأكبر، p66، يبلغ طولها 560 حمضًا أمينيًا، وتتمتع بجميع الأنشطة الإنزيمية لإنزيم النسخ العكسي. [ 8 ] أما الوحدة الفرعية الأصغر، p51، فيبلغ طولها 440 حمضًا أمينيًا، ويُعتقد أنها تُساهم في استقرار الثنائي غير المتماثل، كما يُحتمل أن تُشارك في ارتباط بادئ الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) . تحتوي الوحدة الفرعية p66 على موقعين نشطين: البوليميراز والريبونوكلياز H. يتكون البوليميراز من أربعة نطاقات فرعية سُميت "الأصابع" و"الإبهام" و"الوصلة" و"راحة اليد" تشبيهًا باليد اليمنى. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

آلية العمل

يعتمد تنشيط مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيدات والنيوكليوتيدات بشكل أساسي على دخولها إلى الخلية عن طريق الانتشار السلبي أو النقل بوساطة ناقل . تتميز مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيدات والنيوكليوتيدات (NRTIs) بأنها شديدة المحبة للماء ولها نفاذية غشائية محدودة، ولذلك تُعد هذه الخطوة بالغة الأهمية. تُعد مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيدات والنيوكليوتيدات نظائر للنيوكليوزيدات والنيوكليوتيدات الداخلية . وهي غير نشطة في صورها الأصلية وتتطلب فسفرة متتالية . [ 6 ]

يجب أن تخضع النيوكليوسيدات لعملية فسفرة ثلاثية، بينما تخضع النيوكليوتيدات، التي تحتوي على مجموعة فسفرة واحدة، لعملية فسفرة ثنائية. [ 10 ] تحدث عملية التنشيط التدريجي هذه داخل الخلية، وتتوسطها سلسلة من الإنزيمات المتناسقة. [ 11 ] تُحفز كينازات ديوكسي نيوكليوزيد عادةً خطوة الفسفرة الأولى، والتي غالبًا ما تكون الخطوة المحددة لمعدل التفاعل (بالنسبة لنظائر النيوكليوسيد). وتُستكمل إضافة مجموعة الفوسفات الثانية إلى نظائر أحادي فوسفات النيوكليوسيد بواسطة كينازات أحادي فوسفات النيوكليوسيد (كينازات NMP). وتستطيع مجموعة متنوعة من الإنزيمات تحفيز خطوة الفسفرة النهائية لمثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوسيد (NRTIs)، بما في ذلك كيناز ثنائي فوسفات النيوكليوسيد (كيناز NDP)، ​​وكيناز الفوسفوجليسيرات ، وكيناز البيروفات، وكيناز الكرياتين ، مما يؤدي إلى تكوين نظائر ثلاثية الفوسفات ذات فعالية مضادة للفيروسات . [ 6 ] تتنافس مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTIs) ومثبط النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NtRTI) الوحيد المتاح، في أشكالها ثلاثية الفوسفات، مع ثلاثي فوسفات الديوكسي نيوكليوتيد الداخلي المقابل (dNTPs) للاندماج في سلسلة الحمض النووي الوليدة (انظر الشكل 1). [ 6 ] على عكس ركيزة dNTPs، تفتقر مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد إلى مجموعة هيدروكسيل في الموضع 3' على جزء الديوكسي ريبوز . بمجرد اندماجها في سلسلة الحمض النووي، فإن غياب مجموعة الهيدروكسيل في الموضع 3'، التي تُشكل عادةً رابطة فوسفاتية من 5' إلى 3' مع الحمض النووي التالي ، يمنع استطالة الحمض النووي بواسطة النسخ العكسي، وتعمل كمنهيات للسلسلة. [ 10 ] [ 12 ]

الاكتشاف والتطوير

الخطوة الأولى نحو علاج فيروس نقص المناعة البشرية - زيدوفودين

في عام 1964، قام هورويتز بتخليق الزيدوفودين (AZT) في مؤسسة ميشيغان للسرطان. يتم استبدال مجموعة الهيدروكسيل 3' في حلقة الديوكسي ريبوز للثيميدين بمجموعة أزيدو ، مما ينتج عنه الزيدوفودين. [ 13 ] يُعد الزيدوفودين مثبطًا أساسيًا لتكاثر فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) نظرًا لغياب مجموعة الهيدروكسيل 3' التي تُشكل نقطة ارتباط النيوكليوتيد التالي في سلسلة الحمض النووي DNA المتنامية أثناء النسخ العكسي. يُدمج الزيدوفودين بدلًا من الثيميدين، وهو مثبط قوي للغاية لتكاثر فيروس نقص المناعة البشرية . [ 14 ] كان هذا المركب قد تم تحضيره في عام 1964 كعامل محتمل مضاد للسرطان، ولكن تبين أنه غير فعال. [ 15 ] في عام 1974، أُفيد أن الزيدوفودين له نشاط ضد الفيروسات القهقرية، وأُعيد فحصه لاحقًا كمضاد للفيروسات عندما ضرب وباء الإيدز المجتمعات الغربية في منتصف ثمانينيات القرن العشرين. [ 13 ] [ 15 ] ومع ذلك، فإن الزيدوفودين سام نسبيًا لأنه يتحول إلى ثلاثي الفوسفات بواسطة الإنزيمات الخلوية، وبالتالي يتم تنشيطه في الخلايا غير المصابة. [ 14 ]

تطوير نظائر النيوكليوزيد بشكل أكبر

ثنائي ديوكسي نيوكليوسيدات

الجدول 1: مقارنة بين التركيبات الكيميائية: ديديوكسي أدينوزين وديدانوزين
ديدوكسي أدينوزينديدانوزين
المواد الكيميائية

بناء

ثنائي ديوكسي نيوكليوسيدات هي نظائر للنيوكليوزيدات حيث تفتقر حلقة السكر إلى مجموعتي الهيدروكسيل 2' و3'. [ 9 ] بعد ثلاث سنوات من تخليق الزيدوفودين، قام جيروم هورويتز وزملاؤه في شيكاغو بتحضير ثنائي ديوكسي نيوكليوزيد آخر يُعرف الآن باسم زالسيتابين (ddC). [ 16 ] زالسيتابين هو نظير اصطناعي لنيوكليوزيد البيريميدين، ويرتبط بنيويًا بالديوكسي سيتيدين ، حيث تم استبدال مجموعة الهيدروكسيل 3' في جزء سكر الريبوز بذرة هيدروجين. [ 17 ] تمت الموافقة على زالسيتابين من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول في يونيو 1992. [ 3 ] [ 18 ]

يتحول 2'،3'-ديديوكسي إينوزين، أو ديدانوزين، إلى ديديوكسي أدينوزين داخل الجسم الحي. ويعود تاريخ تطويره إلى فترة طويلة. [ 19 ] في عام 1964، تم تصنيع ديديوكسي أدينوزين، وهو نظير الأدينوزين المقابل لزالسيتابين. ونظرًا لتسبب ديديوكسي أدينوزين في تلف الكلى ، تم تحضير ديدانوزين منه عن طريق الأكسدة الأنزيمية (انظر الجدول 1). وقد وُجد أنه فعال ضد فيروس نقص المناعة البشرية دون التسبب في تلف الكلى. [ 16 ] وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ديدانوزين لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول في أكتوبر 1991. [ 18 ] يُعد كل من زالسيتابين وديدانوزين من مثبطات سلسلة الحمض النووي الريبوزي، وقد طُوّرا لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية. لسوء الحظ، يفتقر كلا الدواءين إلى الانتقائية ، مما يؤدي إلى آثار جانبية . [ 14 ]

الجدول 2: مقارنة بين التركيبات الكيميائية: زالسيتابين ولاميفودين
زالسيتابينلاميفودين
المواد الكيميائية

بناء

أدى إجراء تعديلات إضافية على بنية الديوكسي إلى تطوير 2'،3'-ثنائي هيدرو-3'-ديوكسي ثيميدين (ستافودين، d4T). وقد تبين أن نشاط الستافودين مشابه لنشاط الزيدوفودين، على الرغم من اختلاف أنماط فسفرتهما؛ إذ إن ألفة الزيدوفودين لكيناز الثيميدين (الإنزيم المسؤول عن الفسفرة الأولى) مماثلة لألفة الثيميدين ، بينما ألفة الستافودين أضعف بـ 700 ضعف. [ 9 ]

اكتُشف مركب 2'،3'-ديديوكسي-3'-ثياسيتيدين (لاميفودين، 3TC) على يد برنارد بيلو . يعود تاريخ لاميفودين إلى منتصف سبعينيات القرن الماضي، عندما كان برنارد بيلو يُجري أبحاثًا على مشتقات السكر . طُوّر لاميفودين كنظير كبريتي لزالسيتابين (انظر الجدول 2). [ 16 ] تم تصنيعه في البداية كمزيج راسيمي (BCH-189)، وأظهر التحليل أن كلا المتماثلين الضوئيين الموجب والسالب لـ BCH-189 (2'،3'-ديديوكسي-3'-ثياسيتيدين) يمتلكان فعالية في المختبر ضد فيروس نقص المناعة البشرية. لاميفودين هو المتماثل الضوئي السالب، وهو نظير نيوكليوزيد بيريميدين. تم استبدال ذرة الكربون رقم 3' في حلقة الريبوز لمركب 2'-ديوكسي سيتيدين بذرة كبريت، وذلك لأنها تتمتع بنشاط مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية أكبر، كما أنها أقل سمية من نظيرها الموجب. [ 16 ] [ 20 ] [ 21 ]

ثم جاء دور 2'،3'-ديديوكسي-5-فلورو-3'-ثياسيتيدين (إمتريسيتابين، FTC)، وهو نظير بنيوي للاميفودين. ويكمن الاختلاف البنيوي في تعديل قاعدة اللاميفودين بإضافة مجموعة فلورو في الموضع 5. وهو مشابه للاميفودين في نواحٍ عديدة، وفعال ضد كل من فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) وفيروس التهاب الكبد ب ( HBV ). [ 21 ] [ 22 ]

نيوكليوزيد حلقي كربوني

تمّت دراسة نظائر ديدوكسي أدينوزين الحلقية الكربونية من حيث فعاليتها المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية. لوحظت فعالية ضئيلة في البداية. تمّ تحضير وفحص العديد من نظائر النيوكليوزيد، ولكن واحداً فقط أظهر فعالية ملحوظة واستوفى متطلبات الاستخدام السريري . كان هذا النظير هو نظير 2'،3'-ديديهيدرو من ديدوكسي أدينوزين. أدى إدخال مجموعة سيكلوبروبيل على ذرة النيتروجين الأمينية رقم 6 في حلقة الأدينين إلى زيادة محبة الدهون ، وبالتالي تعزيز اختراق الدماغ. يُعرف المركب الناتج باسم أباكافير (انظر الجدول 3). [ 16 ] وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام أباكافير في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول في ديسمبر 1998. [ 20 ]

هذا الدواء هو مضاد الفيروسات القهقرية الوحيد المعتمد الذي يعمل كمُشابه للجوانوزين داخل الجسم الحي. في البداية، يُفسفر أحاديًا بواسطة إنزيم أدينوزين فوسفوتراز، ثم يتحول أحادي الفوسفات إلى كاربوفير 3'-أحادي الفوسفات. بعد ذلك، يُفسفر بالكامل، ويُدمج الكاربوفير بواسطة إنزيم النسخ العكسي في سلسلة الحمض النووي، ويعمل كمُنهي للسلسلة. الكاربوفير مُشابه للجوانوزين، لكنه كان ذا توافر حيوي فموي ضعيف ، ولذلك سُحب من التطوير السريري. [ 19 ]

الجدول 3: مقارنة التراكيب الكيميائية: ديديوكسي أدينوزين، ديدانوزين، وأباكافير
ديدوكسي أدينوزينديدانوزينأباكافير
التركيب الكيميائي

النيوكليوتيد غير الحلقي – ​​مثبط النسخ العكسي للنيوكليوتيدات الوحيد المعتمد

تتطلب نظائر النيوكليوتيدات خطوتين فقط من الفسفرة، بينما تتطلب نظائر النيوكليوزيدات ثلاث خطوات. قد يُتيح تقليل متطلبات الفسفرة تحويلًا أسرع وأكثر اكتمالًا للأدوية إلى مستقلباتها النشطة. وقد أدت هذه الاعتبارات إلى تطوير نظائر النيوكليوتيدات الفوسفوناتية، مثل تينوفوفير. يُعد تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (تينوفوفير DF) الدواء الأولي للتينوفوفير. والتينوفوفير مشتق غير حلقي من الأدينوزين. تُعد الطبيعة غير الحلقية للمركب وجزيء الفوسفونات فيه من السمات البنيوية الفريدة بين مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد المعتمدة. [ 21 ] يتحلل تينوفوفير DF إنزيميًا إلى تينوفوفير، الذي يُظهر نشاطًا مضادًا لفيروس نقص المناعة البشرية. [ 23 ] [ 24 ] وقد طُوّر من خلال تخليق 2،3-ثنائي هيدروكسي بروبيل أدينين، الذي يتميز بنشاطه المضاد للفيروسات واسع النطاق . [ 24 ] كان تينوفوفير دي إف أول مثبط للنسخ العكسي للنيوكليوتيدات تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 في أكتوبر 2001. [ 18 ] [ 23 ]

الجدول 4: نظرة عامة تخطيطية على مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTIs) ومثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NtRTIs) المعتمدة، بالإضافة إلى ديوكسي نيوكليوزيدات وديوكسي نيوكليوتيدات المنشأ المقابلة لها.
نظير النيوكليوتيدنظائر النيوكليوزيد
نظائر البيورين نظائر البيريميديننظائر البيورين
شمال

يوكليوسيد ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​

الأدينوزينالتركيب الكيميائي للثيميدينديوكسي ثيميدينالتركيب الكيميائي للديوكسي سيتيدينديوكسي سيتيدينالأدينوزينغوانوزين
د

بساط ​ ​

تينوفوفير

حمض الفوسفونيك ({[(2R)-1-(6-أمينو-9H-بيورين-9-يل)بروبان-2-يل]أوكسي}ميثيل)

التركيب الكيميائي للزيدوفودينزيدوفودين

3´أزيدو-2´،3´-ديديوكسي ثيميدين، أزيدوثيميدين (AZT)

التركيب الكيميائي لستافودينستافودين

2´,3´-ديديهيدرو-2´,3´-ديديوكسي ثيميدين (d4T)

التركيب الكيميائي للإمتيسيتابينإمتريسيتابين

(-)-ß-L-3´-ثيا-2´،3´-ديديوكسي-5-فلوروسيتيدين ((-)FTC)

التركيب الكيميائي للاميفودينلاميفودين

2´,3´-ديديوكسي-3´-ثياسيتيدين (3TC)

التركيب الكيميائي للزالسيتابينزالسيتابين

2'،3'-ديديوكسي سيتيدين (ddC)

ديدانوزين

2'،3'-ديديوكسي إينوزين (ddI)

أباكافير

(4-(2-أمينو-6-(سيكلوبروبيل أمينو)-9H-بيورين-9يل) سيكلوبنت-2 إينيل)ميثانول(ABC)

لماذا يبتلع الجدول عنوان القسم التالي إذا لم يُكتب شيء هنا؟

مقاومة

يُعدّ ظهور الفيروسات المقاومة للأدوية حاليًا نتيجة حتمية للتعرض المطوّل لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. وتُمثّل مقاومة الأدوية مصدر قلق سريري بالغ في علاج العدوى الفيروسية، وهي مشكلة بالغة الصعوبة في علاج فيروس نقص المناعة البشرية. [ 25 ] وقد رُصدت طفرات مقاومة لجميع مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد المعتمدة. [ 26 ]

هناك آليتان رئيسيتان معروفتان تسببان مقاومة الأدوية لمثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTI): الأولى هي التداخل مع دمج مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد، والثانية هي استئصال مثبطات إنزيم النسخ العكسي المدمجة. [ 26 ] [ 27 ] يتضمن التداخل مع دمج مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد طفرة في النطاق الفرعي p66 من إنزيم النسخ العكسي. [ 27 ] تُسبب هذه الطفرة إعاقة فراغية تمنع دمج بعض الأدوية، مثل لاميفودين، أثناء عملية النسخ العكسي. أما في حالة استئصال مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد المدمجة، فإن الإنزيمات المقاومة تقبل المثبط بسهولة كركيزة لدمجه في سلسلة الحمض النووي. [ 27 ] بعد ذلك، يستطيع إنزيم النسخ العكسي إزالة مثبط إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد المدمج عن طريق عكس خطوة البلمرة . يتطلب تفاعل الاستئصال مانح بيروفوسفات، حيث يربطه إنزيم النسخ العكسي بمثبط إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد عند الطرف 3' للبادئ، مما يؤدي إلى استئصاله من الحمض النووي للبادئ. [ 27 ] لتحقيق تثبيط فعال لتكاثر فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول لدى المرضى، ولتأخير أو منع ظهور الفيروسات المقاومة للأدوية، تُستخدم توليفات دوائية. يتكون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية (HAART ) من توليفات من الأدوية المضادة للفيروسات، والتي تشمل مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوزيدي (NRTIs)، ومثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوزيدي (NtRTI)، ومثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوزيدي، ومثبطات البروتياز. [ 28 ]

الحالة الحالية

يوجد حاليًا العديد من مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTIs) في مراحل مختلفة من التطوير السريري وما قبل السريري . وتتمثل الأسباب الرئيسية لمواصلة البحث عن مثبطات جديدة من هذا النوع لمكافحة فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) في تقليل السمية، وزيادة الفعالية ضد الفيروسات المقاومة، وتبسيط علاج فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. [ 6 ] [ 26 ] [ 29 ]

أبريسيتابين (ATC)

الأبريسيتابين هو نظير للديوكسي سيتيدين. وهو مشابه بنيويًا للاميفودين، حيث ينعكس موقعا الأكسجين والكبريت فيه بشكل أساسي. [ 21 ] على الرغم من أن فعالية الأبريسيتابين في المختبر أقل قليلًا مقارنةً ببعض مثبطات إنزيم النسخ العكسي النيوكليوزيدية الأخرى، إلا أنه يحافظ على نشاطه ضد طيف واسع من متحورات فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول التي تحمل طفرات مقاومة لمثبطات إنزيم النسخ العكسي النيوكليوزيدية. ويخضع الأبريسيتابين حاليًا للمرحلة النهائية من التطوير السريري لعلاج المرضى الذين سبق لهم استخدام مثبطات إنزيم النسخ العكسي النيوكليوزيدية. [ 6 ]

إلفوسيتابين (L-d4FC)

إلفوسيتابين هو نظير ديوكسي سيتيدين فعال ضد فيروس نقص المناعة البشرية المقاوم للعديد من نظائر النيوكليوزيد الأخرى، بما في ذلك زيدوفودين ولاميفودين. [ 22 ] ويعود ذلك جزئيًا إلى المستويات العالية لمستقلبه ثلاثي الفوسفات داخل الخلايا . [ 6 ] وقد تم تعليق التجارب السريرية على إلفوسيتابين، نظرًا لظهور تثبيط نخاع العظم لدى بعض المرضى، مع انخفاض أعداد خلايا CD4+ في وقت مبكر يصل إلى يومين من بدء تناول الجرعات. [ 22 ] [ 29 ]

أمدوكسوفير (DAPD)

الأمدوكسوفير هو دواء أولي من مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTI) من نوع نظير الغوانوزين، ويتميز بتوافر حيوي جيد. [ 6 ] [ 22 ] [ 29 ] يُزال الأمين منه داخل الخلايا بواسطة إنزيم أدينوزين دياميناز ليتحول إلى ديوكسولان غوانين (DXG). يُعد ديوكسولان غوانين ثلاثي الفوسفات، وهو الشكل النشط للدواء، أكثر فعالية من ديوكسولان ثنائي فوسفات الأدينوزين (DAPD) ثلاثي الفوسفات. [ 22 ] يخضع الأمدوكسوفير حاليًا للمرحلة الثانية من التجارب السريرية. [ 24 ] [ 29 ]

راسيفير (RCV)

راسيفير هو مزيج راسيمي من المتماثلين الضوئيين بيتا للإمتريسيتابين (FTC)، وهما (-)-FTC و(+)-FTC. يتميز راسيفير بتوافر حيوي فموي ممتاز، ومن مزاياه أنه يُؤخذ مرة واحدة فقط يوميًا. يمكن استخدام راسيفير مع اثنين من مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTIs)، وقد أظهر فعالية واعدة كمضاد للفيروسات عند استخدامه معهما. يخضع راسيفير حاليًا للمرحلة الثانية من التجارب السريرية. [ 6 ] [ 22 ] [ 29 ]

الجدول 5: عدد من الأدوية المرشحة التي تخضع للتطوير السريري
مرشح دوائيأبريسيتابينإلفوسيتابينأمدوكسوفيرراسيفير
التركيب الكيميائي
مرحلة التطورالمرحلة النهائية من التطوير السريريفقطالمرحلة الثانيةالمرحلة الثانية

هناك العديد من مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTIs) قيد التطوير. إما أن الشركات الراعية قد تقدمت بطلب للحصول على ترخيص دواء جديد قيد الدراسة (IND)، أو أن الطلب قد تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، أو أن هذه الأدوية في مراحل مختلفة من التجارب السريرية. تُظهر بعض مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTIs) قيد التطوير خصائص دوائية جذابة تجعلها مرغوبة لعلاج المرضى الذين يحتاجون إلى أدوية جديدة. [ 6 ] [ 22 ] [ 29 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ ميرسون، دكتور في الطب؛ مايكل، هـ. (2006)، "جائحة فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز بعد 25 عامًا - الاستجابة العالمية"، مجلة نيو إنجلاند الطبية ، 354 (23): 2414-2417 ، doi : 10.1056/NEJMp068074 ، PMID 16760441 ، S2CID 2579436  
  2. ↑ فوسي، أ.س. (1999)، "وباء الإيدز: اعتبارات للقرن الحادي والعشرين"، مجلة نيو إنجلاند الطبية ، 351 (14): 1046-1050 ، doi : 10.1056/NEJM199909303411406 ، PMID 10502595 
  3. 1 2 3 فوتشي، أ.س. (2003)، "فيروس نقص المناعة البشرية والإيدز: 20 عامًا من العلم" ، مجلة نيتشر ميديسين ، 9 (7): 839-843 ، doi : 10.1038/nm0703-839 ، PMID 12835701 ، S2CID 5472960 ، ProQuest 223114463   
  4. 1 2 3 دي كليرك، إي. (2009)، "الأدوية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية: 25 مركباً تمت الموافقة عليها خلال 25 عاماً بعد اكتشاف فيروس نقص المناعة البشرية"، المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات ، 33 (4): 307-320 ، doi : 10.1016/j.ijantimicag.2008.10.010 ، PMID 19108994 
  5. 1 2 بوير، ب. ل.؛ كوفين، ج. م.؛ ديلفيكس-فرانكنبيري، ك. أ.؛ هيوز، ش. هـ.؛ جيرين، أ.؛ نيكولينكو، ج. ن.؛ باثاك، ف. ك. (2008)، "طفرات نطاق الربط في إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول تقلل من تحلل الحمض النووي الريبي القالب وتعزز استئصال AZT"، وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية ، 105 (31): 10943-10948 ، Bibcode : 2008PNAS..10510943D ، doi : 10.1073/pnas.0804660105 ، PMC 2491488 ، PMID 18667707  
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 سيهلار، ت.؛ راي، أ.س. (2010)، "مثبطات النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من نوع النيوكليوزيد والنيوكليوتيد: 25 عامًا بعد الزيدوفودين"، أبحاث مضادات الفيروسات ، 85 (1): 39-58 ، doi : 10.1016/j.antiviral.2009.09.014 ، PMID 19887088 
  7. 1 2 هيرشورن، أ.؛ هيزي (2008)، "إنزيمات النسخ العكسي للفيروسات القهقرية (بخلاف تلك الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية-1 وفيروس ابيضاض الدم الفأري): مقارنة لخصائصها الجزيئية والكيميائية الحيوية"، أبحاث الفيروسات ، 134 ( 1-2 ): 203-220 ، doi : 10.1016/j.virusres.2007.12.008 ، PMID 18291546 
  8. 1 2 3 جيريدهار، ر.؛ براجاباتي، د.ج.؛ راماجايام، ر.؛ ياداف، م.ر. (2009)، "البحث عن مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية الفعالة ذات الجزيئات الصغيرة: مراجعة"، الكيمياء العضوية الحيوية والطبية ، 17 (16): 5744-5762 ، doi : 10.1016/j.bmc.2009.06.060 ، PMID 19632850 
  9. 1 2 3 أندرسون، ك.س. (2007)، "النسخ العكسي لجائحة فيروس نقص المناعة البشرية-1"، مجلة اتحاد الجمعيات الأمريكية لعلم الأحياء التجريبي ، 21 (14): 3795-3808 ، doi : 10.1096/fj.07-8697rev ، PMID 17639073 ، S2CID 24960391  
  10. 1 2 غولدشميت، ف.؛ ماركيه، ر. (2004)، "فك حجب البادئ بواسطة إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول ومقاومة مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد"، المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية ، 36 (9): 1687-1705 ، doi : 10.1016/j.biocel.2004.02.028 ، PMID 15183338 
  11. ↑ كاكودا، تي إن (2010)، "علم الأدوية لسمية الميتوكوندريا الناجمة عن مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد والنيوكليوتيد"، العلاجات السريرية ، 22 (6): 2717-2747 ، doi : 10.1016/S0149-2918(00)90004-3 ، PMID 10929917 
  12. ↑ هيرشورن، أ.؛ هيزي، أ. (2010)، "إنزيمات النسخ العكسي للفيروسات القهقرية"، علوم الحياة الخلوية والجزيئية ، 67 (16): 2717-2747 ، doi : 10.1007/s00018-010-0346-2 ، PMC 11115783 ، PMID 20358252 ، S2CID 6954555   
  13. 1 2 سنيدر، دبليو. (1996)، نماذج الأدوية واستغلالها ، جون وايلي وأولاده، ص 448-450 ، ISBN  978-0-471-94847-6
  14. 1 2 3 سميث، ج.؛ ويليام، هيويل (1998)، مقدمة سميث وويليامز لمبادئ تصميم الأدوية وآلية عملها ( الطبعة الثالثة)، دار هاروود للنشر الأكاديمي، الصفحات 247-250 ، 486-490 ، ISBN   978-90-5702-037-7
  15. 1 2 ساوندرز، ج. (2000)، أفضل الأدوية: أفضل الطرق التركيبية ، ص 71-75 
  16. 1 2 3 4 5 سنيدر، دبليو. (2005)، اكتشاف الأدوية: تاريخ ، وايلي، ص 250-268 ، ISBN  978-0-471-89979-2
  17. ↑ جورجيف، ف. س. (2009)، المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية، معاهد الصحة الوطنية ، المجلد 2، الصفحات 417-426 ، doi : 10.1007/978-1-60327-297 (غير نشط في 12 يوليو 2025)، ISBN   978-1-60327-296-4{{citation}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  18. 1 2 3 دي كليرك، إي. (2009)، "الأدوية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية: 25 مركباً تمت الموافقة عليها خلال 25 عاماً بعد اكتشاف فيروس نقص المناعة البشرية"، المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات ، 33 (4): 307-320 ، doi : 10.1016/j.ijantimicag.2008.10.010 ، PMID 19108994 
  19. 1 2 برونتون، ل.؛ لازو، ج.؛ باركر، ك. (2006)، كتاب غودمان وجيلمان: الأسس الدوائية للعلاجات، الطبعة الحادية عشرة ، ماكجرو هيل، الصفحات 1280-1292 ، ISBN  978-0-07-142280-2
  20. 1 2 أوجدن، آر سي؛ سكاورون، جي. (2006)، مثبطات النسخ العكسي في علاج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز ، دار نشر هيومانا، الصفحات 33-63 ، رقم ISBN  978-1-58829-649-8
  21. 1 2 3 4 لافيمينا، آر إل ( 2009)، استراتيجيات البحث المضاد للفيروسات في اكتشاف الأدوية المضادة للفيروسات ، مطبعة الجمعية الأمريكية للرياضيات، الصفحات 51-70 
  22. 1 2 3 4 5 6 7 أوتو، إم جيه (2003)، "مثبطات جديدة للنسخ العكسي للنيوكليوزيد لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية"، الرأي الحالي في علم الأدوية ، 9 (7): 839-843 ، doi : 10.1016/j.coph.2004.06.001 ، PMID 15351346 
  23. 1 2 فونغ، إتش بي؛ بياشينتي، إف جيه؛ ستون، إي إيه (2002)، "تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات: مثبط النسخ العكسي النيوكليوتيدي لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية"، العلاجات السريرية ، 24 (10): 1515-1548 ، doi : 10.1016/S0149-2918(02)80058-3 ، PMID 12462284 
  24. 1 2 3 نغوين-با، ن.؛ راندو، ر. ف. (2000)، "تطوير نظائر نيوكليوزيدية جديدة لاستخدامها ضد سلالات فيروس نقص المناعة البشرية-1 المقاومة للأدوية"، اكتشاف الأدوية اليوم ، 5 (10): 465-476 ، doi : 10.1016/s1359-6446(00)01558-0 ، PMID 11018598 
  25. ↑ أرنولد، إي.؛ داسا، ك.؛ هيوزك، إس. إتش.؛ لويب، بي. جيه. (2005)، "علم البلورات وتصميم الأدوية المضادة للإيدز: المرونة التركيبية وقابلية التكيف الموضعي مهمتان في تصميم مثبطات النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول غير النيوكليوزيدية" (ملف PDF) ، التقدم في الفيزياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية ، 88 (2): 209-231 ، doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2004.07.001 ، PMID 15572156 ، مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 30 يناير 2006 ، تم استرجاعه في 3 نوفمبر 2010 
  26. 1 2 3 ديلفيكس-فرانكنبيري، ك.أ.؛ نيكولينكو، ج.ن.؛ باثاكار، ف.ك. (2010)، "الصلة بين مقاومة فيروس نقص المناعة البشرية للأدوية وإنزيم RNase H"، الفيروسات ، 2 (7): 1476-1503 ، doi : 10.3390/v2071476 ، PMC 2982141 ، PMID 21088701  
  27. 1 2 3 4 كيربي، ك.أ.؛ مارشاند، ب.؛ ميخائيليديس، إ.؛ سارافيانوس، س.ج.؛ سينغ، ك. (2010)، "الجوانب البنيوية لمقاومة الأدوية وتثبيط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول"، الفيروسات ، 2 (2): 606-638 ، doi : 10.3390/v2020606 ، PMC 2850067 ، PMID 20376302  
  28. ↑ بولينغ، تي إل؛ غو، زد؛ لوريو، إل؛ مويس، جي إم؛ نغوين-با، إن؛ راندو، آر إف؛ واينبرغ، إم إيه (1999)، "آلية عمل ونشاط نظائر نوكليوزيد 1'،3'-ديوكسولانيل بيورين في المختبر ضد متغيرات فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 الحساسة والمقاومة للأدوية"، العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي ، 43 (10): 2376-2382 ، doi : 10.1128/AAC.43.10.2376 ، PMC 89486 ، PMID 10508010  
  29. 1 2 3 4 5 6 أغراوالا، آر كيه؛ كريشنان، بي إن؛ رامان، إس؛ رافيشاندرا، إس؛ فيراسوامي، آر (2008)، "نظرة عامة على مثبطات النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول" (ملف PDF) ، مجلة دايجست للمواد النانوية والهياكل الحيوية ، 3 (4): 171-187 ، مؤرشفة من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 20 يوليو 2011