مقاومة الأدوية

مقاومة الأدوية هي انخفاض فعالية دواء ما، مثل مضادات الميكروبات أو مضادات الأورام ، في علاج مرض أو حالة مرضية. ^{[ 1 ]} يُستخدم هذا المصطلح في سياق المقاومة التي اكتسبتها مسببات الأمراض أو السرطانات، أي المقاومة التي تطورت لديها. تُشكل مقاومة مضادات الميكروبات ومقاومة مضادات الأورام تحديًا للرعاية السريرية، وتُحفز البحث العلمي. عندما يُظهر الكائن الحي مقاومة لأكثر من دواء، يُقال إنه مقاوم للأدوية المتعددة .

ينشأ تطور مقاومة المضادات الحيوية، على وجه الخصوص، من استهداف هذه الأدوية لجزيئات بكتيرية محددة (غالباً ما تكون بروتينات). ونظراً لتخصص الدواء ، فإن أي طفرة في هذه الجزيئات ستؤثر على فعاليته أو تُبطلها، مما يؤدي إلى مقاومة المضادات الحيوية. ^{[ 2 ]} علاوة على ذلك، يتزايد القلق بشأن الإفراط في استخدام المضادات الحيوية في تربية المواشي، حيث يُمثل استخدامها في الاتحاد الأوروبي وحده ثلاثة أضعاف الكمية المُستخدمة للبشر، مما يُؤدي إلى ظهور بكتيريا فائقة المقاومة. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

لا تقتصر قدرة البكتيريا على تغيير الإنزيم المستهدف بالمضادات الحيوية فحسب، بل يمكنها أيضاً، باستخدام الإنزيمات، تعديل المضاد الحيوي نفسه وبالتالي تحييده. ومن أمثلة مسببات الأمراض التي تُغير الهدف: المكورات العنقودية الذهبية ، والمكورات المعوية المقاومة للفانكومايسين ، والمكورات العقدية المقاومة للماكروليدات ، بينما من أمثلة الميكروبات التي تُعدل المضادات الحيوية: الزائفة الزنجارية، والأسينيتوباكتر بوماني المقاومة للأمينوغليكوزيدات . ^{[ 5 ]}

باختصار، يشير غياب الجهود المنسقة من جانب الحكومات وشركات الأدوية، إلى جانب قدرة الميكروبات الفطرية على تطوير مقاومة للمضادات الحيوية بمعدل يفوق سرعة تطوير أدوية جديدة، إلى أن الاستراتيجيات الحالية لتطوير علاجات فعالة طويلة الأمد مضادة للميكروبات محكوم عليها بالفشل في نهاية المطاف. وبدون استراتيجيات بديلة، يُصبح اكتساب الكائنات الدقيقة الممرضة لمقاومة الأدوية أحد أخطر التهديدات التي تواجه الصحة العامة في القرن الحادي والعشرين. ^{[ 6 ]} ومن أفضل المصادر البديلة للحد من احتمالية مقاومة المضادات الحيوية: البروبيوتيك، والبريبيوتيك، والألياف الغذائية، والإنزيمات، والأحماض العضوية، والمستخلصات النباتية. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

كانت الإشريكية القولونية ، والمكورات العنقودية الذهبية ، والكلبسيلة الرئوية ، والمكورات الرئوية ، والأسينيتوباكتر بوماني ، والزائفة الزنجارية، الأسباب الستة الرئيسية (73%) للوفيات المرتبطة بمقاومة مضادات الميكروبات في عام 2019، وفقًا لدراسة العبء العالمي للأمراض لعام 2022. ^{[ 9 ]} لا تقتصر أضرار مقاومة مضادات الميكروبات على التسبب في الوفاة والإعاقة فحسب، بل تتعداها إلى تكاليف مالية باهظة. وتشير تقديرات البنك الدولي إلى أن مقاومة مضادات الميكروبات قد تؤدي إلى زيادة في نفقات الرعاية الصحية تصل إلى تريليون دولار أمريكي بحلول عام 2050، وخسائر سنوية في الناتج المحلي الإجمالي تتراوح بين تريليون و3.4 تريليون دولار أمريكي بحلول عام 2030. ^{[ 10 ]}

تُعدّ مقاومة الأدوية والسموم والمواد الكيميائية نتيجةً للتطور ، وهي استجابة للضغوط التي يتعرض لها أي كائن حي. تختلف الكائنات الحية في حساسيتها للدواء المستخدم، وقد يكون بعضها، بفضل لياقته العالية ، قادرًا على النجاة من العلاج الدوائي. وبناءً على ذلك، تُورَث سمات مقاومة الأدوية للأجيال اللاحقة، مما ينتج عنه جيلٌ أكثر مقاومةً للأدوية. ما لم يُعطّل الدواء المستخدم التكاثر الجنسي أو انقسام الخلايا أو انتقال الجينات الأفقي في جميع أفراد المجموعة المستهدفة، فإن مقاومة الدواء ستحدث حتمًا. ويتضح ذلك في الأورام السرطانية ، حيث قد تُطوّر بعض الخلايا مقاومةً للأدوية المستخدمة في العلاج الكيميائي . ^{[ 11 ]} يُحفّز العلاج الكيميائي الخلايا الليفية القريبة من الأورام على إنتاج كميات كبيرة من بروتين WNT16B . يُحفّز هذا البروتين نمو الخلايا السرطانية المقاومة للأدوية. ^{[ 12 ]} كما ثبت أن الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) يؤثر على مقاومة الأدوية المكتسبة في الخلايا السرطانية، ويمكن استغلال ذلك لأغراض علاجية. ^{[ 13 ]} في عام 2012، عادت الملاريا لتشكل تهديدًا متجددًا في جنوب شرق آسيا وأفريقيا جنوب الصحراء الكبرى ، وتشكل سلالات المتصورة المنجلية المقاومة للأدوية مشكلة كبيرة للسلطات الصحية. ^{[ 14 ] [ 15 ]} وقد أظهر مرض الجذام مقاومة متزايدة لدواء دابسون .

توجد عملية سريعة لتبادل المقاومة بين الكائنات وحيدة الخلية ، تُعرف باسم النقل الجيني الأفقي، حيث يتم تبادل الجينات مباشرةً، خاصةً في حالة الأغشية الحيوية . ^{[ 16 ]} وتستخدم الفطريات طريقة لا جنسية مماثلة تُسمى " التكاثر شبه الجنسي ". ومن أمثلة السلالات المقاومة للأدوية الكائنات الدقيقة ^{[ 17 ]} مثل البكتيريا والفيروسات، والطفيليات الداخلية والخارجية ، والنباتات، والفطريات، والمفصليات ، ^{[ 18 ] [ 19 ]} والثدييات، [20] والطيور، ^{[ 21 ]} والزواحف ^{، [ 22} ] ^{والأسماك ، والبرمائيات} . ^{[ 22 ]}

في البيئة المنزلية، قد تنشأ سلالات مقاومة للأدوية من الكائنات الحية نتيجة أنشطة تبدو آمنة، مثل استخدام المُبيّضات ^{[ 23 ]} ، وتنظيف الأسنان بالفرشاة وغسول الفم ^{[ 24 ]،} واستخدام المضادات الحيوية والمطهرات والمنظفات والشامبو والصابون، وخاصة الصابون المضاد للبكتيريا ^{[ 25 ] [ 26 ]} ، وغسل اليدين ^{[ 27 ]} ، وبخاخات الأسطح، واستخدام مزيلات العرق ، وواقيات الشمس ، وأي منتج تجميلي أو صحي، والمبيدات الحشرية ، والمحاليل المطهرّة ^{[ 28 ]} . قد تستهدف المواد الكيميائية الموجودة في هذه المستحضرات، بالإضافة إلى إلحاقها الضرر بالكائنات الحية المفيدة، عمدًا أو سهوًا، الكائنات الحية التي لديها القدرة على تطوير مقاومة ^{[ 29 ] .}

الآليات الأربع الرئيسية التي تُظهر بها الكائنات الدقيقة مقاومة للمضادات الحيوية هي: ^{[ 30 ] [ 31 ]}

1. تعطيل الدواء أو تعديله: على سبيل المثال، التعطيل الأنزيمي للبنسلين جي في بعض البكتيريا المقاومة للبنسلين من خلال إنتاج بيتا لاكتاماز .
2. تغيير موقع الهدف: على سبيل المثال، تغيير PBP - موقع ارتباط البنسلين - في MRSA وغيرها من البكتيريا المقاومة للبنسلين.
3. تغيير المسار الأيضي: على سبيل المثال، لا تحتاج بعض البكتيريا المقاومة للسلفوناميد إلى حمض بارا-أمينوبنزويك (PABA)، وهو طليعة مهمة لتخليق حمض الفوليك والأحماض النووية في البكتيريا التي تثبطها السلفوناميدات. وبدلاً من ذلك، وكما هو الحال في خلايا الثدييات، فإنها تلجأ إلى استخدام حمض الفوليك المُصنّع مسبقًا.
4. انخفاض تراكم الدواء: عن طريق تقليل نفاذية الدواء و/أو زيادة التدفق النشط (ضخ الدواء للخارج) عبر سطح الخلية.

التكلفة البيولوجية هي مقياس لزيادة استقلاب الطاقة اللازمة لتحقيق وظيفة معينة. ^{[ 35 ]}

تُكبّد مقاومة الأدوية مسببات الأمراض تكلفة أيضية باهظة ^{[ 35 ]} التي ينطبق عليها هذا المفهوم (البكتيريا، ^{[ 36 ]} والطفيليات الداخلية، والخلايا السرطانية). وفي الفيروسات، تُعدّ التعقيدات الجينية تكلفة مماثلة. وتعني التكلفة الأيضية الباهظة أنه في غياب المضادات الحيوية، ستكون قدرة مسببات الأمراض المقاومة على التطور أقل مقارنةً بمسببات الأمراض الحساسة. ^{[ 37 ]} وهذا أحد أسباب ندرة ظهور تكيفات مقاومة الأدوية في البيئات الخالية من المضادات الحيوية. مع ذلك، في وجود المضادات الحيوية، تُعوّض ميزة البقاء التي تُمنحها التكلفة الأيضية الباهظة، مما يسمح للسلالات المقاومة بالانتشار.

في البشر، يشفر الجين ABCB1 بروتين MDR1 (بروتين سكري P) ، وهو ناقل رئيسي للأدوية على المستوى الخلوي. يؤدي فرط التعبير عن MDR1 إلى زيادة مقاومة الأدوية. ^{[ 38 ]} لذلك، يمكن مراقبة مستويات ABCB1. ^{[ 38 ]} في المرضى الذين لديهم مستويات عالية من التعبير عن ABCB1، استُخدمت علاجات ثانوية، مثل الميتفورمين، بالتزامن مع العلاج الدوائي الأساسي، وحققت بعض النجاح. ^{[ 38 ]}

في مواجهة مقاومة المضادات الحيوية ، التي تُعدّ مشكلة واسعة الانتشار في الوقت الحاضر، تُستخدم أدوية مُصممة لحجب آليات مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية. على سبيل المثال، يُمكن التغلب على مقاومة البكتيريا لمضادات البيتا لاكتام (مثل البنسلين والسيفالوسبورينات ) باستخدام مضادات حيوية مثل نافسيلين، التي لا تتأثر بالتحلل بواسطة بعض إنزيمات البيتا لاكتاماز (مجموعة الإنزيمات المسؤولة عن تكسير البيتا لاكتام). ^{[ 39 ]} كما يُمكن معالجة مقاومة البكتيريا للبيتا لاكتام عن طريق إعطاء مضادات البيتا لاكتام مع أدوية تُثبّط إنزيمات البيتا لاكتاماز، مثل حمض الكلافولانيك، بحيث تعمل المضادات الحيوية دون أن تُدمّرها البكتيريا أولاً. ^{[ 40 ]} أدرك الباحثون الحاجة إلى أدوية جديدة تثبط مضخات طرد المضادات الحيوية البكتيرية ، التي تُسبب مقاومةً للعديد من المضادات الحيوية مثل البيتا لاكتام ، والكينولونات ، والكلورامفينيكول ، والتريميثوبريم، وذلك عن طريق إخراج جزيئات هذه المضادات الحيوية من الخلية البكتيرية. ^{[ 41 ] [ 42 ]} في بعض الأحيان، يُمكن استخدام مزيج من فئات مختلفة من المضادات الحيوية بشكل تآزري؛ أي أنها تعمل معًا لمكافحة البكتيريا المقاومة لأحد المضادات الحيوية على حدة بفعالية. ^{[ 43 ]}

ويمكن أيضاً القضاء على البكتيريا المقاومة عن طريق العلاج بالعاثيات ، حيث يتم استخدام عاثية بكتيرية محددة (فيروس يقتل البكتيريا). ^{[ 44 ]}

• مقاومة المضادات الحيوية
• مشهد اللياقة البدنية
• العلاج البكتيري البرازي
• إدارة الأدوية الجماعية
• مقاومة الأدوية المتعددة
• علم الأوبئة الدوائية
• العوامل الفيزيائية التي تؤثر على الحياة الميكروبية
• بروتين صغير مقاوم للأدوية المتعددة
• إليفثيريا تيراي

• عبء المقاومة والأمراض في الدول الأوروبية - مشروع تابع للاتحاد الأوروبي لتقدير العبء المالي لمقاومة المضادات الحيوية في المستشفيات الأوروبية
• ميرك - التسامح والمقاومة
• قاعدة بيانات مستحضرات التجميل
• أداة طفرات مقاومة الأدوية لفيروس HCMV
• مكافحة مقاومة الأدوية - مقال إعلامي حول مقاومة الأدوية المتعددة
• معركة الحشرات: مكافحة مقاومة المضادات الحيوية
• MDRIpred  : خادم ويب للتنبؤ بالمثبطات ضد بكتيريا السل المقاومة للأدوية، نُشر في مجلة Chemistry Central Journal
• CancerDR : قاعدة بيانات مقاومة أدوية السرطان. التقارير العلمية 3، 1445