صندوق البريد الإلكتروني

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

صندوق E (صندوق المُحسِّن) هو عنصر استجابة في الحمض النووي (DNA ) موجود في بعض حقيقيات النوى، ويعمل كموقع ارتباط للبروتينات ، وقد وُجد أنه يُنظِّم التعبير الجيني في الخلايا العصبية والعضلات والأنسجة الأخرى. [ 1 ] يتم التعرف على تسلسل الحمض النووي الخاص به، CANTG (حيث N يمكن أن يكون أي نيوكليوتيد )، مع تسلسل متناظر CACGTG، [ 2 ] وترتبط به عوامل النسخ لبدء نسخ الجينات . بمجرد ارتباط عوامل النسخ بالمحفزات عبر صندوق E، يمكن لأنزيمات أخرى الارتباط بالمحفز وتسهيل عملية النسخ من الحمض النووي (DNA) إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) .

اكتشاف

اكتُشف صندوق E في عام 1985، خلال تعاون بين مختبري سوسومو تونيغاوا ووالتر جيلبرت ، كعنصر تحكم في مُحسِّن السلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي . [ 3 ] [ 4 ] ووجدوا أن منطقةً طولها 140 زوجًا قاعديًا في عنصر مُحسِّن النسخ الخاص بالأنسجة كافية لمستويات مختلفة من تحسين النسخ في أنسجة وتسلسلات مختلفة. واقترحوا أن البروتينات التي تُنتجها أنسجة مُحددة تعمل على هذه المُحسِّنات لتنشيط مجموعات من الجينات أثناء تمايز الخلايا.

في عام ١٩٨٩، اكتشف مختبر ديفيد بالتيمور أول بروتينين يرتبطان بصندوق E ، وهما E12 وE47. [ ٥ ] يمكن لهذه المحفزات المناعية أن ترتبط بالبروتينات على شكل ثنائيات غير متجانسة عبر نطاقات bHLH . في عام ١٩٩٠، تم اكتشاف بروتين E آخر، وهو ITF-2A (الذي أعيدت تسميته لاحقًا إلى E2-2Alt)، والذي يمكنه الارتباط بمحفزات السلسلة الخفيفة للغلوبولين المناعي . [ ٦ ] بعد ذلك بعامين، تم اكتشاف البروتين الثالث المرتبط بصندوق E، وهو HEB، من خلال فحص مكتبة cDNA من خلايا HeLa . [ ٧ ] في عام ١٩٩٧، تم اكتشاف أحد المتغيرات الناتجة عن التضفير البديل للبروتين E2-2، ووُجد أنه يثبط مُحفز جين خاص بالعضلات. [ ٨ ]

منذ ذلك الحين، أثبت الباحثون أن صندوق E يؤثر على نسخ الجينات في العديد من حقيقيات النوى، ووجدوا عوامل ربط صندوق E التي تحدد تسلسلات توافق صندوق E. [ 9 ] على وجه الخصوص، أظهرت العديد من التجارب أن صندوق E جزء لا يتجزأ من حلقة التغذية الراجعة للنسخ والترجمة التي تشكل الساعة البيولوجية .

ملزم

تلعب البروتينات الرابطة لصندوق E دورًا رئيسيًا في تنظيم النشاط النسخي. تحتوي هذه البروتينات عادةً على النمط البنيوي الأساسي للبروتين الحلزوني-الحلقي-الحلزوني ، مما يسمح لها بالارتباط على شكل ثنائيات . [ 10 ] يتكون هذا النمط من حلزونين ألفا أمفيباثيين ، يفصل بينهما تسلسل قصير من الأحماض الأمينية ، يشكلان انحناءً واحدًا أو أكثر من نوع بيتا. تعمل التفاعلات الكارهة للماء بين حلزونات ألفا هذه على تثبيت عملية التضاعف. بالإضافة إلى ذلك، يحتوي كل مونومر من بروتين bHLH على منطقة قاعدية، تساعد في التوسط في التعرف بين مونومر bHLH وصندوق E (تتفاعل المنطقة القاعدية مع الأخدود الرئيسي للحمض النووي ). اعتمادًا على نمط الحمض النووي ("CAGCTG" مقابل "CACGTG")، يحتوي بروتين bHLH على مجموعة مختلفة من البقايا القاعدية.

الوضع النسبي لـ CTRR و E-Box

يتم تعديل ارتباط صندوق E بواسطة أيونات الزنك (Zn2 +) في الفئران. وتُعد المناطق الغنية بالـ CT (CTRR)، الواقعة على بُعد حوالي 23 نيوكليوتيدًا قبل صندوق E، مهمة في ارتباط صندوق E، والتنشيط الجيني (زيادة معدل التعبير الجيني)، ونسخ جينات الساعة البيولوجية BMAL1 / NPAS2 ومركبات BMAL1/ CLOCK . [ 11 ]

تبين أن خصوصية الارتباط لمختلف صناديق E ضرورية لوظيفتها. وتختلف صناديق E ذات الوظائف المختلفة في عدد ونوع عامل الارتباط. [ 12 ]

التسلسل المتفق عليه لصندوق E هو عادةً CANNTG؛ ومع ذلك، توجد صناديق E أخرى ذات تسلسلات مشابهة تُسمى صناديق E غير النمطية. وتشمل هذه الصناديق، على سبيل المثال لا الحصر:

دورها في الساعة البيولوجية

اكتُشفت العلاقة بين الجينات المنظمة بواسطة صندوق E والساعة البيولوجية في عام 1997، عندما قام هاو وآلان وهاردين (قسم علم الأحياء بجامعة تكساس إيه آند إم ) بتحليل الإيقاعية في جين الفترة ( per ) في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر ). [ 16 ] ووجدوا مُحسِّنًا نسخياً للإيقاع البيولوجي يقع في المنطقة المجاورة لجين per ضمن قطعة من الحمض النووي يبلغ طولها 69 زوجًا قاعديًا. وبناءً على مستويات بروتين PER، حفّز هذا المُحسِّن مستويات عالية من نسخ mRNA في كلٍّ من ظروف LD (الضوء والظلام) وDD (الظلام الدائم). ووجد أن هذا المُحسِّن ضروري للتعبير الجيني عالي المستوى ، ولكنه ليس ضروريًا للإيقاع البيولوجي. كما أنه يعمل بشكل مستقل كهدف لمركب BMAL1/CLOCK.

يلعب صندوق E دورًا هامًا في جينات الساعة البيولوجية؛ حتى الآن، تم تحديد تسعة جينات للساعة البيولوجية يتحكم بها صندوق E/E'BOX: PER1 ، وPER2، وBHLHB2 ، وBHLHB3 ، وCRY1 ، و DBP ، و Nr1d1 ، و Nr1d2 ، وRORC. [ 17 ] ونظرًا لارتباط صندوق E بالعديد من جينات الساعة البيولوجية، فمن المحتمل أن تكون الجينات والبروتينات المرتبطة به "نقاطًا حاسمة وحساسة في نظام الساعة البيولوجية". [ 18 ]

يُعدّ صندوق E أحد أهم خمس عائلات عوامل النسخ المرتبطة بالمرحلة اليومية، ويوجد في معظم الأنسجة. [ 19 ] يوجد ما مجموعه 320 جينًا يتحكم بها صندوق E في النواة فوق التصالبية ، والكبد ، والشريان الأورطي ، والغدة الكظرية ، والنسيج الدهني الأبيض ، والدماغ ، والأذينين ، والبطينين ، وقشرة الفص الجبهي ، والعضلات الهيكلية ، والنسيج الدهني البني ، وعظام الجمجمة.

تُعدّ العناصر الشبيهة بصندوق E والمرتبطة بجين الساعة (صندوق EL؛ GGCACGAGGC) مهمةً أيضًا في الحفاظ على الإيقاع اليومي في الجينات التي يتحكم بها الساعة البيولوجية. وعلى غرار صندوق E، يمكن للعنصر الشبيه بصندوق E والمرتبط بجين الساعة أن يحفز نسخ جين BMAL1/CLOCK، مما قد يؤدي بدوره إلى التعبير عن جينات أخرى تحتوي على صندوق EL (مثل Ank وDBP وNr1d1). [ 20 ] ومع ذلك، توجد اختلافات بين صندوق EL وصندوق E العادي. إذ يكون لتثبيط DEC1 و DEC2 تأثير أقوى على صندوق E منه على صندوق EL. علاوة على ذلك، يُظهر HES1، الذي يمكنه الارتباط بتسلسل توافقي مختلف (CACNAG، المعروف باسم صندوق N)، تأثيرًا مثبطًا في صندوق EL، ولكن ليس في صندوق E.

تُعدّ كلٌّ من صناديق E غير التقليدية والتسلسلات الشبيهة بها ضروريةً للتذبذب اليومي. وقد طرحت الأبحاث الحديثة في هذا المجال فرضيةً مفادها أنَّ وجود صندوق E تقليدي أو غير تقليدي متبوعًا بتسلسل شبيه بصندوق E مع فاصل 6 أزواج قاعدية بينهما، يُشكّل تركيبةً ضروريةً للنسخ اليومي. [ 21 ] كما تُشير التحليلات الحاسوبية إلى وجود مثل هذا الفاصل في جينات أخرى معروفة تتحكّم بها الساعة البيولوجية.

دور البروتينات التي ترتبط بصناديق E

هناك العديد من البروتينات التي ترتبط بصندوق E وتؤثر على نسخ الجينات.

مجمع كلوك-أرنتل

يُعد مركب CLOCK- ARNTL (BMAL1) جزءًا لا يتجزأ من دورة الساعة البيولوجية لدى الثدييات وهو حيوي في الحفاظ على الإيقاع اليومي.

انطلاقًا من معرفة أن الارتباط يُنشّط نسخ جين per في منطقة المحفز، اكتشف الباحثون في عام 2002 أن DEC1 و DEC2 (عوامل النسخ bHLH) تُثبّطان مُركّب CLOCK-BMAL1 من خلال التفاعل المباشر مع BMAL1 و/أو التنافس على عناصر E-box. وخلصوا إلى أن DEC1 وDEC2 مُنظِّمان للساعة الجزيئية لدى الثدييات. [ 22 ]

في عام 2006، اكتشف ريبرغر وشيبلر أن ارتباط هذا المركب بصندوق E يحفز نسخ DBP وفقًا للإيقاع اليومي وتحولات الكروماتين (التحول من الكروماتين إلى الكروماتين المغاير الاختياري ). [ 23 ] وخلصا إلى أن CLOCK ينظم التعبير عن DBP عن طريق الارتباط بزخارف صندوق E في مناطق المعزز الموجودة في الإنترونين الأول والثاني .

MYC (c-Myc، وهو جين ورمي )

يُعد MYC ( c-Myc )، وهو جين يرمز لعامل النسخ Myc ، مهمًا في تنظيم تكاثر الخلايا الثديية وموتها المبرمج .

في عام 1991، اختبر الباحثون قدرة بروتين c-Myc على الارتباط بالحمض النووي DNA عن طريق تكوين ثنائي منه مع البروتين E12. وقد تمكنت ثنائيات البروتين الهجين E6 من الارتباط بعنصر E-box (GGCCACGTGACC) الذي تتعرف عليه بروتينات HLH الأخرى. [ 24 ] أدى التعبير عن E6 إلى تثبيط وظيفة c-Myc، مما أظهر وجود صلة بينهما.

في عام 1996، تم اكتشاف أن بروتين Myc يشكل ثنائيًا غير متجانس مع بروتين MAX، وأن هذا المركب الثنائي غير المتجانس يمكنه الارتباط بتسلسل صندوق E من نوع CAC(G/A)TG وتنشيط عملية النسخ. [ 25 ]

في عام 1998، تم التوصل إلى استنتاج مفاده أن وظيفة c-Myc تعتمد على تنشيط نسخ جينات معينة من خلال عناصر E-box. [ 26 ]

MYOD1 (MyoD)

ينتمي MyoD إلى عائلة MRF bHLH ، ودوره الرئيسي هو تكوين العضلات. [ 9 ] تشمل الأعضاء الأخرى في هذه العائلة الميوجينين ، وMyf5 ، و Myf6 (MRF4).

عندما يرتبط بروتين MyoD بنمط E-box CANNTG، يبدأ تمايز العضلات وتعبير البروتينات الخاصة بالعضلات. [ 27 ] قام الباحثون بإزالة أجزاء مختلفة من تسلسل MyoD المؤتلف وخلصوا إلى أن MyoD يستخدم عناصر شاملة للارتباط بنمط E-box وبنية رباعية لتسلسل المحفز لجين α7 integrin الخاص بالعضلات و sMtCK الساركوميري .

ينظم بروتين MyoD عامل النمو الشبيه بعامل نمو البشرة المرتبط بالهيبارين (HB-EGF )، وهو أحد أفراد عائلة عامل نمو البشرة (EGF ) الذي يحفز نمو الخلايا وتكاثرها. [ 9 ] ويلعب دورًا في تطور سرطان الخلايا الكبدية ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان الثدي ، وسرطان المريء ، وسرطان المعدة .

يمكن لـ MyoD أيضًا أن يرتبط بصناديق E غير التقليدية لـ MyoG وينظم تعبيره. [ 28 ]

MyoG (الميوجينين)

ينتمي بروتين MyoG إلى عائلة عوامل النسخ MyoD. يُعد ارتباط MyoG بـ E-Box ضروريًا لتكوين المشبك العصبي العضلي ، حيث تم تحديد مسار إشارات HDAC-Dach2- myogenin في التعبير الجيني للعضلات الهيكلية . [ 29 ] وقد لوحظ انخفاض في تعبير MyoG لدى المرضى الذين يعانون من أعراض ضمور العضلات. [ 30 ]

وقد ثبت أيضاً أن MyoG وMyoD يشاركان في تمايز الخلايا العضلية الأولية . [ 31 ] ويعملان عن طريق تنشيط نشاط محفز الكاثيبسين B وتحفيز التعبير عن mRNA الخاص به.

TCF3 (E47)

يُنتَج البروتين E47 عن طريق التضفير البديل للبروتين E2A في الإكسونات المشفرة لبروتينات bHLH الخاصة بـ E47 . ويتمثل دوره في تنظيم التعبير الجيني والتمايز النسيجي. وقد رُبطت العديد من الكينازات بالبروتين E47، بما في ذلك 3pk وMK2. يشكل هذان البروتينان مُركبًا مع E47 ويُقللان من نشاطه النسخي. [ 32 ] كما ثبت أن CKII وPKA يُفسفران E47 في المختبر. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

على غرار البروتينات الأخرى المرتبطة بصندوق E، يرتبط البروتين E47 أيضًا بتسلسل CANNTG في صندوق E. في الفئران المتماثلة الجينات التي تم فيها تعطيل جين E2A، يتوقف نمو الخلايا البائية قبل مرحلة ترتيب DJ، وتفشل هذه الخلايا في النضوج. [ 36 ] وقد ثبت أن E47 يرتبط إما كمتغاير ثنائي (مع E12) [ 37 ] أو كمتجانس ثنائي (ولكن بشكل أضعف). [ 38 ]

الأبحاث الحديثة

على الرغم من أن الأساس البنيوي لكيفية تفاعل بروتين BMAL1/CLOCK مع صندوق E غير معروف، فقد أظهرت الأبحاث الحديثة أن نطاقات بروتين bHLH في BMAL1/CLOCK تشبه إلى حد كبير نطاقات بروتينات أخرى تحتوي على bHLH، مثل Myc/Max، والتي تم بلورتها مع صناديق E. [ 39 ] ويُفترض أن قواعد محددة ضرورية لدعم هذا الارتباط عالي الألفة. علاوة على ذلك، فإن قيود التسلسل على المنطقة المحيطة بصندوق E الخاص بالإيقاع اليومي غير مفهومة تمامًا: يُعتقد أنه من الضروري، ولكنه غير كافٍ، أن تكون صناديق E متباعدة عشوائيًا عن بعضها البعض في التسلسل الجيني حتى يحدث النسخ اليومي. وقد هدفت الأبحاث الحديثة التي تتناول صندوق E إلى محاولة إيجاد المزيد من البروتينات الرابطة، بالإضافة إلى اكتشاف المزيد من آليات تثبيط الارتباط.

وجد باحثون في كلية الطب بجامعة نانجينغ أن سعة بروتين FBXL3 (بروتين غني بتكرارات الليوسين/صندوق F) يتم التعبير عنها عبر صندوق E. [ 40 ] درسوا فئرانًا تعاني من نقص في بروتين FBXL3 ووجدوا أنه ينظم حلقات التغذية الراجعة في الإيقاعات اليومية من خلال التأثير على طول الفترة اليومية.

أظهرت دراسة نُشرت في 4 أبريل 2013 من قِبل باحثين في كلية الطب بجامعة هارفارد أن النيوكليوتيدات على جانبي صندوق E تؤثر على عوامل النسخ التي يمكنها الارتباط به. [ 41 ] تُحدد هذه النيوكليوتيدات الترتيب المكاني ثلاثي الأبعاد لشريط الحمض النووي وتُقيد حجم عوامل النسخ المرتبطة به . كما وجدت الدراسة اختلافات في أنماط الارتباط بين الشرائط داخل الجسم الحي وخارجه .

مراجع

  1. ↑ ماساري، م. إي.؛ مور، س. (2000). "بروتينات الحلزون-الحلقة-الحلزون: منظمات النسخ في الكائنات حقيقية النواة" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (2): 429-440 . CiteSeerX 10.1.1.321.6077 . doi : 10.1128/mcb.20.2.429-440.2000 . PMC 85097. PMID 10611221 .   
  2. ↑ تشودري، ج؛ سكينر، م ك. (مايو 1999). "يمكن لبروتينات اللولب-الحلقة-اللولب الأساسية أن تعمل عند صندوق E ضمن عنصر استجابة المصل لمُحفِّز c-fos للتأثير على تنشيط المُحفِّز المُستحث بالهرمونات في خلايا سيرتولي" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 13 (5): 774-786 . doi : 10.1210/mend.13.5.0271 . PMID 10319327 . 
  3. ↑ إفروسي، أ؛ تشيرش، ج.م؛ تونيغاوا، س؛ جيلبرت، و (1985). "تفاعلات مُحسِّن الغلوبولين المناعي مع العوامل الخلوية في الجسم الحي، خاصةً بسلالة الخلايا البائية". مجلة ساينس . 227 (4683): ​​134-140 . رمز Bibcode : 1985Sci...227..134E . doi : 10.1126/science.3917574 . PMID 3917574 . 
  4. ↑ تشيرش، جي إم؛ إفروسي، أ؛ جيلبرت، دبليو؛ تونيغاوا، إس (1985). "اتصالات خاصة بنوع الخلية مع مُحسِّنات الغلوبولين المناعي في النوى". نيتشر . 313 ( 6005): 798-801 . Bibcode : 1985Natur.313..798C . doi : 10.1038/313798a0 . PMID 3919308. S2CID 1878459 .  
  5. ↑ مور، سي؛ مكاو، بي إس؛ فايسين، إتش؛ وآخرون . (أغسطس 1989). "تُنتج التفاعلات بين بروتينات حلزونية-حلقية-حلزونية غير متجانسة مُركبات ترتبط على وجه التحديد بتسلسل DNA مشترك". الخلية . 58 ( 3): 537-544 . doi : 10.1016/0092-8674(89)90434-0 . PMID 2503252. S2CID 29339773 .   
  6. ↑ هينثورن، ب؛ كيلدجيان، م؛ كاديش، ت (1990). "عاملان نسخ متميزان يرتبطان بنمط microE5/kappa 2 المُحسِّن للغلوبولين المناعي". مجلة ساينس . 247 (4941): 467-470 . Bibcode : 1990Sci...247..467H . doi : 10.1126/science.2105528 . PMID 2105528 . 
  7. ↑ هو إس جيه، أولسون إي إن؛ كينغستون، آر إي. (1992). "HEB" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 12 (3): 1031-1042 . doi : 10.1128/MCB.12.3.1031 . PMC 369535. PMID 1312219 .  
  8. ↑ تشين، ب؛ ليم، ر. و. (يناير 1997). "التفاعلات الفيزيائية والوظيفية بين مثبطات النسخ Id3 وITF-2b. دليل على آلية جديدة لتنظيم التعبير الجيني الخاص بالعضلات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(4): 2459-2463 . doi : 10.1074/jbc.272.4.2459 . PMID 8999959 . 
  9. 1 2 3 مادج ب.: صندوق إلكتروني. في: شواب م. (محرر) موسوعة السرطان. سبرينغر-فيرلاغ برلين هايدلبرغ، 2009.
  10. ↑ إلينبرغر، ت؛ فاس، د؛ أرنو، م؛ هاريسون، س. س. (أبريل 1994). "البنية البلورية لعامل النسخ E47: التعرف على صندوق E بواسطة ثنائي حلزون-حلقة-حلزون في المنطقة الأساسية" . جينز ديف . 8 (8): 970-980 . doi : 10.1101/gad.8.8.970 . PMID 7926781 . 
  11. ↑ مونوز، إستيلا؛ ميشيل بروير؛ روبن بالر (2006). "تعديل نشاط مُركّب BMAL/CLOCK/E-Box بواسطة عنصر cis-acting غني بـ CT". علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 252 ( 1-2 ): 74-81 . doi : 10.1016/j.mce.2006.03.007 . PMID 16650525. S2CID 38180029 .  
  12. ↑ بوز، سوديب؛ بوكفور، فريدريك ر. (2010). "تعتمد دورات التعبير الجيني للبرولاكتين في خلايا GH3 على الارتباط الانتقائي للمحفز بعناصر الساعة البيولوجية المتعددة" . علم الغدد الصماء . 151 (5): 2287-2296 . doi : 10.1210/en.2009-1252 . PMC 2869263. PMID 20215567 .  
  13. ↑ يو، إس إتش؛ كو، سي إتش؛ لوري، بي إل؛ وآخرون (2005). "مُحسِّن غير تقليدي لصندوق E يُحفِّز التذبذبات اليومية لجين Period2 في الفئران الحية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 ( 7): 2608-2613 . Bibcode : 2005PNAS..102.2608Y . doi : 10.1073/pnas.0409763102 . PMC 548324. PMID 15699353 .   
  14. ↑ تشانغ، إكس.؛ باتيل، إس. بي.؛ مكارثي، جيه. جيه.؛ رابتشيفسكي، إيه. جي.؛ غولدهايمر، دي. جيه.؛ إيسر، كيه. إيه. (2012). "يُعدّ صندوق E غير التقليدي ضمن المُحسِّن الأساسي لجين MyoD ضروريًا للتعبير اليومي في العضلات الهيكلية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 40 (8): 3419-3430 . doi : 10.1093/nar/gkr1297 . PMC 3333858. PMID 22210883 .  
  15. ↑ ساليرو، إنريكي؛ خيمينيز، سيسيليو؛ زافرا، فرانسيسكو (15 مارس 2003). "تحديد نمط E-box غير تقليدي كعنصر تنظيمي في منطقة المحفز القريبة لجين البروتين الشحمي E" . المجلة البيوكيميائية . 370 (3): 979-986 . doi : 10.1042/BJ20021142 . PMC 1223214. PMID 12444925 .  
  16. ↑ هاو، هـ؛ ألين، د.ل؛ هاردين، ب.إ. (يوليو 1997). "مُحسِّن الساعة البيولوجية يُوسِّط دورة mRNA المعتمدة على PER في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 17 (7): 3687-3693 . doi : 10.1128/MCB.17.7.3687 . PMC 232220. PMID 9199302 .  
  17. ↑ باندا، إس؛ أنتوش إم بي؛ ميلر بي إتش؛ سو إيه آي؛ شوك إيه بي؛ ستراوم إم؛ شولتز بي جي؛ كاي إس إيه؛ تاكاهاشي جيه إس؛ هوغينش جيه بي (مايو 2002). "التنسيق في نسخ المسارات الرئيسية في الفأر بواسطة الساعة البيولوجية" . مجلة الخلية . 109 (3): 307-320 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00722-5 . PMID 12015981 . 
  18. ↑ هيرتسوغ، إريك (أكتوبر 2007). "الخلايا العصبية والشبكات في الإيقاعات اليومية". مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأعصاب . 8 (10): 790-802 . doi : 10.1038/nrn2215 . PMID 17882255. S2CID 33687097 .  
  19. ↑ يان، جون؛ هايفانغ وانغ؛ يوتينغ ليو؛ تشونشوان شاو (أكتوبر 2008). "تحليل شبكات تنظيم الجينات في الإيقاع اليومي للثدييات" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 4 (10) e1000193. رمز Bibcode : 2008PLSCB...4E0193Y . doi : 10.1371/journal.pcbi.1000193 . PMC 2543109. PMID 18846204 .  
  20. ↑ أويشيما، ت؛ كاواموتو، ت؛ هوندا، ك.ك؛ نوشيرو، م؛ فوجيموتو، ك؛ ناكاو، س؛ إيتشينوسي، ن؛ هاشيموتو، س؛ غوتو، أ؛ كاتو، ي (ديسمبر 2012). "تحديد عنصر جديد مرتبط بالساعة البيولوجية، وهو صندوق EL، يشارك في تنظيم الإيقاع اليومي بواسطة BMAL1/CLOCK وHES1". جين . 510 (2): 118-125 . doi : 10.1016/j.gene.2012.08.022 . PMID 22960268 . 
  21. ↑ ناكاهاتا، ي؛ يوشيدا، م؛ تاكانو، أ؛ سوما، هـ؛ ياماموتو، ت؛ ياسودا، أ؛ ناكاتسو، ت؛ تاكومي، ت (يناير 2008). "التكرار المباشر لعناصر شبيهة بصندوق E ضروري للإيقاع اليومي المستقل للخلايا لجينات الساعة" . BMC Mol Biol . 9 (1): 1. doi : 10.1186/1471-2199-9-1 . PMC 2254435. PMID 18177499 .  
  22. ↑ هونما، س؛ كاواموتو، ت؛ تاكاغي، ي؛ فوجيموتو، ك؛ ساتو، ف؛ نوشيرو، م؛ كاتو، ي؛ هونما، ك. (2002). "Dec1 وDec2 منظمان للساعة الجزيئية لدى الثدييات". Nature . 419 ( 6909): 841–844 . Bibcode : 2002Natur.419..841H . doi : 10.1038/nature01123 . PMID 12397359. S2CID 4426418 .  
  23. ↑ ريبرغر، جيه إيه؛ شيبيلر، يو. (مارس 2006). "ارتباط CLOCK-BMAL1 الإيقاعي بمواقع E-box المتعددة يحفز نسخ Dbp اليومي وتحولات الكروماتين" ( ملف PDF) . نات. جينيت . 38 (3): 369-374 . doi : 10.1038/ng1738 . PMID 16474407. S2CID 13433446 .  
  24. ↑ بريندرغاست، جي سي؛ زيف، إي بي. (يناير 1991). "ارتباط الحمض النووي المحدد بالتسلسل الحساس للمثيلة بواسطة المنطقة الأساسية لبروتين c-Myc". مجلة ساينس . 251 (4990): 186-189 . Bibcode : 1991Sci...251..186P . doi : 10.1126/science.1987636 . PMID 1987636 . 
  25. ↑ ديسباراتس، ل؛ غاوباتز، س؛ إيلرز، م. (فبراير 1996). "التمييز بين بروتينات ربط صندوق E المختلفة في جين مستهدف داخلي لـ c-myc" . جينز ديف . 10 (4): 447-460 . doi : 10.1101/gad.10.4.447 . PMID 8600028 . 
  26. ↑ شياو، كيو؛ كلاسين، جي؛ شي، جي؛ أداتشي، إس؛ سيفي، جي؛ هان، إس آر. (ديسمبر 1998). " يحتفظ c-MycS المعيب في التنشيط الجيني بقدرته على تنظيم التكاثر والاستماتة الخلوية" . جينز ديف . 12 (24): 3803-3808 . doi : 10.1101/gad.12.24.3803 . PMC 317265. PMID 9869633 .  
  27. ↑ شكلوفر، ج؛ إتزيوني، س؛ وايزمان-شومر، ب؛ يافي، أ؛ بنغال، إ؛ فراي، م. (2007). "يستخدم MyoD عناصر متداخلة ولكنها متميزة لربط هياكل E-box وtetraplex للتسلسلات التنظيمية للجينات الخاصة بالعضلات" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 35 (21): 7087-7095 . doi : 10.1093/nar/gkm746 . PMC 2175354. PMID 17942416 .  
  28. ↑ بيرغستروم، د.أ.؛ بن، ب.هـ.؛ ستراند، أ.؛ بيري، ر.ل.؛ رودنيكي، م.أ.؛ تابسكوت، س.ج. (2002). "التنظيم الخاص بالمحفز لارتباط MyoD ونقل الإشارة يتعاونان لتشكيل نمط التعبير الجيني" . الخلية الجزيئية . 9 (3): 587-600 . doi : 10.1016/s1097-2765(02)00481-1 . PMID 11931766 . 
  29. ↑ تانغ، هـ؛ غولدمان، د (2006). "تنظيم الجينات المعتمد على النشاط في العضلات الهيكلية يتم بوساطة سلسلة نقل الإشارة من هيستون دي أسيتيلاز (HDAC)-Dach2-ميوجينين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (45): 16977-16982 . Bibcode : 2006PNAS..10316977T . doi : 10.1073/pnas.0601565103 . PMC 1636564. PMID 17075071 .  
  30. ↑ رامامورثي، س؛ دونوهيو، م؛ باك، م. (2009). "انخفاض تعبير Jun-D والميوجينين في هزال العضلات المصاحب لمرض الكاشكسيا لدى الإنسان" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 297 ( 2): E392–401. doi : 10.1152/ajpendo.90529.2008 . PMC 2724118. PMID 19470832 .  
  31. ↑ جين، دي تي؛ مورفاي، إل سي؛ كوبلينسكي، جيه؛ وآخرون (2002). "دليل على أن عناصر محفز E-box وعوامل النسخ MyoD تلعب دورًا في تحفيز التعبير الجيني للكاتيبسين B أثناء تمايز الخلايا العضلية البشرية". الكيمياء البيولوجية . 383 (12): 1833-1844 . doi : 10.1515/BC.2002.207 . PMID 12553720. S2CID 26010667 .   
  32. ↑ نيوفيلد، بيرند؛ غروس-وايلد، آن؛ هوفماير، أنجليكا؛ جوردان، بروس دبليو إم؛ تشين، بيفنغ؛ داينيف، دراغومير؛ لودفيغ، ستيفان؛ راب، أولف آر. (7 يوليو 2000). "تتفاعل كينازات السيرين/ثريونين 3pK وكيناز البروتين المنشط بواسطة MAPK 2 مع عامل النسخ E47 ذي بنية اللولب-الحلقة-اللولب الأساسية، وتثبط نشاطه النسخي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (27): 20239-20242 . doi : 10.1074/jbc.C901040199 . PMID 10781029 . 
  33. ↑ جونسون، سالي إي.؛ وانغ، شويان؛ هاردي، سيرج؛ تاباروفسكي، إليزابيث جيه.؛ كونيتشني، ستيفن إف. (أبريل 1996). " يزيد كيناز الكازين II من النشاط النسخي لـ MRF4 وMyoD بشكل مستقل عن فسفرتهما المباشرة" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 16 (4): 1604-1613 . doi : 10.1128/MCB.16.4.1604 . PMC 231146. PMID 8657135 .  
  34. ↑ سلون، ستيفن ر.؛ شين، تشون-بين؛ مكاريك-والمسلي، روث؛ كاديش، توم (ديسمبر 1996). "فسفرة E47 كمحدد محتمل للنشاط النوعي للخلايا البائية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 16 (12): 6900-6908 . doi : 10.1128 / MCB.16.12.6900 . PMC 231693. PMID 8943345 .  
  35. ↑ شين، تشون-بين؛ كاديش، توم (أغسطس 1995). "ارتباط الحمض النووي الخاص بالخلايا البائية بواسطة ثنائي متماثل E47" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 15 (8): 4518-4524 . doi : 10.1128/MCB.15.8.4518 . PMC 230691. PMID 7623842 .  
  36. ^ باين ، جريتشن. مانداغ، إلس سي؛ ايزون، ديفيد J.؛ امسين، ديرك. كروسبيك، آدا م.؛ وينتراوب، بينيت C.؛ كروب، إيان؛ شليسل، مارك S .؛ فيني، آن ج. فان رون، ماريان؛ مارتن فان دير فالك. تي رييل ، هاين بيجاي ؛ بيرنز، انطون. موري كورنيليوس (2 ديسمبر 1994). "بروتينات E2A مطلوبة لتطوير الخلايا البائية بشكل سليم وبدء إعادة ترتيب جينات الغلوبولين المناعي". خلية . 79 (5): 885–92 . دوى : 10.1016/0092-8674(94)90077-9 . بميد 8001125 . S2CID 34325904 .  
  37. ↑ لاسار، أندرو ب.؛ ديفيس، روبرت ل.؛ رايت، وودرينغ إي.؛ كاديش، توم؛ مور، كورنيليوس؛ فورونوفا، آنا؛ بالتيمور، ديفيد؛ وينتروب، هارولد (26 يوليو 1991). "يتطلب النشاط الوظيفي لبروتينات HLH العضلية تكوين متعددات غير متجانسة مع بروتينات شبيهة بـ E12/E47 في الجسم الحي". الخلية . 66 ( 2): 305-15 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90620-E . PMID 1649701. S2CID 25957022 .  
  38. ↑ مور، كورنيليوس؛ مكاو، باتريك شونليبر؛ فايسين، هـ.؛ كودي، م.؛ جان، ل.ي.؛ جان، ي.ن.؛ كابريرا، كارلوس ف.؛ بوسكين، جان ن.؛ هاوشكا، ستيفن د.؛ لاسار، أندرو ب.؛ وينتروب، هارولد؛ بالتيمور، ديفيد (11 أغسطس 1989). "التفاعلات بين بروتينات حلزون-حلقة-حلزون غير المتجانسة تُولّد مُركّبات ترتبط على وجه التحديد بتسلسل DNA مشترك". الخلية . 58 ( 3): 537-44 . doi : 10.1016/0092-8674(89)90434-0 . PMID 2503252. S2CID 29339773 .  
  39. ↑ مونوز، إي؛ بروير، إم؛ بالر، آر. (سبتمبر 2002). "النسخ اليومي: التفكير خارج الصندوق الإلكتروني" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (39): 36009-36017 . doi : 10.1074/jbc.m203909200 . PMID 12130638 . 
  40. ↑ شي، جي؛ شينغ، إل؛ ليو، زد؛ وآخرون (2013). "الأدوار المزدوجة لـ FBXL3 في حلقات التغذية الراجعة للساعة البيولوجية لدى الثدييات مهمة لتحديد الفترة الزمنية وقوة الساعة البيولوجية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 ( 12): 4750-5 . Bibcode : 2013PNAS..110.4750S . doi : 10.1073/pnas.1302560110 . PMC 3606995. PMID 23471982 .   
  41. ↑ غوردان، ر؛ شين، ن؛ درور، إ؛ تشو، ت؛ هورتون، ج؛ روهس، ر؛ بوليك، م.ل. (أبريل 2013). "تؤثر المناطق الجينومية المحيطة بمواقع ارتباط E-Box على خصوصية ارتباط عوامل النسخ bHLH بالحمض النووي من خلال شكل الحمض النووي" . تقارير الخلية . 3 (4): 1093-104 . doi : 10.1016/j.celrep.2013.03.014 . PMC 3640701. PMID 23562153 .