التنظيم اللاجيني لتكوين الخلايا العصبية

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 19 صور
الموسوعة الحرة
رسم توضيحي للآليات الأربع المتعلقة بعلم التخلق.

يشير التنظيم اللاجيني لتكوين الخلايا العصبية إلى دور الآليات اللاجينية في التحكم بإنتاج الخلايا العصبية من الخلايا الجذعية العصبية خلال نمو الدماغ ومرحلة البلوغ. وتنظم عمليات مثل مثيلة الحمض النووي ، وتعديل الهيستونات ، والتعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي ، تكاثر الخلايا الجذعية العصبية، وتمايزها، ونضجها، واندماجها في الدوائر العصبية. وقد ارتبط اختلال هذه الآليات باضطرابات عصبية ونفسية، بما في ذلك مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، ومرض هنتنغتون ، والاضطراب ثنائي القطب .

الآليات

الآليات فوق الجينية داخل الحمض النووي

هناك ثلاث آليات أساسية للتنظيم اللاجيني : تعديلات الهيستون، ومثيلة الحمض النووي ، والتعبير عن الحمض النووي الريبي الميكروي ( miRNA ).

الهيستونات

تحافظ الهستونات على تماسك الحمض النووي للخلايا حقيقية النواة من خلال تفاعلات الشحنة (مثل "الفيلكرو" الجزيئي) بين الشحنة الموجبة على ذيل الهستون والشحنة السالبة للحمض النووي، وكذلك بين ذيول الهستونات للنيوكليوسومات المجاورة . وبينما توجد أنواع عديدة من تعديلات الهستون، فقد تم استكشاف آليتين رئيسيتين في علم التخلق العصبي: مثيلة الهستون وأستلة الهستون . [ 1 ] [ 2 ]

مثيلة الهيستون

تحدث مثيلة الهيستون عند إضافة مجموعات الميثيل أو إزالتها من الهيستون، مما يُغير بنيته ويكشف الكروماتين ، ويؤدي إلى تنشيط الجينات أو تعطيلها. على سبيل المثال، ترتبط مثيلة الهيستون H3 الثلاثية عند الليسين 4 ( H3K4me3 ) بمحفزات الجينات النشطة في الخلايا العصبية، بينما تُثبط مثيلته الثلاثية عند الليسين 27 ( H3K27me3 ) الجينات التي تحافظ على هوية الخلايا الجذعية. [ 3 ] كشفت دراسة أُجريت عام 2020 أن مُركب بولي كومب الكابت 2 (PRC2)، الذي يُرسب H3K27me3، يُسكت الجينات المُشاركة في التمايز، مثل Neurog2 ، للحفاظ على مخزون الخلايا الجذعية العصبية في الدماغ النامي. [ 3 ]

أستلة الهيستون

أستلة الهيستونات هي إضافة مجموعات الأسيتيل إلى الهيستونات بواسطة إنزيمات أستلة الهيستونات (HATs). تعمل الأستلة على معادلة الشحنة الموجبة على الهيستونات، مما يُضعف ارتباطها بالحمض النووي ويسمح لعوامل النسخ بالوصول إلى الجينات. تُنظَّم هذه العملية ديناميكيًا بواسطة إنزيمات نزع أستيل الهيستونات (HDACs). تزيل هذه الإنزيمات مجموعات الأسيتيل من الهيستونات، مُكثِّفةً الكروماتين لكبح الجينات. أظهرت دراسة أُجريت عام 2020 أن إنزيم HDAC3 يحافظ على الخلايا الجذعية العصبية في الحصين لدى البالغين من خلال موازنة السكون والتنشيط، وأن حذف هذا الإنزيم يُعطِّل تكوين الخلايا العصبية ويُضعف تكوين الذاكرة. [ 4 ]

مثيلة/إزالة مثيلة الحمض النووي

مثيلة الحمض النووي هي إضافة مجموعات ميثيل إلى بقايا السيتوزين أو الأدينوزين على الحمض النووي (مكونةً 5-ميثيل سيتوزين ، عادةً في مواقع CpG )، بينما إزالة المثيلة هي إزالة هذه المجموعات الميثيلية، وهما معًا عمليتان فوق جينيتان حاسمتان تؤثران على التعبير الجيني. تُعد مثيلة الحمض النووي طريقةً أكثر ديمومةً لتعطيل الجينات من تعديل الهيستون، على الرغم من أنها قابلة للعكس في بعض الحالات. تتم إزالة المثيلة النشطة بواسطة إنزيمات Ten-Eleven Translocation (TET)، التي تؤكسد 5-ميثيل سيتوزين لتعزيز آليات إصلاح الحمض النووي. أظهرت دراسة أُجريت عام 2024 أن TET3 يؤكسد الحمض النووي المثيل في الخلايا الجذعية العصبية البالغة، مما يُنشط Prox1 لتحفيز تكوين الخلايا العصبية في الحصين. [ 5 ] بالإضافة إلى ذلك، تُعد مثيلة الحمض النووي الديناميكية بواسطة DNMT3A في الخلايا العصبية المتولدة في البالغين أمرًا بالغ الأهمية لبقائها واندماجها في دوائر الذاكرة، كما هو موضح في دراسة نُشرت عام 2020 في مجلة Nature Neuroscience . [ 6 ]

الميكرو آر إن إيه (miRNAs)

تُعدّ الميكرو الحمض النووي الريبوزي (microRNAs ) نوعًا صغيرًا من الحمض النووي الريبوزي غير المشفر (ncRNA)، وغالبًا ما تعمل كآليات "ضبط دقيق" للتعبير الجيني عن طريق تثبيط أو تحطيم الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) في الخلايا العصبية. على سبيل المثال، يُنسق miR-9 عملية الانتقال من تكاثر الخلايا السلفية العصبية إلى تمايزها عن طريق تثبيط جينات الخلايا الجذعية مباشرةً، مثل Hes1 و Tlx ، كما هو موضح في دراسة نُشرت عام 2019 [ 7 ]. ويمكن للميكرو الحمض النووي الريبوزي أيضًا أن يعمل مباشرةً مع عوامل النسخ لتوجيه عملية تكوين الخلايا العصبية. وكشفت دراسة نُشرت عام 2020 أن miR-124، وهو أكثر أنواع الميكرو الحمض النووي الريبوزي وفرةً في الدماغ، يُعزز تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين عن طريق استهداف الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) مثل PTBP1 و SCP1 لتحسين نضج الخلايا العصبية والتكامل المشبكي [ 8 ] .

تكوين الخلايا العصبية الجنينية

تعديلات الهيستون

التكوين العصبي الجنيني هو العملية التي يتم من خلالها توليد الخلايا العصبية أثناء نمو الجنين. وفي سياق نمو القشرة الدماغية، تلعب الخلايا الجذعية العصبية دورًا محوريًا باتباعها تسلسلًا دقيقًا من الداخل إلى الخارج. ففي المراحل المبكرة من النمو، تُنتج هذه الخلايا الجذعية أولى الخلايا العصبية التي تستقر في الطبقات العميقة من القشرة الدماغية. ومع تقدم النمو، تهاجر الخلايا العصبية التي تولد لاحقًا لتتجاوز الخلايا السابقة وتشكل الطبقات العليا من القشرة. تضمن آلية التوقيت المنظمة بدقة، والتي يمكن ملاحظتها في المختبر وفي الجسم الحي، تنظيم القشرة الدماغية بطريقة هيكلية، حيث تُؤسس الخلايا العصبية الأقدم الطبقات العميقة الأساسية ، بينما تُحسّن الخلايا العصبية الأحدث الطبقات العليا. [ 1 ] [ 2 ]

يُوجه مثيلة الهيستون عملية تكوين الطبقات القشرية

كشف تحليل الطفرات أن تعطيل مُركّب PRC2، الذي يتضمن إنزيم ميثيل ترانسفيراز الهيستون Ezh2 ، يُقلّل عدد الخلايا العصبية في الطبقات العليا (التي تُعبّر عن مؤشرات مثل POU3F2/BRN2 و SATB2 ) إلى النصف، بينما تبقى الطبقات الأعمق سليمة. وأظهرت دراسة أخرى أن تعديل H3K27me3 بوساطة PRC2 يُسكت جينات الخلايا الجذعية مثل Sox11 ، مما يُتيح للخلايا السلفية التحوّل إلى خلايا عصبية في الطبقات العليا. [ 9 ]

بالإضافة إلى ذلك، أظهرت التجارب التي استخدمت الخلايا السلفية العصبية المشتقة من الخلايا الجذعية الجنينية للفئران أن زيادة إنزيم هيستون دي أسيتيلاز، المُحفزة بواسطة مثبط هذا الإنزيم، حمض الفالبرويك ، لم تُعزز فقط تمايز الخلايا العصبية، بل أدت أيضًا إلى زيادة انتقائية في عدد الخلايا العصبية في الطبقات العليا. وقد أدى ذلك إلى اقتراح أن تثبيط إنزيم هيستون دي أسيتيلاز قد يُحفز تحولًا في مصير الخلايا السلفية من إنتاج خلايا عصبية في الطبقات العميقة إلى إنتاج خلايا عصبية في الطبقات العليا. ومع ذلك، لا تزال الآليات الكامنة وراء هذا التمايز الانتقائي والتحكم الزمني المرتبط بتثبيط إنزيم هيستون دي أسيتيلاز غير مفهومة تمامًا. [ 2 ]

مثيلة الحمض النووي

يلعب مثيلة الحمض النووي دورًا حاسمًا في تكوين القشرة الدماغية ، كما يتضح من تجارب تعطيل الجينات في الفئران. يؤدي تعطيل جيني DNMT3b وDNMT1 في الأجنة إلى الوفاة نتيجةً لعيوب الأنبوب العصبي ، مما يُبرز وظيفتهما الأساسية خلال مراحل النمو المبكرة. في المقابل، لا يؤدي حذف جين DNMT3a إلى موت الجنين، ولكنه يُعيق بشدة تكوين الخلايا العصبية بعد الولادة، مما يُشير إلى أنه على الرغم من أن DNMT3a ليس ضروريًا لبقاء الجنين، إلا أنه حيوي لتكوين القشرة الدماغية بشكل سليم بعد الولادة. [ 8 ]

توقيت نشاط DNMT

يُعبَّر عن DNMT3b بشكل رئيسي في الخلايا العصبية السلفية المبكرة، ويتناقص تعبيره مع تقدم النمو. في المقابل، يكاد يكون DNMT3a غير قابل للكشف حتى اليوم العاشر من التطور الجنيني (E10)، وبعد ذلك ترتفع مستوياته حوالي اليوم 13.5 من التطور الجنيني، وتبقى مرتفعة في المناطق العصبية لدى البالغين، مثل المنطقة تحت البطينية (SVZ) والتلفيف المسنن في الحصين. [ 8 ]

ينظم إنزيم DNMT3a عملية تحويل مصير الخلايا العصبية إلى خلايا دبقية

يلعب إنزيم DNMT3a دورًا حاسمًا في تنظيم تحول مصير الخلايا العصبية إلى خلايا دبقية. ففي الخلايا العصبية السلفية بعد الولادة، يؤدي فقدان DNMT3a إلى انخفاض التعبير عن الجينات العصبية مثل Dlx2 وNeurog2 وSp8، بينما يؤدي في الوقت نفسه إلى زيادة التعبير عن الجينات المرتبطة بهوية الخلايا النجمية والخلايا قليلة التغصن. وقد أكدت دراسة نُشرت عام 2021 أن DNMT3a ضروري للحفاظ على هوية الخلايا العصبية من خلال مثيلة محفزات الجينات الدبقية، بما في ذلك Sox9. [ 5 ]

مثيلة الحمض النووي الديناميكية في الجينات الرئيسية

يلعب مثيلة الحمض النووي الديناميكية دورًا محوريًا في تنظيم الجينات الرئيسية أثناء تكوين الخلايا العصبية. على سبيل المثال، يكون جين Hes5 مفرط المثيلة في اليوم الجنيني 7.5 (E7.5)، ولكنه يُزال منه المثيلة بحلول اليوم الجنيني 9.5 (E9.5) بفعل إنزيمات TET ، وليس GCM1/2. كشفت دراسة أجريت عام 2019 أن إنزيم TET2 يؤكسد 5-ميثيل سيتوزين في جين Hes5، مما يُمكّن إشارات Notch من تحفيز تكاثر الخلايا الجذعية العصبية [ 6 ] . وبالمثل، يُثبط جين Gfap خلال المراحل المبكرة من تكوين الخلايا العصبية نتيجة مثيلة مواقع ارتباطه بـ STAT3. أظهر بحث نُشر عام 2001 أن إنزيم DNMT3a يحافظ على مثيلة Gfap حتى اليوم الجنيني 14.5 (E14.5)، مما يؤخر تمايز الخلايا النجمية [ 8 ] .

miRNAs

آليات عمل الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs).

آلية عمل الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA): يؤدي تعطيل جين Dicer (وهو إنزيم أساسي لتخليق الحمض النووي الريبوزي الميكروي) في قشرة دماغ الفأر إلى تقليل حجم القشرة، وزيادة موت الخلايا العصبية المبرمج ، واضطراب طبقات القشرة. تبقى الخلايا العصبية الظهارية والخلايا السلفية سليمة حتى اليوم الرابع عشر من التطور الجنيني (E14)، وبعد ذلك تخضع للموت المبرمج. أكدت دراسة أجريت عام 2013 أن هذا الشرط الخاص بمرحلة معينة من التطور الجنيني للحمض النووي الريبوزي الميكروي يضمن نموًا سليمًا للقشرة الدماغية، على الرغم من أن أنواع الحمض النووي الريبوزي الميكروي المعنية تحديدًا لا تزال غير واضحة. [ 7 ]

أهم جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي في تكوين الخلايا العصبية

تؤدي جزيئات miRNA الرئيسية أدوارًا أساسية في تكوين الخلايا العصبية من خلال ضبط التعبير الجيني بدقة للتحكم في تمايز الخلايا العصبية وهجرتها. على سبيل المثال، يُعزز miR-124، وهو أكثر جزيئات miRNA وفرةً في الجهاز العصبي المركزي، تحول الخلايا السلفية في المنطقة تحت البطينية إلى خلايا عصبية أولية عن طريق تثبيط Sox9 . وقد أظهرت دراسة أجريت عام 2009 أن miR-124 يُسكت Sox9 مباشرةً عبر موقع ارتباط محفوظ في منطقة 3'UTR الخاصة به، مما يُتيح التقدم على طول السلالة العصبية. [ 9 ] مثال آخر هو miR-9، الذي يُعد بالغ الأهمية لتنظيم كلٍ من تمايز الخلايا العصبية وتجديدها الذاتي. وقد وجدت دراسة أجريت عام 2016 أن التعبير غير الطبيعي لـ miR-9 في قشرة دماغ الفأر يُنشط NeuroD1 (وهو جين مُحفز لتكوين الخلايا العصبية) قبل الأوان، ويُعطل هجرة الخلايا العصبية عن طريق استهداف Foxg1. [ 10 ]

ما وراء "الضبط الدقيق"

خلافًا للاعتقاد السائد بأن جزيئات miRNA تُحسّن فقط التعبير الجيني، فإن miR-9 وmiR-124 تتمتعان بقدرة ملحوظة على إعادة برمجة الخلايا الليفية البشرية إلى خلايا عصبية دون الحاجة إلى عوامل نسخ مثل NeuroD1. وقد أظهرت دراسة أجريت عام 2018 أن هذه الجزيئات وحدها قادرة على إعادة تشكيل إمكانية الوصول إلى الكروماتين في مواقع عصبية رئيسية، مثل MAP2 و SYN1 ، مما يُتيح تحويل الخلايا الليفية إلى خلايا عصبية؛ على الرغم من أن هذه الطريقة أقل كفاءة نوعًا ما مقارنةً بالأساليب القائمة على عوامل النسخ. [ 11 ]

من المهم الإشارة إلى أن هذه الآليات فوق الجينية لا تقتصر على التطور الجنيني. ففي دماغ البالغين، يستمر مثيلة الحمض النووي الديناميكي، وتعديلات الهيستون، وجزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs) في تنظيم تكوين الخلايا العصبية في بيئات متخصصة مثل التلفيف المسنن في الحصين والمنطقة تحت البطينية. على سبيل المثال، تلعب المثيلة المعتمدة على إنزيم DNMT3a، إلى جانب نشاط miR-124، دورًا حاسمًا في الحفاظ على التوازن بين سكون الخلايا الجذعية العصبية وتنشيطها. هذا التنظيم المستمر ضروري لمرونة الخلايا العصبية ووظائفها الإدراكية طوال الحياة. [ 12 ] [ 13 ]

تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين

مثيلة الحمض النووي

رسم توضيحي لبروتين عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) الضروري لدعم نمو الخلايا العصبية.

يُشار إلى عملية تكوين الخلايا العصبية التي تستمر بعد التطور الجنيني وحتى البلوغ باسم تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين. [ 14 ] يُعد جين GADD45b (جين توقف النمو وتحفيز تلف الحمض النووي، بيتا ) أحد الجينات الحيوانية المهمة المشاركة في التنظيم اللاجيني لتكوين الخلايا العصبية لدى البالغين ، والذي يُدرس غالبًا في القوارض مثل الفئران. [ 15 ] من خلال إزالة مثيلة المحفزات، يُنشط GADD45b جينات مثل عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) وعامل نمو الخلايا الليفية الأساسي (FGF2) [ 16 ] ، وهما ضروريان لتطور الخلايا السلفية العصبية. وبالتالي، عند زيادة التعبير عن GADD45b، يزداد التعبير عن BDNF وFGF2، مما يؤدي إلى زيادة عدد الخلايا السلفية العصبية في مرحلة البلوغ. [ 1 ] [ 16 ]

أستلة الهيستون في تنظيم الخلايا الجذعية العصبية

أستلة وإزالة أستلة الهيستون: تقوم HATs بإضافة مجموعات الأسيتيل، مما يؤدي إلى إرخاء الكروماتين لتنشيط الجينات، بينما تقوم HDACs بإزالتها، مما يؤدي إلى شد الكروماتين لقمع الجينات.

يُعبأ الحمض النووي في الكروماتين، وهو بنية تتكون من وحدات فرعية من النيوكليوسومات تتألف من أربعة بروتينات هيستونية هي H2A و H2B و H3 و H4 . يلعب كل من أستلة وإزالة أستلة الهيستونات دورًا في تكاثر وتجديد الخلايا الجذعية العصبية بعد مرحلة التكوين الجنيني. في غياب الأستلة، تحتفظ هيستونات H4 بشحنتها القاعدية، مما يسمح لها بالتفاعل مع الجيوب الحمضية لثنائيات H2A-H2B في النيوكليوسومات المجاورة. يعزز هذا التفاعل ارتباط النيوكليوسومات ببعضها، مما يؤدي إلى كروماتين أكثر كثافة. تعمل الأستلة على معادلة الشحنة القاعدية لهيستونات H4، مما يعطل هذه التفاعلات ويمنع بالتالي تكثيف الكروماتين. [ 17 ] تسمح هذه العملية بزيادة التعبير عن الجينات المستهدفة مثل عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ، والذي يشارك في تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين. تُصبح عملية الأسيتلة ممكنة بفضل إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs)، التي تُضيف مجموعات أسيتيل إلى الهيستونات، مما يُعزز التعبير الجيني عن طريق إرخاء بنية الكروماتين. في المقابل، تُزيل إنزيمات دي أسيتيل الهيستون (HDACs) مجموعات الأسيتيل، مما يؤدي إلى تكثيف الكروماتين وكبت الجينات. تلعب أسيتلة الهيستون دورًا محوريًا في تمايز الخلايا الجذعية العصبية إلى أنواع خلايا مُحددة. ومن الأمثلة البارزة على ذلك مُنظم الكروماتين BRPF1 ، الذي يُعبر عنه بكثرة في الجهاز العصبي المركزي النامي. وهو ضروري لتكوين مناطق الدماغ مثل القشرة المخية الحديثة والتلفيف المسنن في الحصين. يعمل BRPF1 عن طريق تنشيط إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون مثل MOZ وMORF وHBO1، [ 18 ] التي تُحفز عمليات أسيتلة الهيستون الضرورية للنمو العصبي السليم.

دور مثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز في تعزيز تكوين الخلايا العصبية

حمض الفالبرويك (VPA)، وهو مثبط واسع النطاق لإنزيمات HDAC، يعزز أستلة الهيستون والتعبير الجيني.

يمكن لمثبطات إنزيمات نزع أستيل الهيستون (HDACi)، مثل حمض الفالبرويك (VPA) والتريكوستاتين A، أن تعزز تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين عن طريق تثبيط نشاط إنزيمات نزع أستيل الهيستون، مما يحفز تمايز الخلايا السلفية العصبية لدى البالغين. [ 19 ] في الخلايا الجذعية العصبية، يعمل كل من HDAC1 و HDAC2 مع عامل النسخ TLX لكبح الجينات التي تحد من تكاثر الخلايا، بما في ذلك مثبط دورة الخلية P21 ومثبط الورم Pten . [ 20 ] يدعم هذا الكبح التجديد الذاتي وتكاثر الخلايا الجذعية العصبية. مع ذلك، عند تثبيط إنزيمات نزع أستيل الهيستون، كما هو الحال مع حمض الفالبرويك (VPA)، وهو دواء مضاد للصرع ، فإنه قد يوجه الخلايا الجذعية العصبية نحو التمايز العصبي. على غرار العمليات التي تُلاحظ في تكوين الخلايا العصبية الجنينية، يمكن لحمض الفالبرويك أيضًا أن يثبط تمايز الخلايا الدبقية في الخلايا الجذعية العصبية لدى البالغين. يُعزى هذا التأثير على الأرجح إلى زيادة التعبير عن جينات خاصة بالخلايا العصبية، بما في ذلك عوامل النسخ الأساسية ذات بنية اللولب-الحلقة-اللولب (bHLH) المحفزة لتكوين الخلايا العصبية، مثل NEUROD و NEUROGENIN1 وMATH1. في حين أن تثبيط إنزيمات HDAC يُعزز تكوين الخلايا العصبية، فإن الفقدان الكامل لإنزيمي HDAC1 وHDAC2 في الخلايا السلفية العصبية يُؤدي إلى عكس ذلك، مما قد يمنع التمايز العصبي السليم. وبالمثل، فإن فقدانهما في الخلايا السلفية للأوليغودندروسايت يُعطل تكوين الأوليغودندروسايت، مما يُبرز أن إزالة الأسيتيل من الهيستونات تلعب أدوارًا متميزة وأساسية في مراحل مختلفة من التطور العصبي.

الميكرو آر إن إيه والتنظيم ما بعد النسخي لتكوين الخلايا العصبية

البنية الثانوية لـ pri-mRNA الخاص بـ miR-9.

تُعدّ الميكرو الحمض النووي الريبوزي (miRNAs) جزيئات صغيرة من الحمض النووي الريبوزي غير المشفر ، تُنظّم التعبير الجيني على مستوى ما بعد النسخ، وتتحكم في إنتاج البروتين دون تغيير تسلسل الحمض النووي. ومن أهم هذه الميكرو الحمض النووي الريبوزي في تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين، miR-9، الذي يلعب دورًا محوريًا في تمايز الخلايا. [ 21 ] يستهدف miR-9 مستقبل TLX النووي في تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين لتعزيز التمايز العصبي وتثبيط تكاثر الخلايا الجذعية العصبية. كما يؤثر على تحديد النمط الفرعي للخلايا العصبية، وينظم نمو المحاور العصبية وتفرعها وتوجيهها في الجهاز العصبي المركزي من خلال تفاعلاته مع HES1 ، وهو جزيء يُعنى باستتباب الخلايا الجذعية العصبية.

البنية الثانوية لـ pri-mRNA الخاص بـ miR-184.

يُعدّ miR-124 أحد أهمّ جزيئات miRNA في تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين، إذ يُحفّز خروج الخلايا من دورة الانقسام الخلوي وتمايز الخلايا العصبية. وقد أظهرت العديد من الدراسات التي أُجريت على الفئران أن التعبير غير الطبيعي عن miR-124 يؤدي إلى تمايز مبكر ونقص في الخلايا السلفية العصبية في المنطقة تحت البطينية (SVZ)، وهي منطقة رئيسية لتكوين الخلايا العصبية لدى البالغين تُبطّن البطينين الجانبيين. [ 22 ] تُنتج المنطقة تحت البطينية باستمرار خلايا عصبية أولية تهاجر إلى البصلة الشمية ، ويُعطّل فرط التعبير عن miR-124 هذه العملية عن طريق إجبار الخلايا على الخروج المبكر من دورة الانقسام الخلوي، مما يُقلّل في النهاية من تكوين الخلايا العصبية على المدى الطويل. بالإضافة إلى miR-9 وmiR-124، تلعب جزيئات miRNA أخرى أدوارًا أساسية في تنظيم تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين. إذ تُنظّم جزيئات miR-137 و miR-184 و miR-195 تكاثر الخلايا الجذعية العصبية لدى البالغين، حيث يؤدي فرط التعبير عنها إلى زيادة التكاثر، بينما يؤدي انخفاض التعبير عنها إلى انخفاض تكاثر الخلايا العصبية. [ 23 ] يُثبّط بروتين ربط ميثيل-CpG 1 (MBD1) جزيء miR-184، وهو جزيء microRNA يُعزز تكاثر الخلايا الجذعية/الخلايا السلفية العصبية البالغة (aNSCs) بينما يُثبّط تمايزها عن طريق استهداف بروتين Numblike ( Numbl ) وخفض مستواه، وهو بروتين يُشارك في تعزيز التمايز العصبي. في عملية تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين، يعمل كل من MBD1 وmiR-184 وNumbl معًا لتحقيق التوازن بين الحفاظ على الخلايا الجذعية وإنتاج الخلايا العصبية. وبالمثل، يُشكّل miR-195 حلقة تنظيمية سلبية مع MBD1؛ إذ يُعزز تثبيطه تمايز الخلايا الجذعية/الخلايا السلفية العصبية البالغة، وتنخفض مستوياته بشكل طبيعي مع تقدم عملية التمايز. [ 24 ] وقد رُبطت اضطرابات إشارات MBD1 أو miRNA باضطرابات النمو العصبي، واضطرابات المزاج ، وضعف الوظائف الإدراكية، مما يُؤكد أهمية تنظيم عملية تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين بدقة.

إعادة برمجة الخلايا النجمية

تصوير الخلايا النجمية في دماغ الإنسان باستخدام المجهر الفلوري.

الخلايا النجمية هي خلايا دبقية تُشكل الحاجز الدموي الدماغي وتدعم المشابك العصبية. [ 25 ] على عكس الخلايا العصبية، تستطيع الخلايا الدبقية تغيير مصيرها قبل بلوغها النضج الكامل، وتفقد تمايزها بفعل عوامل فوق جينية. ورغم أن فقدان التمايز لا يزال ممكنًا، إلا أن التعبير عن جينات Mash1 و NeuroG1 وNeuroG2 يُمكن أن يُعيد برمجة الخلايا النجمية إلى خلايا عصبية. [ 26 ] ويُصبح هذا ممكنًا بفضل زيادة الأسيتلة في بقايا H3K9 وH3K14 القريبة من جيني NeuroG1 وNeuroG2، مما يُحفز تمايز الخلايا العصبية. [ 27 ]

بالإضافة إلى ذلك، فإن تثبيط آليات مثيلة الحمض النووي - وخاصةً إنزيمات مثيلة الحمض النووي المختلفة - يمنع الخلايا السلفية النجمية من إعادة التمايز إلى مصيرها الأصلي كخلايا دبقية. [ 28 ] يُعد تثبيط مثيلة الحمض النووي ضروريًا لمنع الجينات اللازمة لنضج الخلايا النجمية، مما يحافظ على حالة أكثر مرونة وغير متمايزة. يؤدي الإفراط في التعبير عن إنزيم مثيلة الهيستون Ezh2، الذي يحفز مثيلة ثلاثية عند H3K27، إلى تثبيط الجينات المشاركة في الحفاظ على الخلايا النجمية، مما يسمح للخلية بالاحتفاظ بشكل يشبه الخلايا الجذعية العصبية. [ 29 ] يُظهر هذا أن إنزيمات المثيلة المختلفة يمكنها إما تعزيز أو تثبيط فقدان تمايز الخلايا النجمية، اعتمادًا على نشاطها. على الرغم من أن Ezh2 وحده لا يستطيع تحفيز فقدان التمايز، إلا أنه ضروري لهذه العملية، حيث أن غيابه يمنع الخلايا النجمية من العودة إلى حالة سلفية. بمجرد الوصول إلى هذه الحالة، يمكن أن يؤدي التعبير عن NeuroD4 إلى تحفيز التمايز العصبي، مما يتيح تكوين الخلايا العصبية من الخلايا النجمية غير المتمايزة في دماغ البالغين. [ 30 ]

في الذاكرة

صورة للدماغ لتحديد منطقة الحصين.

تلعب عائلة جينات Gadd45 (المحفزة لتوقف النمو وتلف الحمض النووي 45 ) دورًا هامًا في الحصين. يُسهّل Gadd45 عملية تقوية المشابك العصبية طويلة الأمد في الحصين، ويعزز الذاكرة طويلة الأمد للأداء الحركي، والتكييف التجنبي، والتوجيه المكاني. [ 31 ] بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن مثيلة الحمض النووي مهمة لتعديل تكوين الخلايا العصبية في الحصين لدى البالغين، والذي يتوسطه GADD45b. يبدو أن GADD45b يعمل كمستشعر في الخلايا العصبية الناضجة للتغيرات البيئية التي يُعبّر عنها من خلال هذه التغيرات في المثيلة. [ 1 ] وقد تم تحديد ذلك من خلال دراسة تأثير تطبيق تحفيز كهربائي على التلفيف المسنن في الحصين لدى فئران طبيعية وفئران مُعدّلة وراثيًا تفتقر إلى GADD45b. في الفئران الطبيعية، أدى تطبيق التحفيز الكهربائي على التلفيف المسنن إلى زيادة تكوين الخلايا العصبية عن طريق زيادة عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF). ومع ذلك، كان تأثير التحفيز الكهربائي أقل وضوحًا في الفئران التي تفتقر إلى GADD45b. وكشفت تحليلات إضافية أن هذا التأثير يتم بوساطة تنشيط الجينات المبكرة الفورية (IEGs)، بما في ذلك c-Fos و Arc، والتي تعتبر ضرورية لللدونة المشبكية.

ربطت أبحاث حديثة أيضًا بين جين GADD45b والمرونة المعرفية، مُظهرةً أن نقصه يُضعف التعلم العكسي في الاختبارات السلوكية. وهذا يُشير إلى أن GADD45b يؤثر على كلٍ من ثبات الذاكرة وقابلية التكيف، مما يجعله هدفًا رئيسيًا للتدخلات العصبية المعرفية.

أظهرت دراسة معمقة أن حوالي 1.4% من جزر CpG في خلايا العصبونات DG تخضع لعمليتي مثيلة وإزالة مثيلة نشطتين عند التعرض لصدمة كهربائية. يشير هذا إلى أن حالات مثيلة الحمض النووي بعد الانقسام في الخلايا العصبية ليست ثابتة، ونظرًا لأن أجهزة الصدمات الكهربائية، مثل تلك المستخدمة في الدراسة، أثبتت فعاليتها العلاجية لدى مرضى الاكتئاب واضطرابات نفسية أخرى، يبقى احتمال أن تلعب الآليات فوق الجينية دورًا هامًا في الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات العصبية والنفسية قائمًا. [ 14 ] [ 16 ]

رسم توضيحي لعملية أستلة وإزالة أستلة الهيستون.

ارتبطت تعديلات الهيستون أيضًا بالتعلم والذاكرة. فقد ارتبط أستلة الهيستون، وخاصةً في H3 وH4، بزيادة اللدونة المشبكية وتكوين الذاكرة. [ 32 ] تشير الدراسات إلى أن مثبطات إنزيمات نزع أستيل الهيستون (HDAC)، مثل تريشوستاتين أ (TSA) وبيوتيرات الصوديوم، تعزز التنشيط طويل الأمد وتثبيت الذاكرة من خلال تعزيز استرخاء الكروماتين وزيادة إمكانية الوصول إلى الجينات. [ 33 ] بالإضافة إلى ذلك، يلعب مثيلة الهيستون دورًا في تنظيم اللدونة العصبية. على وجه التحديد، ثبت أن مثيلة H3K4 تنشط الجينات المرتبطة بالذاكرة، بينما ترتبط مثيلة H3K9 وH3K27 بكبت الجينات. يؤثر توازن هذه التعديلات على الوظيفة الإدراكية والاحتفاظ بالذاكرة. [ 34 ] تتفاعل هذه التعديلات ديناميكيًا، حيث يرتبط إثراء H3K4me3 بالنسخ النشط وتثبيت الذاكرة، بينما يمنع الكبت بوساطة H3K27me3 التنشيط غير الطبيعي للجينات.

تساهم جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNAs) أيضًا في التنظيم اللاجيني للذاكرة. وقد وُجد أن miR-132، على وجه الخصوص، يعزز نمو التغصنات العصبية واللدونة المشبكية، وهما عنصران أساسيان لعمليات التعلم. [ 32 ] وقد ارتبط خلل تنظيم miR-132 بالاضطرابات المعرفية، مما يشير إلى دوره في الاضطرابات المرتبطة بالذاكرة. [ 34 ] بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن miR-124، وهو منظم رئيسي لتكوين الخلايا العصبية، يؤثر على وظيفة المشابك العصبية ومرونتها من خلال تعديل بنية الكروماتين وتعبير عوامل النسخ. [ 35 ] وتشير الأدلة الحديثة إلى أن miR-124 ينظم أيضًا استثارة الخلايا العصبية من خلال استهداف نسخ قنوات الأيونات ، مما يؤثر بشكل أكبر على مسارات التعلم والذاكرة.

يُعد كل من DNMT1 وDNMT3a ضروريين معًا للتعلم والذاكرة واللدونة المشبكية. [ 16 ] تساهم هذه الإنزيمات في الحفاظ على استتباب المثيلة، حيث يُسهّل DNMT3a عملية المثيلة الجديدة للجينات المرتبطة باللدونة، بينما يضمن DNMT1 استقرار العلامات فوق الجينية الموجودة.

خلل التنظيم اللاجيني والاضطرابات العصبية

تصوير مرئي للكروماتين على أنه كروماتين حقيقي وكروماتين غير متجانس.

يمكن أن يؤدي الخلل في التنظيم فوق الجيني، أو التغيرات في الآليات فوق الجينية، إلى اضطراب عمليات مثيلة الحمض النووي وأستلة الهيستون. تؤثر الآليات فوق الجينية على تنظيم التمايز العصبي (أي تكوين الخلايا العصبية) [ 36 ] ، كما أنها تشارك في العمليات المتعلقة بتعزيز الذاكرة والتعلم لدى الأفراد الأصحاء. [ 37 ] تلعب مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون دورًا حاسمًا في تعديل التعبير الجيني المرتبط باللدونة المشبكية، وهو أمر ضروري للتعلم وتكوين الذاكرة. [ 32 ] يمكن أن يؤدي التقدم في السن إلى تغييرات فوق جينية متنوعة، مثل انخفاض الكروماتين المغاير ، وإعادة تشكيل النيوكليوسومات، وتغير علامات الهيستون، وتغيرات في مثيلة الحمض النووي. على سبيل المثال، يحدث فقدان النيوكليوسومات نتيجة للشيخوخة بسبب فقدان بروتينات الهيستون الأساسية وانخفاض تخليق البروتين. [ 38 ] رُبط التحكم اللاجيني في مناطق المُحسِّن في الخلايا العصبية بالأمراض التنكسية العصبية، ولا سيما مرض الزهايمر، حيث يُسهم خلل تنظيم إمكانية الوصول إلى الكروماتين في الخلل الوظيفي العصبي. [ 39 ] ومن الجدير بالذكر أن حلقات الكروماتين التي تُنظم تفاعلات المُحسِّن والمُحفِّز تبدو مُختلة في حالات التنكس العصبي، مما يؤدي إلى تغييرات واسعة النطاق في النسخ الجيني. وبما أن الشيخوخة هي عامل الخطر الرئيسي للعديد من الاضطرابات العصبية، فإن الخلل اللاجيني بدوره قد يؤدي إلى تغييرات على مستوى النسخ الجيني للجينات المُشاركة في إمراضية الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض باركنسون، ومرض الزهايمر، ومرض هنتنغتون، والفصام، والاضطراب ثنائي القطب. [ 1 ] [ 40 ]

أُشير مؤخراً إلى أن عملية هيدروكسي ميثيل الحمض النووي ، وهي تعديل تتوسطه إنزيمات TET، تلعب دوراً في شيخوخة الدماغ. وتُظهر الدراسات أن مستويات 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين (5hmC) تنخفض مع التقدم في السن، مما قد يُساهم في التنكس العصبي من خلال فقدان تنشيط الجينات في مواقع عصبية حيوية.

تُشير الدراسات الحديثة إلى أن الطفرات فوق الجينية التي تُؤثر على مُنظمات الكروماتين يُمكن أن تُؤدي إلى اضطرابات واسعة النطاق في النسخ الجيني، مما يُساهم ليس فقط في الأمراض التنكسية العصبية الشائعة، بل أيضًا في حالات عصبية نادرة. [ 34 ] على سبيل المثال، تُؤدي الطفرات في جين MECP2، وهو مُنظم فوق جيني رئيسي، إلى متلازمة ريت ، وهي اضطراب عصبي نمائي حاد يتميز بالإعاقة الذهنية وضعف الحركة.

مرض الزهايمر

مقارنة أدمغة مرضى الزهايمر مقابل غير المصابين به.

يُعدّ التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) بالغ الأهمية لتكوين الخلايا العصبية. ففي مرضى الزهايمر، يرتفع مستوى miR-9 وmiR-128، بينما ينخفض ​​مستوى miR-15a. [ 41 ] وقد ثبت أن هذه الميكرو الحمض النووي الريبوزي تُنظّم جينات عصبية رئيسية تُشارك في اللدونة المشبكية والالتهاب العصبي، مما يربط اختلال تنظيمها بالتدهور المعرفي لدى مرضى الزهايمر. [ 32 ] كما يُظهر مرضى الزهايمر انخفاضًا في عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)، والذي ثبت أنه يُثبّط من خلال مثيلة الحمض النووي. [ 16 ] ويؤدي انخفاض BDNF إلى إضعاف بقاء الخلايا العصبية ووظيفة المشابك العصبية، مما يُفاقم قصور الذاكرة المرتبط بالمرض. [ 32 ] ويرتبط فقدان إشارات BDNF بضمور المشابك العصبية، مما يُساهم في العجز المعرفي المميز لمرض الزهايمر. على الرغم من أن أحد أقوى الأدلة على التأثير اللاجيني في مرض الزهايمر هو الجين المسؤول عن تكوين لويحات الأميلويد، APP، إلا أن هذا الجين يتميز بمحتوى عالٍ جدًا من النيوكليوتيدات GC في منطقة المحفز الخاصة به ، مما يجعله عرضةً لتأثير مثيلة الحمض النووي. وقد ثبت أن هذه المنطقة المحفزة تُقلل من مثيلتها بشكل طبيعي مع التقدم في السن، مما يُبرز أوجه التشابه المعروفة بين الشيخوخة ومرض الزهايمر. [ 42 ] [ 43 ] كما ثبت تورط التنظيم اللاجيني لمناطق المُعززات في الخلايا العصبية في مرض الزهايمر، حيث أظهرت الدراسات أن تغيرات إمكانية الوصول إلى الكروماتين تُساهم في تطور المرض من خلال تغيير البرامج النسخية الأساسية لوظيفة الخلايا العصبية. بالإضافة إلى ذلك، تشير نتائج حديثة إلى أن مثيلة الحمض النووي التفاضلية للجينات المرتبطة ببروتين تاو تُساهم في اعتلال تاو، وهو سمة مميزة أخرى لمرض الزهايمر.

يبدو أن المعادن الثقيلة تتداخل أيضًا مع الآليات فوق الجينية. ففي حالة بروتين APP تحديدًا، تبين أن التعرض للرصاص في مراحل مبكرة من العمر يؤدي إلى فرط ملحوظ في إنتاج هذا البروتين، مما ينتج عنه تراكم المزيد من لويحات الأميلويد في الدماغ مع التقدم في السن. [ 43 ] كما أشارت دراسات أخرى إلى أن السموم البيئية الأخرى، مثل ملوثات الهواء والمبيدات الحشرية، قد تحفز تعديلات فوق جينية تساهم في مرض الزهايمر. [ 34 ]

تمت دراسة العلاقة بين مثيلة الحمض النووي والعمر بشكل معمق في مناطق المحفزات لعدة جينات مرتبطة بمرض الزهايمر في أدمغة مرضى الزهايمر المتأخر بعد الوفاة . ويبدو أن المرضى الأكبر سنًا لديهم آليات فوق جينية أكثر خللًا من المرضى الأصغر سنًا، على الرغم من أن كلاهما توفي بسبب الزهايمر. ورغم أن هذا في حد ذاته ليس دليلًا قاطعًا على أي شيء، إلا أنه أدى إلى ظهور نظرية الانحراف فوق الجيني المرتبط بالعمر، حيث تؤدي التشوهات في الآليات فوق الجينية والتعرض لعوامل بيئية معينة تحدث في وقت مبكر من الحياة إلى أنماط مثيلة غير طبيعية للحمض النووي في وقت لاحق، مما يساهم في الاستعداد للإصابة بمرض الزهايمر العرضي. [ 43 ] تشير نظرية الانحراف فوق الجيني هذه إلى أن التغيرات التراكمية في مثيلة الحمض النووي، وتعديلات الهيستون، وإعادة تشكيل الكروماتين بمرور الوقت تساهم في التنكس العصبي، مما يوفر صلة محتملة بين الشيخوخة ومرض الزهايمر المتأخر. [ 34 ]

رسم توضيحي لتعديلات الهيستون.

قد يكون لتعديلات الهيستون تأثير في مرض الزهايمر، لكن الاختلافات بين تأثيرات مثبطات إنزيمات نزع أستيل الهيستون (HDAC) في أدمغة القوارض مقارنةً بأدمغة البشر حيرت الباحثين. [ 43 ] ومع تحول التركيز في الأمراض التنكسية العصبية نحو علم الأدوية اللاجيني، يُتوقع أن تتضح تفاعلات تعديلات الهيستون مع تكوين الخلايا العصبية. وقد أظهرت مثبطات إنزيمات نزع أستيل الهيستون (HDAC) نتائج واعدة في الدراسات قبل السريرية، إذ يمكنها استعادة الوظائف الإدراكية من خلال تعزيز اللدونة المشبكية وتثبيت الذاكرة، مع أن تأثيراتها على البشر لا تزال قيد البحث. [ 34 ]

مرض هنتنغتون

حظي أستلة الهيستونات بدعم متزايد على مر السنين كآلية مقترحة تؤدي من خلالها الاضطرابات اللاجينية إلى تغييرات في التعبير الجيني تُسهم في مرض هنتنغتون. [ 44 ] وقد أظهرت الدراسات التي قارنت الفئران المصابة بمرض هنتنغتون بالفئران البرية (WT) انخفاضًا في مستويات أستلة الهيستونات في مواقع جينية محددة (Drd2، Penk1، Actb، وGrin1)، مما يشير إلى أن طفرة في جين هنتنغتون (HTT) وفرط تعبيره قد يكونان سبب هذا الخلل اللاجيني. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الأبحاث أن جين HTT الطافر يمكن أن يتداخل مع نشاط إنزيم أستلة الهيستون (HAT)، مما يؤدي إلى مزيد من انخفاض أستلة الهيستونات، وبالتالي إلى كبت نسخ واسع النطاق في الخلايا العصبية. [ 32 ]

تكرارات لتسلسل النيوكليوتيدات سيتوزين-أدينين-جوانين (CAG).

كان يُعتقد أن مثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDACi) قد تُساهم جزئيًا في تحسين مستويات الأسيتلة المنخفضة لدى مرضى داء هنتنغتون. وقد أُجريت دراسات ما قبل السريرية باستخدام مثبطات HDACi متنوعة [مثل حمض سوبيروكسيلانيليد هيدروكساميك (SAHA)، وتريشوستاتين أ (TSA)، وفينيل بوتيرات، وبيوتيرات الصوديوم (NaB)] التي تستهدف إنزيمي HDAC1 وHDAC2. ورغم أن هذه المثبطات تُحسّن بعض أعراض داء هنتنغتون في الفئران، مثل الاعتلال العصبي والوظائف الحركية ، إلا أن هذه التأثيرات المفيدة لا تُؤكد الحاجة المُلحة لزيادة مستويات الأسيتلة لدى مرضى داء هنتنغتون. وتشير نتائج حديثة إلى أن تثبيط إنزيمات HDAC قد لا يؤثر فقط على بروتينات الهيستون، بل قد يُعدّل أيضًا أهدافًا غير هيستونية تُشارك في بقاء الخلايا العصبية، والنقل المحوري، وتجميع البروتينات. [ 34 ]

مع ذلك، فإن تعطيل هدف SAHA، وهو Hdac 4، يخفف من المضاعفات التنكسية العصبية في الفئران المصابة بمرض هنتنغتون عبر آلية مستقلة عن النسخ، تعمل على عمليات تجميع بروتين Htt الطافر، مما قد يشير إلى وجود آلية تتضمن بروتينات غير هيستونية. [ 45 ] الآلية المقترحة التي يُعتقد أن SAHA يعمل من خلالها هي نموذج تحلل البروتين بواسطة البروتيازوم بوساطة RANBP2 ، حيث يعزز تثبيط HDAC إزالة تجمعات بروتين HTT الطافر المطوي بشكل خاطئ. [ 39 ] في هذه الآلية، يُظهر SAHA أنه يُخفض مستوى Hdac 4 من خلال زيادة السوملة ، والتي يتبعها تنشيط التحلل عبر مسار البروتيازوم. تكشف هذه الآلية عن الترابط بين عمليات الأستلة وإزالة الأستلة والسوملة. [ 46 ]

التركيب الكيميائي لفينيل بوتيرات الصوديوم.

حتى عام 2014، لم يُثبت أن العلاج بمثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDACi) يُعيد التعبير الطبيعي لجينات الهوية العصبية. [ 47 ] ومع ذلك، لا تزال الدراسات السريرية التي تستخدم هذه المثبطات جارية، والنتائج قيد الانتظار، حيث أظهرت دراسات المرحلة الثانية نتائج واعدة لاستخدام آمن ومقبول لعدة مركبات مثل فينيل بوتيرات. وتُجري مناهج أحدث أبحاثًا حول مثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز أكثر انتقائية تستهدف أشكالًا إنزيمية محددة، بهدف تقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها مع تعظيم الفوائد العلاجية. [ 34 ]

كما تم توثيق التأثيرات المفيدة لمثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDACi) غير المرتبطة بالهيستونات في نماذج مرض باركنسون، مما يشير إلى وجود آليات مشتركة بين العديد من الأمراض التنكسية العصبية. ويُبرز هذا التداخل إمكانية استخدام العلاجات القائمة على علم التخلق في استهداف حالات تنكسية عصبية متعددة عن طريق استعادة التوازن الجيني وتقليل تراكم البروتينات السامة. [ 34 ]

مرض باركنسون

أظهر تحليل مثيلة الحمض النووي وجود خلل كبير في تنظيم المثيلة على جزر CpG لدى مرضى باركنسون مقارنةً بالأفراد الأصحاء. وعلى الرغم من أن هذا الخلل شمل الجينوم بأكمله، إلا أنه لوحظ أيضًا في العديد من جينات خطر الإصابة بمرض باركنسون. [ 48 ] وعلى وجه التحديد، تم تحديد أنماط مثيلة مختلفة في الجينات المرتبطة ببقاء الخلايا العصبية الدوبامينية، والالتهاب، ووظيفة الميتوكوندريا، مما يسلط الضوء على التنظيم فوق الجيني كعامل رئيسي في نشأة مرض باركنسون. [ 32 ]

أظهرت الدراسات أن مثيلة الحمض النووي للميتوكوندريا للسيتوزين تتذبذب بمرور الوقت نتيجةً للاختلافات العمرية، حيث تتزايد الدراسات التي تربط مثيلة الحمض النووي للميتوكوندريا بالشيخوخة والإجهاد التأكسدي. [ 49 ] وأظهرت دراسة أجراها هاشيزومي وآخرون عام 2015 انخفاضًا ملحوظًا في مستويات mRNA لإنزيم SHMT2 في الخلايا الليفية لكبار السن مقارنةً بالشباب. كما أشارت الدراسة إلى أن انخفاض مستويات التعبير الجيني لإنزيمي GCAT و SHMT2 ، عبر استخدام shRNA و siRNA على التوالي، في الخلايا الليفية للمرضى الشباب، أدى إلى خلل في سلسلة التنفس الخلوي، وهو خلل شائع لدى كبار السن، مما يوحي بأن آلية فوق جينية قد تكون سببًا لهذا التغير الظاهري. وتؤكد هذه النتائج دور علم التخلق الميتوكوندري في شيخوخة الخلايا، وتشير إلى أن الخلل الوظيفي الميتوكوندري المرتبط بمرض باركنسون قد يكون، جزئيًا، مدفوعًا بتعديلات فوق جينية. [ 34 ] بما أن الميتوكوندريا تلعب دورًا في تطور مرض باركنسون، [ 50 ] فإن إجراء المزيد من الأبحاث في هذا المجال سيساعد في الكشف عن أي آثار قد يلعبها مثيلة الحمض النووي للميتوكوندريا في التسبب في مرض باركنسون.

رسم تخطيطي يوضح مسارات الدوبامين في الدماغ.

أظهر استخدام الخلايا العصبية الدوبامينية المعزولة من مرضى باركنسون زيادة في أستلة الهيستون H2A وH3 وH4 مقارنةً بمجموعة الضبط العمرية. [ 48 ] وقد رُبطت تغيرات أستلة الهيستون باضطراب النسخ في مرض باركنسون، مما يؤثر على الجينات المسؤولة عن بقاء الخلايا العصبية واللدونة المشبكية. [ 32 ] كما أظهرت دراسة أخرى شملت خلايا مُعالجة بـ MPP+ (وهو مركب يُمكن أن يُسبب حالة مرضية تُشبه مرض باركنسون لدى الثدييات والبشر [ 51 ] ) وأدمغة فئران مُعالجة بـ MPP+ انخفاضًا في مستويات إنزيمات HDAC، وكذلك في عينات الدماغ المتوسط ​​من مرضى باركنسون. ويُعزى ذلك على الأرجح إلى قدرة MPP+ على تحفيز تحلل إنزيمي HDAC1 وHDAC2 عبر الالتهام الذاتي ، وهي عملية حيوية للتخلص من الخلايا القديمة لإفساح المجال لخلايا أحدث وأكثر صحة. [ 52 ] تشير هذه النتائج إلى تأثير تعديلات الهيستون على إعادة تشكيل الكروماتين ودورها في إمراضية مرض باركنسون. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن تغير نزع الأسيتيل من الهيستون يؤثر على مسارات رئيسية متورطة في الالتهاب العصبي وبقاء الخلايا العصبية الدوبامينية، مما يساهم في تطور المرض. [ 34 ]

تُعدّ جزيئات miRNA من العوامل المهمة التي تُسهم في التنكس العصبي لدى مرضى باركنسون. فعلى وجه الخصوص، أظهر مرضى باركنسون في قشرة الفص الجبهي مستويات أعلى من LRRK2 ومستويات أقل من miR-205 مقارنةً بالأفراد الأصحاء. وبالربط بين هذه النتائج وقدرة miR-205 على الارتباط بمنطقة 3′ UTR لـ mRNA الخاص بـ LRRK2 وكبح التعبير عنه، فضلاً عن دور miR-205 في منع حدوث عيوب بعد إدخال طفرة R1441G في LRRK2، تُشير هذه النتائج إلى دور miR-205 التنظيمي في التعبير عن LRRK2، مما يُوحي بدوره بدوره بدور تنظيمي في آلية مرض باركنسون. وهذا يُبرز الإمكانات العلاجية للتدخلات القائمة على miRNA والتي تهدف إلى استعادة التعبير الجيني الطبيعي لدى مرضى باركنسون. [ 39 ]

في دراسة أخرى أظهرت فيها زيادة أستلة الأنابيب الدقيقة باستخدام مثبطات ديأسيتيلاز أو أستيتيلاز التوبولين αTAT1 منع ارتباط LRRK2 الطافر بالأنابيب الدقيقة، أدى تثبيط ديأسيتيلاز HDAC6 و Sirt2 من خلال عمليات إسكات الجينات إلى استعادة كل من النقل المحوري والسلوك الحركي. [ 53 ] ويرتبط هذا أيضًا بالآليات المشتركة التي تتضمن مثبطات HDAC في مختلف الأمراض التنكسية العصبية. وقد اقتُرح استهداف HDAC6 وSirt2 كاستراتيجية محتملة لحماية الأعصاب، حيث تنظم هذه الإنزيمات استجابات الإجهاد الخلوي واستقرار الهيكل الخلوي في الخلايا العصبية. [ 34 ]

اضطراب ذو اتجاهين

رسم تخطيطي لأنواع اضطراب ثنائي القطب الفرعية.

يُعدّ اضطراب ثنائي القطب اضطرابًا شديد التعقيد وقابلًا للتوريث، مما يجعله اضطرابًا مثيرًا للاهتمام لدراسة التعديلات فوق الجينية. إذ يُمكن أن يُساهم كلٌّ من مثيلة الحمض النووي، وهيدروكسي مثيلة الحمض النووي، وتعديلات الهيستون في تكوين اضطراب ثنائي القطب. كما يُمكن للآليات فوق الجينية أن تؤثر على أنظمة النواقل العصبية الرئيسية، ومسارات الالتهاب العصبي، وجينات الإيقاع اليومي، وكلها عوامل متورطة في الفيزيولوجيا المرضية لاضطراب ثنائي القطب. [ 32 ]

على سبيل المثال، كشفت دراسات أجريت على توائم متطابقة أن الأفراد المصابين باضطراب ثنائي القطب لديهم انخفاض في مثيلة جين ببتيديل بروليل إيزوميراز إي (PPIEL)، وهو ما يُعزى إلى انتقال الدوبامين. وأشارت الدراسات إلى أن فرط مثيلة جين SLC6A4 ، وهو جين ناقل السيروتونين، يرتبط أيضًا باضطراب ثنائي القطب. وقد رُبط تغير مثيلة ناقل السيروتونين بعدم استقرار المزاج والاستجابة لمضادات الاكتئاب لدى الأفراد المصابين. [ 32 ] قد يُتيح التعبير المتزايد عن إنزيم ناقل مثيل الحمض النووي 1 في الخلايا العصبية البينية الغاباوية القشرية حدوث فرط المثيلة. وقد يُحفز فرط المثيلة حدوث هيدروكسي مثيلة للتعويض عن التأثيرات المثبطة لفرط المثيلة.

يُعدّ مثيلة مناطق CpG ذا صلة باضطراب ثنائي القطب. فقد أظهر مرضى هذا الاضطراب انخفاضًا في مستويات المثيلة لمنطقة CpG في جين KCNQ3 ، المسؤول عن قناة البوتاسيوم ذات البوابات الفولتية. وبما أن قنوات البوتاسيوم ذات البوابات الفولتية تُنظّم استثارة الخلايا العصبية، فإنّ اختلال وظيفتها قد يُسهم في نوبات الهوس والاكتئاب التي تُميّز اضطراب ثنائي القطب. [ 34 ] كما يُسهم سوء معاملة الأطفال في حالة مثيلة CpG2 III في جين 5-هيدروكسي تريبتامين 3A، مما يُغيّر من كيفية تأثير سوء المعاملة على اضطراب ثنائي القطب. تُشير هذه النتائج إلى أن الضغوطات في المراحل المبكرة من الحياة قد تُخلّف علامات فوق جينية دائمة تُعدّل من خطر وشدة الإصابة باضطراب ثنائي القطب لاحقًا في الحياة. [ 34 ]

علاوة على ذلك، يمكن للتدخلات العلاجية، مثل عوامل النسخ المُهندسة ، تعديل بنية الكروماتين لمعالجة التغيرات اللاجينية الموجودة لدى المصابين باضطراب ثنائي القطب. ومن المحتمل أن تُعكس مثبطات ناقلة ميثيل الحمض النووي (DNMT) ومثبطات نازعة أسيتيل الهيستون (HDAC) التعديلات اللاجينية بهدف معالجة اضطراب ثنائي القطب. وقد ثبت أن مثبطات HDAC تُنظم أنماط التعبير الجيني المُشاركة في استقرار المزاج، وتشير الدراسات قبل السريرية إلى أنها قد تُعزز فعالية مُثبتات المزاج التقليدية مثل الليثيوم. [ 32 ] غالبًا ما تُنتج مثبطات DNMT وHDAC تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات في تطوير علاجات لاجينية مُستهدفة قادرة على تعديل العلامات اللاجينية الشاذة بشكل انتقائي دون آثار جانبية واسعة النطاق. [ 34 ]

العلاجات اللاجينية للاضطرابات العصبية التنكسية والنفسية

مخطط العلاج اللاجيني.

نظراً لتزايد الأدلة على دور علم التخلق في الاضطرابات العصبية والنفسية، يبحث الباحثون في العلاجات القائمة على علم التخلق. وقد تم استكشاف مثبطات إنزيمات هيستون دي أسيتيلاز، مثل حمض الفالبرويك وفورينوستات، كعلاجات محتملة لأمراض الزهايمر وباركنسون وهنتنغتون، وذلك لقدرتها على تعزيز التعبير الجيني المرتبط ببقاء الخلايا العصبية واللدونة المشبكية. [ 34 ]

وبالمثل، يجري البحث في مثبطات مثيلة الحمض النووي، مثل 5-أزاسيتيدين و RG108 ، لمعرفة قدرتها على عكس فرط مثيلة الجينات الحيوية في اضطرابات مثل الفصام ومرض الزهايمر. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات في تطوير علاجات جينية موجهة تُعدّل بشكل انتقائي الجينات المرتبطة بالمرض دون إحداث اضطراب جيني واسع النطاق.

تُجرى حاليًا دراساتٌ لاستكشاف علاجاتٍ تعتمد على الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA)، وتشمل هذه الاستراتيجيات استخدام مُحاكيات الحمض النووي الريبوزي الميكروي لاستعادة مستويات الحمض النووي الريبوزي الميكروي الناقصة، أو مُثبطات الحمض النووي الريبوزي الميكروي ( antagomirs ) لكبح فرط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي في سياقات الأمراض. على سبيل المثال، أظهرت مُحاكيات miR-132 نتائج واعدة في استعادة وظيفة المشابك العصبية في نماذج مرض الزهايمر، بينما يجري استكشاف مُعدِّلات miR-137 كعلاجاتٍ مُحتملة لمرض الفصام.

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ هو إكس إل، وانغ واي، شين كيو (أبريل ٢٠١٢). "التحكم اللاجيني في اختيار مصير الخلايا في الخلايا الجذعية العصبية" . البروتين والخلية . ٣ (٤): ٢٧٨-٢٩٠ . doi : 10.1007/s13238-012-2916-6 . PMC 4729703. PMID 22549586 .  
  2. 1 2 3 موهتشي سي، جولياندي بي، ماتسودا تي، ناكاشيما كيه (أكتوبر 2013). "التنظيم اللاجيني لمصير الخلايا الجذعية العصبية أثناء تكوين القشرة الدماغية". المجلة الدولية لعلم الأعصاب التنموي . 31 (6): 424-433 . doi : 10.1016/j.ijdevneu.2013.02.006 . PMID 23466416. S2CID 205242753 .  
  3. 1 2 توسكاس، كونستانتينوس؛ يغميان سلماني، بهزاد؛ سكيتيفا، أولغا؛ باسلاوسكي، فويتشخ؛ جيلبيرج، ليندا؛ سكارا، فاسيليكي؛ أنطونيو، إيرين؛ سودرستين، إريك؛ سفينينغسون، لكل؛ شرقي، كريمة؛ رينجنير، ماركوس. بيرلمان، توماس. هولمبرج ، يوهان (2022/08/26). "القمع بوساطة PRC2 ضروري للحفاظ على هوية ووظيفة الخلايا العصبية الدوبامينية والسيروتونينية المتمايزة" . تقدم العلوم . 8 (34) eabo1543. بيب كود : 2022SciA....8O1543T . دوى : 10.1126/sciadv.abo1543 . بمك 9417181 . PMID 36026451 .  
  4. ↑ أويسال، فاطمة؛ أوزتورك، سافيت؛ أكويونلو، جوكهان (2017-12-01). "تُعبَّر بروتينات DNMT1 وDNMT3A وDNMT3B بشكلٍ مختلف في بويضات الفئران والأجنة المبكرة" . مجلة علم الأنسجة الجزيئي . 48 (5): 417-426 . doi : 10.1007/s10735-017-9739-y . ISSN 1567-2387 . PMID 29027601 .  
  5. هي ، يوبينغ؛ هاريهاران، مانوج؛ غوركين، ديفيد يو؛ ديكل، ديان إي؛ لو، تشونغ يوان؛ كاستانون، روزا جي؛ نيري، جوزيف آر؛ لي، آه يونغ؛ تشاو، يوان؛ هوانغ، هوي؛ ويليامز، برايان إيه؛ تراوت، ديان؛ أمراين، هنري؛ فانغ، رونغ شين؛ تشين، هوامينغ (يوليو 2020). "ديناميكيات ميثيلوم الحمض النووي المكانية والزمانية لجنين الفأر النامي" . مجلة نيتشر . 583 (7818): 752-759 . Bibcode : 2020Natur.583..752H . doi : 10.1038/s41586-020-2119-x . ISSN 1476-4687 . PMC 7398276 . PMID 32728242 .   
  6. 1 2 يو، تينجتينج؛ ليو داوي. تشانغ، تينغ. تشو، يانهينج؛ شي، سونغتاو؛ يانغ ، رويلي (2019/10/14). "تثبيط نزع ميثيل الحمض النووي بوساطة Tet1 و Tet2 يعزز التعديل المناعي للخلايا الجذعية في أربطة اللثة" . موت الخلايا ومرضها . 10 (10): 780. دوى : 10.1038/s41419-019-2025-z . ISSN 2041-4889 . بمك 6791886 . بميد 31611558 .   
  7. 1 2 سورات، ناتالي؛ أندرسون، تيريز؛ فاسيستا، نافنيت أ.؛ مولنار، زولتان؛ ليفيسي، فريدريك ج. (29-07-2013). "إنزيم دايسر ضروري لتعدد قدرات الخلايا الجذعية العصبية وتطور السلالة خلال نمو القشرة الدماغية" . التطور العصبي . 8 (1): 14. doi : 10.1186/1749-8104-8-14 . ISSN 1749-8104 . PMC 3737057. PMID 23895693 .   
  8. 1 2 3 4 تاكيزاوا، تاكومي؛ ناكاشيما، كينيتشي؛ ناميهيرا، ماساكازو؛ أوتشياي، واتارو؛ ايمورا، أتسومي؛ ياناجيساوا، ماكوتو؛ فوجيتا، ناويوكي؛ ناكاو، ميتسويوشي؛ تاجا ، تيتسويا (2001/12/01). "مثيلة الحمض النووي هي أحد العوامل الحاسمة في تحديد الخلايا النجمية لتمايز الخلايا النجمية في دماغ الجنين" . الخلية التنموية . 1 (6): 749-758 . دوى : 10.1016 / S1534-5807 (01)00101-0 . ردمك 1534-5807 . بميد 11740937 .  
  9. 1 2 تشنغ، لي-تشون؛ باسترانا، إريكا؛ تافازوي، مسعود؛ دويتش، فيونا (أبريل 2009). "ينظم miR-124 تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين في بيئة الخلايا الجذعية في المنطقة تحت البطينية" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 12 (4): 399-408 . doi : 10.1038/nn.2294 . ISSN 1546-1726 . PMC 2766245. PMID 19287386 .   
  10. ↑ رادهاكريشنان، بالاشاندار؛ أناند، أ. ألوين بريم (2016-01-01). " دور miRNA-9 في نمو الدماغ" . مجلة علم الأعصاب التجريبي . 10 JEN.S32843: 101-120 . doi : 10.4137/JEN.S32843 . ISSN 1179-0695 . PMC 5053108. PMID 27721656 .   
  11. ↑ فارافيلي، إيرين؛ كورتي، ستيفانيا (2018-05-01). "إعادة برمجة الخلايا العصبية الموجهة بواسطة الحمض النووي الريبوزي الميكروي كاستراتيجية علاجية للأمراض العصبية" . علم الأحياء العصبية الجزيئية . 55 (5): 4428-4436 . doi : 10.1007/s12035-017-0671-7 . ISSN 1559-1182 . PMID 28664454 .  
  12. ^ كوبكي، جانينا؛ كليمت، جوليان. مودلاف، فرانزيسكا؛ شواب، ماكسيميليان. لوتسيك، بافلو؛ بلاس، كريستوف؛ ستيتشت، كارستن؛ أوليفيرا ، آنا إم إم (سبتمبر 2024). "ينظم Dnmt3a1 الذاكرة المعتمدة على الحصين عبر الهدف المصب Nrp1" . علم الأدوية العصبية النفسية . 49 (10): 1528-1539 . دوى : 10.1038 / s41386-024-01843-0 . ISSN 1740-634X . بمك 11319347 . بميد 38499720 .   
  13. ↑ جياو، شوجي؛ ليو، يالينغ؛ ياو، ياوبينغ؛ تينغ، جونفانغ (11 ديسمبر 2017). "يعزز miR-124 تكاثر وتمايز الخلايا الجذعية العصبية من خلال تعطيل مسار Notch" . مجلة Cell & Bioscience . 7 (1): 68. doi : 10.1186/s13578-017-0194-y . ISSN 2045-3701 . PMC 5725914. PMID 29238518 .   
  14. 1 2 فايجل ر، سونغ هـ (فبراير 2013). "آليات الإشارات المنظمة للخلايا الجذعية العصبية البالغة وتكوين الخلايا العصبية" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1830 (2): 2435-2448 . doi : 10.1016/j.bbagen.2012.09.002 . PMC 3541438. PMID 22982587 .  
  15. ↑ بارك، سي-را؛ جونغ، دا-يونغ؛ كيم، تاي-وون؛ لي، تشول-هو؛ جونغ، جو-يونغ (15 أكتوبر 2018). "تثبيط تضخم البروستاتا الناجم عن هرمون التستوستيرون في الفئران عن طريق حذف جين GADD45β (المحفز بتوقف النمو وتلف الحمض النووي) . علوم الحياة . 211 : 74-80 . doi : 10.1016/j.lfs.2018.09.014 . ISSN 0024-3205 . PMID 30195037 .  
  16. 1 2 3 4 5 Lv J, Xin Y, Zhou W, Qiu Z (يوليو 2013). "المفاتيح فوق الجينية للتطور العصبي والاضطرابات النفسية". مجلة علم الوراثة وعلم الجينوم = Yi Chuan Xue Bao . 40 (7): 339–346 . doi : 10.1016/j.jgg.2013.04.007 . PMID 23876774 . 
  17. ↑ بيبينيللا إس، مورفي كيه جيه، هايز جيه جيه (سبتمبر 2014). "تحول واضح في تفاعلات نطاق ذيل الهيستون H4 عند طي مصفوفات النيوكليوسومات المعتمد على الملح" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (39): 27342-27351 . doi : 10.1074/jbc.M114.595140 . PMC 4175364. PMID 25122771 .  
  18. ^ ميشيما، يوتا؛ مياجي، ساتورو؛ سرايا، أتسونوري؛ نيجيشي، ماساميتسو؛ إندوه، ميتسوهيرو؛ إندو، تاكاهو أ؛ تويودا، تيتسورو؛ شينجا، يونيو؛ كاتسوموتو، تاكو؛ تشيبا، تيتسوهيرو؛ ياماغوتشي، ناوتو؛ كيتاباياشي، إيساي؛ كوسيكي، هاروهيكو؛ إيواما ، أتسوشي (2011/09/01). "إن مجمع Hbo1-Brd1/Brpf2 هو المسؤول عن أستلة H3K14 العالمية والمطلوب لتكوين الكريات الحمر في الكبد الجنيني" . دم . 118 (9): 2443–2453 . دوى : 10.1182/دم-2011-01-331892 . ISSN 0006-4971 . PMID 21753189 .  
  19. ↑ هسيه، جيني؛ ناكاشيما، كينيتشي؛ كووابارا، توموكو؛ ميخيا، يونيس؛ غيج، فريد هـ. (23 نوفمبر 2004). "التمايز العصبي للخلايا السلفية العصبية البالغة متعددة القدرات بوساطة تثبيط إنزيم هيستون دي أسيتيلاز" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (47): 16659-16664 . Bibcode : 2004PNAS..10116659H . doi : 10.1073 / pnas.0407643101 . ISSN 0027-8424 . PMC 527137. PMID 15537713 .   
  20. ↑ ليليا، توبياس؛ هيلدرينغ، نينا؛ هيرمانسون، أولا (2013-02-01). "مثل الهيستون المتدحرج: التنظيم اللاجيني للخلايا الجذعية العصبية وتطور الدماغ بواسطة عوامل تتحكم في أستلة ومثيلة الهيستون" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مواضيع عامة . كيمياء الخلايا الجذعية. 1830 (2): 2354-2360 . doi : 10.1016/j.bbagen.2012.08.011 . ISSN 0304-4165 . PMID 22986149 .  
  21. ↑ كولين، ماريون؛ كاتز، شونا؛ بالي-كويف، لور (2013-11-20). "miR-9: منظم متعدد الاستخدامات لتكوين الخلايا العصبية" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب الخلوي . 7 : 220. doi : 10.3389/fncel.2013.00220 . ISSN 1662-5102 . PMC 3834235. PMID 24312010 .   
  22. ↑ أكربلوم، مالين؛ ساشديفا، روهيت؛ باردي، إيزابيل؛ فيرب، سونيا؛ جنتنر، بيرنهارد. ترونو، ديدييه؛ جاكوبسون ، يوهان (27/06/2012). "MicroRNA-124 هو محدد لمصير الخلايا العصبية في المنطقة تحت البطينية" . مجلة علم الأعصاب . 32 (26): 8879-8889 . دوى : 10.1523/JNEUROSCI.0558-12.2012 . ردمك 1529-2401 . بمك 4434222 . بميد 22745489 .   
  23. ↑ Szulwach KE, Li X, Smrt RD, Li Y, Luo Y, Lin L, et al. (أبريل 2010). "التفاعل بين الحمض النووي الريبوزي الميكروي والتنظيم فوق الجيني في تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين" . مجلة بيولوجيا الخلية . 189 (1): 127-141 . doi : 10.1083/jcb.200908151 . PMC 2854370. PMID 20368621 .   
  24. ↑ ليو سي، تينغ زد كيو، ماكوات إيه إل، جوب إي إم، كريست سي سي، فون هوينينجن-هوين إس جيه، وآخرون . (17 يناير 2013). فان واينن إيه (محرر). "حلقة تنظيمية ارتدادية فوق جينية تتضمن microRNA-195 وMBD1 تتحكم في تمايز الخلايا الجذعية العصبية" . PLOS ONE . 8 (1) e51436. Bibcode : 2013PLoSO...851436L . doi : 10.1371/journal.pone.0051436 . PMC 3547917. PMID 23349673 .   
  25. ↑ بلاكبيرن د، سارجسيان س، مونك ب ن، شو ب ج (سبتمبر 2009). "وظيفة الخلايا النجمية ودورها في مرض الخلايا العصبية الحركية: هدف علاجي مستقبلي؟" . جليا . 57 ( 12): 1251-1264 . doi : 10.1002/glia.20848 . PMID 19373940. S2CID 205833357 .  
  26. ↑ بيرنينجر ب، كوستا إم آر، كوخ يو، شرودر تي، سوتور ب، غروث ب، غوتز إم (أغسطس 2007). "الخصائص الوظيفية للخلايا العصبية المشتقة من الخلايا النجمية المعاد برمجتها في المختبر بعد الولادة" . مجلة علم الأعصاب . 27 (32): 8654-8664 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1615-07.2007 . PMC 6672931. PMID 17687043 .  
  27. ↑ سوفرونيو، مايكل ف.؛ فينترز، هاري ف. (2010-01-01). " الخلايا النجمية: بيولوجيتها وأمراضها" . مجلة أكتا نيوروباثولوجيكا . 119 (1): 7-35 . doi : 10.1007/s00401-009-0619-8 . ISSN 1432-0533 . PMC 2799634. PMID 20012068 .   
  28. ↑ بولسترود إتش، جونستون إي، ماركيز-توريخون إم إيه، فيرغسون كيه إم، بريسان آر بي، بلين سي، وآخرون . (أبريل 2017). "ارتفاع مستويات FOXG1 وSOX2 في الورم الأرومي الدبقي يعزز هوية الخلايا الجذعية العصبية من خلال التحكم النسخي في دورة الخلية والمنظمات فوق الجينية" . الجينات والتطور . 31 (8): 757-773 . doi : 10.1101/gad.293027.116 . PMC 5435889. PMID 28465359 .   
  29. ↑ تشانغ، شنغ؛ كيم، بوكيونغ؛ تشو، شياو تشينغ؛ غوي، شيويهونغ؛ وانغ، يان؛ لان، تشاو هوي؛ برابهو، بريتي؛ فوند، كينيث؛ وانغ، أيجون؛ غو، فوزينغ (24 أبريل 2020). "تنظيم نوعي للخلايا الدبقية لتكوين الأوعية الدموية في الجهاز العصبي المركزي بواسطة مسارات إشارات مختلفة مُنشَّطة بواسطة HIFα" . نيتشر كوميونيكيشنز . 11 (1): 2027. Bibcode : 2020NatCo..11.2027Z . doi : 10.1038/ s41467-020-15656-4 . ISSN 2041-1723 . PMC 7181614. PMID 32332719 .   
  30. ↑ غريفيثز بي بي، بهوتاني أ، ستاري سي إم (يونيو 2020). "تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين من الخلايا النجمية المعاد برمجتها" . أبحاث تجديد الخلايا العصبية . 15 (6): 973-979 . doi : 10.4103/1673-5374.270292 . PMC 7034263. PMID 31823866 .  
  31. سلطان، ف. أ.، وانغ، ج.، ترونت، ج.، ليبرمان، د. أ.، سويت، ج. د. (نوفمبر 2012). " الحذف الجيني لـ Gadd45b، وهو منظم لإزالة مثيلة الحمض النووي النشطة، يعزز الذاكرة طويلة الأمد واللدونة المشبكية" . مجلة علم الأعصاب . 32 (48): 17059-17066 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1747-12.2012 . PMC 3518911. PMID 23197699 .  
  32. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 كيم، سومي؛ كانغ، بونغ-كيون (يناير 2017). " التنظيم فوق الجيني وإعادة تشكيل الكروماتين في التعلم والذاكرة" . الطب التجريبي والجزيئي . 49 (1): e281–. doi : 10.1038/emm.2016.140 . ISSN 2092-6413 . PMC 5291841. PMID 28082740 .   
  33. ↑ فيكسي، سي جي؛ هوك، جي دي؛ لاتال، كي إم؛ شتاين، جي إم؛ فابيان، إس إيه؛ أتنر، إم إيه؛ كابريرا، إس إم؛ ماكدونو، سي بي؛ بريندل، بي كي؛ أبيل، تي؛ وود، إم إيه (23-12-2024). " مثبطات هيستون دي أسيتيلاز تعزز الذاكرة واللدونة المشبكية عبر CREB: التنشيط النسخي المعتمد على CBP - PMC" . مجلة علم الأعصاب . 27 (23): 6128-6140 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0296-07.2007 . PMC 2925045. PMID 17553985 .  
  34. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 جريزينكو ، هان؛ إيكاتور، تشوكويم؛ نوابجوو، نكيتشي يو؛ جانجا، هارشيتا؛ عفاف، مريم؛ عبد العزيز، علي م.؛ الرحمن، عبد؛ شهريار، عبد الله؛ عباسي، فاطمة أ؛ بيليجارد، صوفيا ب. خالق، عبد الصبور؛ جريزينكو، هان؛ إيكاتور، تشوكويم؛ نوابجوو، نكيتشي يو؛ جانجا ، هارشيتا (23/08/2023). "علم الوراثة اللاجينية في الاضطرابات العصبية والنفسية: مراجعة شاملة للفهم الحالي ووجهات النظر المستقبلية" . كيوريوس . 15 (8)هـ43960. doi : 10.7759 / cureus.43960 . ISSN 2168-8184 . PMC 10446850. PMID 37622055 .   
  35. ↑ ماكييف، يوجين ف.؛ تشانغ، جيانغوين؛ كاراسكو، مونيكا أ.؛ مانياتيس، توم (2007-08-03). "يعزز الميكرو آر إن إيه miR-124 التمايز العصبي عن طريق تحفيز التضفير البديل الخاص بالدماغ للرنا الرسول الأولي" . الخلية الجزيئية . 27 (3): 435-448 . doi : 10.1016/j.molcel.2007.07.015 . ISSN 1097-2765 . PMC 3139456. PMID 17679093 .   
  36. ↑ ياو ب، كريستيان ك م، هي س، جين ب، مينغ ج ل، سونغ هـ (سبتمبر 2016). " الآليات فوق الجينية في تكوين الخلايا العصبية" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم الأعصاب . 17 (9): 537-549 . doi : 10.1038/nrn.2016.70 . PMC 5610421. PMID 27334043 .  
  37. ↑ ديلغادو-موراليس ر، أغيس-بالبوا ر.س، إستيلر م، بيرداسكو م (29-06-2017). "الآليات فوق الجينية أثناء الشيخوخة وتكوين الخلايا العصبية كسبل علاجية جديدة في اضطرابات الدماغ البشري" . علم التخلق السريري . 9 (1) 67. doi : 10.1186/s13148-017-0365-z . PMC 5493012. PMID 28670349 .  
  38. ↑ كين إيه إي، سنكلير دي إيه (فبراير 2019). " التغيرات اللاجينية أثناء الشيخوخة وإمكانية إعادة برمجتها" . مراجعات نقدية في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 54 (1): 61-83 . doi : 10.1080/10409238.2019.1570075 . PMC 6424622. PMID 30822165 .  
  39. 1 2 3 لي، بيبي؛ مارشال، لي؛ أوه، غابرييل؛ جاكوبوفسكي، جينيفر ل.؛ غروت، دانيال؛ هي، يو؛ وانغ، تينغ؛ بيترونيس، أرتوراس؛ لابري، فيفيان (21 مايو 2019). "يرتبط الخلل اللاجيني في تنظيم المحفزات في الخلايا العصبية بمرض الزهايمر وأعراضه الإدراكية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 10 (1): 2246. Bibcode : 2019NatCo..10.2246L . doi : 10.1038/s41467-019-10101-7 . ISSN 2041-1723 . PMC 6529540. PMID 31113950 .   
  40. ↑ ديمبستر إي إل، بيدسلي آر، شالكويك إل سي، أوينز إس، جورجيادس إيه، كين إف، وآخرون . (ديسمبر 2011). "التغيرات اللاجينية المرتبطة بالأمراض في التوائم المتطابقة غير المتوافقة في الإصابة بالفصام والاضطراب ثنائي القطب" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 20 (24): 4786-4796 . doi : 10.1093/hmg/ ddr416 . PMC 3221539. PMID 21908516 .   
  41. ↑ جي ف، ليف إكس، جياو جيه (فبراير 2013). "دور الحمض النووي الريبوزي الميكروي في الخلايا الجذعية العصبية وتكوين الخلايا العصبية". مجلة علم الوراثة وعلم الجينوم = يي تشوان شيويه باو . 40 (2): 61-66 . doi : 10.1016/j.jgg.2012.12.008 . PMID 23439404 . 
  42. ↑ بالاز ر، فيرنون ج، هاردي ج (يوليو 2011). "الآليات فوق الجينية في مرض الزهايمر: تقدم ولكن لا يزال هناك الكثير مما يجب فعله". علم الأحياء العصبي للشيخوخة . 32 (7): 1181-1187 . doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2011.02.024 . PMID 21669333. S2CID 20303624 .  
  43. 1 2 3 4 دانيليدو م، كوتروماني م، تسولاكي م (2011). "الآليات فوق الجينية في مرض الزهايمر". الكيمياء الطبية الحالية . 18 (12): 1751-1756 . doi : 10.2174/092986711795496872 . PMID 21466476 . 
  44. ↑ فرانسيل إل، لوتز سي ، أوتيرو تي، بروييه إي، ميرين ك (30 يناير 2017). "مساهمة علم التخلق العصبي في مرض هنتنغتون" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب البشري . 11 : 17. doi : 10.3389/fnhum.2017.00017 . PMC 5276857. PMID 28194101 .  
  45. ↑ ميلكاريك م، بين سي إل، فرانكلين إس إيه، سميث دي إل، وودمان بي، ماركس بي إيه، بيتس جي بي (28-11-2011). "يُقلل SAHA من مستويات HDAC 2 و4 في الجسم الحي ويُحسّن الأنماط الظاهرية الجزيئية في نموذج الفأر R6/2 لمرض هنتنغتون" . PLOS ONE . 6 (11) e27746. Bibcode : 2011PLoSO...627746M . doi : 10.1371/journal.pone.0027746 . PMC 3225376. PMID 22140466 .  
  46. ^ سكوجناميجليو أ، نيبيوسو أ، مانزو إف، فالينتي إس، ماي أ، ألتوتشي إل (أكتوبر 2008). "يتضمن تثبيط HDAC من الدرجة الثانية تدهورًا معتمدًا على البروتيزوم HDAC بوساطة RANBP2" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - أبحاث الخلايا الجزيئية . 1783 (10): 2030-2038 . دوى : 10.1016/j.bbamcr.2008.07.007 . بميد 18691615 . 
  47. ↑ كوبيدي ، ف. (2014). "إمكانات العلاجات اللاجينية في الأمراض التنكسية العصبية" . مجلة فرونتيرز إن جينيتكس . 5 : 220. doi : 10.3389/fgene.2014.00220 . PMC 4094885. PMID 25071843 .  
  48. 1 2 بافلو، م. أ.، وأوتيرو، ت. ف. (2017). "علم التخلق في مرض باركنسون". في: ديلجادو-موراليس، ر. (محرر). علم التخلق العصبي في الشيخوخة والأمراض . سلسلة التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 978. تشام: دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 363-390 . doi : 10.1007/978-3-319-53889-1_19 . ISBN   978-3-319-53889-1PMID 28523556​​ 
  49. ↑ زينوفكينا إل إيه، زينوفكين آر إيه (ديسمبر 2015). " مثيلة الحمض النووي، والميتوكوندريا، والشيخوخة المبرمجة". الكيمياء الحيوية. بيوكيميا . 80 (12): 1571-1577 . doi : 10.1134/S0006297915120044 . PMID 26638681. S2CID 17044164 .  
  50. ↑ ماير تي آر، بويد جيه تي، هاميل آر دبليو، ماغواير-زايس كيه إيه (2012). "مرض باركنسون". تراكم البروتين وتكوين اللييفات في مرض النشواني الدماغي والجهازي . الكيمياء الحيوية الخلوية. المجلد 65. الصفحات 389-455 . doi : 10.1007/978-94-007-5416-4_16 . ISBN   978-94-007-5415-7. PMC 4372387 . PMID 23225012 .  
  51. ↑ إيتو ك، إيغوتشي ي، إيماغاوا ي، أكاي س، موتشيزوكي ه، تسوجيموتو ي (27-02-2017). "يحفز MPP+ موت الخلايا العصبية SH-SY5Y النخري الحساس للنيكروستاتين-1 والفيروستاتين-1" . Cell Death Discovery . 3 17013. doi : 10.1038/cddiscovery.2017.13 . PMC 5327502. PMID 28250973 .  
  52. ↑ بارك جي، تان جي، غارسيا جي، كانغ واي، سالفسن جي، تشانغ زد (فبراير 2016). "تنظيم أستلة الهيستون بواسطة الالتهام الذاتي في مرض باركنسون" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 291 (7): 3531-3540 . doi : 10.1074/jbc.M115.675488 . PMC 4751393. PMID 26699403 .  
  53. ↑ غودينا، في. ك.، بروكس-هوكينغ، ن.، مولر، أ.، شو، ج.، أوزوالد، م.، سانشو، ر. م.، وآخرون . (أكتوبر 2014). "زيادة أستلة الأنابيب الدقيقة تُعالج اضطرابات النقل المحوري والحركة الناتجة عن طفرات نطاق Roc-COR في جين LRRK2" . نيتشر كوميونيكيشنز . 5 5245. Bibcode : 2014NatCo...5.5245G . doi : 10.1038/ncomms6245 . PMC 4208097. PMID 25316291 .