فاكتور 5 لايدن

يُعدّ العامل الخامس لايدن ( rs6025 أو F5 p.R506Q ^{[ 1 ]} ) أحد المتغيرات (الشكل المتحور) للعامل الخامس البشري (أحد المواد العديدة التي تُساعد على تخثر الدم)، مما يُسبب زيادة في تخثر الدم ( فرط التخثر ). نتيجةً لهذه الطفرة، لا يستطيع البروتين C ، وهو بروتين مضاد للتخثر يُثبّط عادةً نشاط العامل الخامس المُحفّز للتخثر، الارتباط بالعامل الخامس بشكل طبيعي، مما يؤدي إلى حالة فرط التخثر، أي زيادة ميل المريض لتكوين جلطات دموية غير طبيعية وربما ضارة. ^{[ 2 ]} يُعدّ العامل الخامس لايدن أكثر اضطرابات فرط التخثر الوراثية شيوعًا بين الأوروبيين. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} سُمّيَ نسبةً إلى مدينة لايدن الهولندية ، حيث تمّ اكتشافه لأول مرة عام 1994 على يد روجير ماريا بيرتينا تحت إشراف (وفي مختبر) بيتر هندريك ريتسما. ^{[ 6 ]} على الرغم من زيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية ، لم يُلاحظ أن الأشخاص الذين يحملون نسخة واحدة من هذا الجين يعيشون حياة أقصر من عامة السكان. ^{[ 7 ]} وهو اضطراب وراثي سائد متنحي ذو نفاذية غير كاملة .

تختلف أعراض العامل الخامس لايدن من شخص لآخر. فهناك من يحمل هذا العامل ولا يُصاب بالجلطات الدموية مطلقًا، بينما يُصاب آخرون بجلطات متكررة قبل سن الثلاثين. ويتأثر هذا التباين بعدد الطفرات الجينية في جين F5 (الكروموسوم 1) لدى الشخص، ووجود طفرات جينية أخرى مرتبطة بتخثر الدم، وعوامل الخطر الظرفية، كالجراحة، واستخدام موانع الحمل الفموية، والحمل.

تشمل أعراض العامل الخامس لايدن ما يلي:

• الإصابة بأول حالة من تجلط الأوردة العميقة ( DVT ) أو الانصمام الرئوي ( PE ) قبل سن الخمسين.
• الإصابة المتكررة بتجلط الأوردة العميقة أو الانسداد الرئوي.
• الإصابة بتجلط الأوردة في مواقع غير معتادة في الجسم مثل الدماغ أو الكبد.
• الإصابة بتجلط الأوردة العميقة أو الانسداد الرئوي أثناء الحمل أو بعده مباشرة.
• وجود تاريخ من فقدان الحمل غير المبرر في الثلث الثاني أو الثالث من الحمل.
• وجود تاريخ عائلي قوي للإصابة بالجلطات الدموية الوريدية العميقة أو الانسداد الرئوي.

The use of hormones, such as oral contraceptive pills (OCPs) and hormone replacement therapy (HRT), including estrogen and estrogen-like drugs taken after menopause, increases the risk of developing DVT and PE. Healthy women taking OCPs have a three- to four-fold increased risk of developing a DVT or PE compared with women who do not take OCP. Women with factor V Leiden who take OCPs have about a 35-fold increased risk of developing a DVT or PE compared with women without factor V Leiden and those who do not take OCPs. Likewise, postmenopausal women taking HRT have a two- to three-fold higher risk of developing a DVT or PE than women who do not take HRT, and women with factor V Leiden who take HRT have a 15-fold higher risk. Women with heterozygous factor V Leiden who are making decisions about OCP or HRT use should take these statistics into consideration when weighing the risks and benefits of treatment.

Blood clotting, or coagulation, is a vital process that prevents excessive bleeding when a blood vessel is injured. Two primary pathways, the intrinsic and extrinsic, initiate this process. The intrinsic pathway is triggered by internal damage to the blood vessel wall, whereas the extrinsic pathway is triggered by tissue cell trauma. In both pathways, factor V functions as a cofactor to allow factor Xa to activate prothrombin, resulting in the enzymethrombin. Thrombin in turn cleaves fibrinogen to form fibrin, which polymerizes to form the dense meshwork that makes up the majority of a clot. Activated protein C is a natural anticoagulant that acts to limit the extent of clotting by cleaving and degrading factor V.

يُعدّ العامل الخامس لايدن حالة وراثية سائدة متنحية ذات نفاذية غير كاملة ، أي أن ليس كل من يحمل الطفرة يُصاب بالمرض. ينتج عن هذه الحالة نوعٌ من العامل الخامس لا يتحلل بسهولة بواسطة البروتين C المُنشّط. يُشار إلى الجين المسؤول عن ترميز هذا البروتين بـ F5 . يمتلك معظم البشر جين F5 طبيعيًا وعاملًا خامسًا طبيعيًا. تقع طفرة هذا الجين - وهي عبارة عن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) - في الإكسون 10. ^{[ 8 ]} وباعتبارها استبدالًا خاطئًا للحمض الأميني R بالحمض الأميني Q، فإنها تُغيّر الحمض الأميني في البروتين من الأرجينين إلى الجلوتامين . بحسب موقع البداية المُختار، يكون موضع النيوكليوتيد المتغير إما 1691 أو 1746. ^{[ 9 ]} كما يؤثر ذلك على موضع الحمض الأميني لهذا المتغير، والذي يكون إما 506 أو 534. (بالإضافة إلى غياب معيار تسمية موحد، يعني هذا التباين إمكانية الإشارة إلى تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) بعدة طرق، مثل G1691A، وc.1691G>A، و1691G>A، وc.1746G>A، وp.Arg534Gln، وArg506Gln، وR506Q، أو rs6025). ولأن هذا الحمض الأميني هو عادةً موقع انقسام البروتين C المُنشط، فإن الطفرة تمنع تعطيل العامل الخامس (V) بكفاءة. وعندما يبقى العامل الخامس نشطًا، فإنه يُسهّل الإفراط في إنتاج الثرومبين، مما يؤدي إلى تكوين فائض من الفيبرين وتخثر الدم بشكل مفرط. ^{[ 10 ]}

يقتصر التخثر المفرط الذي يحدث في هذا الاضطراب في أغلب الأحيان على الأوردة ، ^{[ 11 ]} حيث قد يتسبب في حدوث خثار وريدي عميق (DVT). إذا انفصلت الجلطات الوريدية، فقد تنتقل عبر الجانب الأيمن من القلب إلى الرئة ، حيث تسد أحد الأوعية الدموية الرئوية وتسبب انسدادًا رئويًا . من النادر جدًا أن يتسبب هذا الاضطراب في تكوّن جلطات في الشرايين قد تؤدي إلى سكتة دماغية أو نوبة قلبية ، على الرغم من أن "السكتة الدماغية الصغرى"، المعروفة باسم النوبة الإقفارية العابرة ، أكثر شيوعًا. نظرًا لأن هذا المرض يُظهر سيادة غير تامة ، فإن الأشخاص المتماثلين للجين الطافر يكونون أكثر عرضة لخطر الأحداث المذكورة أعلاه مقارنةً بالأشخاص غير المتماثلين للجين الطافر. ^{[ 12 ]}

ينبغي الاشتباه في أن يكون العامل الخامس لايدن سببًا لأي حدث تخثري لدى أي مريض أبيض البشرة يقل عمره عن 45 عامًا، أو لدى أي شخص لديه تاريخ عائلي من تجلط الأوردة. توجد عدة طرق لتشخيص هذه الحالة. تُجري معظم المختبرات فحصًا للمرضى "المعرضين للخطر" إما باختبار يعتمد على سم الأفعى (مثل اختبار زمن سم أفعى راسل المخفف) أو باختبار يعتمد على زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط (aPTT ). في كلتا الطريقتين، يقل زمن تجلط الدم في وجود طفرة العامل الخامس لايدن. يتم ذلك بإجراء اختبارين في وقت واحد؛ أحدهما في وجود البروتين C المنشط والآخر في غيابه. تُحدد نسبة بناءً على الاختبارين، وتُشير النتائج إلى المختبر ما إذا كان البروتين C المنشط يعمل أم لا. كما يوجد اختبار جيني يمكن إجراؤه لهذا الاضطراب. تؤدي الطفرة (استبدال 1691G→A) إلى إزالة موقع قطع إنزيم القطع MnlI ، لذا فإن تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR )، والمعالجة بإنزيم MnlI ، ثم الفصل الكهربائي للحمض النووي، كلها عوامل تُسهم في التشخيص. كما يمكن لتقنيات أخرى تعتمد على تفاعل البوليميراز المتسلسل، مثل iPLEX، تحديد نوع الزيجوتية وتكرار الطفرة.

لعدم وجود علاج شافٍ حتى الآن، يركز العلاج على الوقاية من المضاعفات التخثرية. لا يُنصح عادةً باستخدام مضادات التخثر للأشخاص المصابين بعامل لايدن الخامس غير المتجانس ، إلا في حال وجود عوامل خطر إضافية، ولكن تُعطى هذه المضادات عند حدوث مثل هذه المضاعفات. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} يستدعي حدوث جلطة وريدية عميقة أو انسداد رئوي لمرة واحدة لدى المصابين بعامل لايدن الخامس علاجًا مؤقتًا بمضادات التخثر، ولكن ليس علاجًا مدى الحياة في العادة. ^{[ 13 ]} بالإضافة إلى ذلك، قد يكون العلاج المؤقت بمضاد تخثر مثل الهيبارين ضروريًا خلال فترات ارتفاع خطر الإصابة بالجلطات، مثل العمليات الجراحية الكبرى. ^{[ 13 ] [ 15 ]} أما الأشخاص المصابون بعامل لايدن الخامس المتجانس أو غير المتجانس مع وجود استعداد إضافي للتخثر، فينبغي النظر في إعطائهم مضادات تخثر فموية مدى الحياة . ^{[ 15 ]}

أظهرت الدراسات أن حوالي 5% من ذوي البشرة البيضاء في أمريكا الشمالية يحملون طفرة العامل الخامس لايدن. وتشير البيانات إلى أن انتشار هذه الطفرة أعلى بين ذوي البشرة البيضاء مقارنةً بالأمريكيين من الأقليات العرقية. ^{[ 16 ] [ 17 ]} كما أشارت إحدى الدراسات إلى أن طفرة العامل الخامس لايدن تنتشر بشكل أكبر في المجتمعات ذات الاختلاط الجيني الكبير مع ذوي البشرة البيضاء، بينما تُعدّ نادرة في المجموعات غير الأوروبية ذات الأصل الجيني البعيد. ^{[ 18 ]} ويُصاب ما يصل إلى 30% من المرضى الذين يعانون من تجلط الأوردة العميقة أو الانصمام الرئوي بهذه الحالة. ويعتمد خطر الإصابة بجلطة دموية على ما إذا كان الشخص يرث نسخة واحدة أو نسختين من طفرة العامل الخامس لايدن. وتزيد وراثة نسخة واحدة من الطفرة من أحد الوالدين ( غير متماثل الزيجوت ) من احتمالية الإصابة بجلطة دموية من أربعة إلى ثمانية أضعاف. قد يكون لدى الأشخاص الذين يرثون نسختين من الطفرة ( متماثلي الزيجوت )، واحدة من كل والد، خطر الإصابة بهذا النوع من الجلطات الدموية يصل إلى 80 ضعفًا عن المعدل الطبيعي. ^{[ 19 ]} وبالنظر إلى أن متوسط ​​خطر الإصابة بجلطة دموية غير طبيعية يبلغ حوالي 1 من كل 1000 شخص سنويًا في عموم السكان، فإن وجود نسخة واحدة من طفرة العامل الخامس لايدن يزيد هذا الخطر إلى ما بين 3 إلى 8 من كل 1000 شخص. وقد يؤدي وجود نسختين من الطفرة إلى رفع الخطر إلى 80 من كل 1000 شخص. ^{[ 20 ]} ولا يزال من غير الواضح ما إذا كان هؤلاء الأفراد أكثر عرضة لخطر الإصابة بتجلط الأوردة المتكرر . فعلى الرغم من أن 1% فقط من المصابين بالعامل الخامس لايدن لديهم نسختان من الجين المعيب، إلا أن هؤلاء الأفراد متماثلي الزيجوت يعانون من حالة سريرية أكثر حدة. إن وجود عوامل الخطر المكتسبة للإصابة بتجلط الأوردة - بما في ذلك التدخين ، واستخدام أشكال منع الحمل الهرمونية التي تحتوي على هرمون الاستروجين (المركبة)، والجراحة الحديثة - يزيد من احتمالية إصابة الفرد المصاب بطفرة العامل الخامس لايدن بتجلط الأوردة العميقة.

تُعاني النساء المصابات بعامل لايدن الخامس من زيادة كبيرة في خطر الإصابة بالجلطات الدموية أثناء الحمل (وخاصةً عند استخدام حبوب منع الحمل المحتوية على الإستروجين أو العلاج الهرموني البديل)، والتي قد تُسبب تجلط الأوردة العميقة والانسداد الرئوي. كما قد يكون لديهن خطر متزايد طفيف للإصابة بتسمم الحمل ، وخطر متزايد طفيف لولادة أطفال بوزن منخفض، وخطر متزايد طفيف للإجهاض أو ولادة جنين ميت، وذلك إما بسبب تجلط الدم في المشيمة أو الحبل السري أو الجنين (قد يعتمد تجلط دم الجنين على ما إذا كان قد ورث الجين أم لا)، أو بسبب تأثير نظام التخثر على نمو المشيمة. ^{[ 21 ]} تجدر الإشارة إلى أن العديد من هؤلاء النساء يمررن بحمل واحد أو أكثر دون أي صعوبات، بينما قد تُعاني أخريات من مضاعفات الحمل بشكل متكرر، وقد تُصاب أخريات بجلطات دموية في غضون أسابيع من الحمل.

• بروثرومبين G20210A

• العامل الخامس + لايدن في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• كوجوفيتش جيه إل، وجودنايت إس إتش (17 فبراير 2007). "التخثر الدموي الناتج عن العامل الخامس لايدن" . مجلة GeneReviews . جامعة واشنطن، سياتل. مؤرشف من الأصل في 2 يونيو 2008. تم الاطلاع عليه في 20 يونيو 2008 .
• شرح حالة التخثر الدموي المرتبطة بالعامل الخامس لايدن - Genome.gov