فلوروديوكسي جلوكوز ( 18F )

[ ¹⁸[F ] فلوروديوكسي جلوكوز ( INN )، أو فلوروديوكسي جلوكوز  F  18 ( USAN و USP )، ويُطلق عليه أيضًا اسم فلوروديوكسي جلوكوز ويُختصر إلى [ ¹⁸F ]FDG, 2-[ ¹⁸FDG ، أو FDG ، هو مستحضر صيدلاني مشع ، وتحديدًا متتبع إشعاعي ، يُستخدم فيتقنية التصوير الطبي بالإصدار البوزيتروني (PET). كيميائيًا، هو 2-ديوكسي-2-[ ¹⁸F ]فلورو- D -جلوكوز ، وهو نظير للجلوكوز ، معاستبدال النظير المشع الباعث للبوزيترون فلورين-18 بمجموعة الهيدروكسيل العادية في الموضع C-2 في جزيء الجلوكوز.

استيعاب [ ¹⁸يُعدّ امتصاص الأنسجة لـ FDG مؤشرًا على امتصاص الأنسجة للجلوكوز ، والذي يرتبط بدوره ارتباطًا وثيقًا بأنواع معينة من استقلاب الأنسجة . بعد [ ^18]عند حقن مادة FDG في المريض، يمكن لجهاز التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) تكوين صور ثنائية أو ثلاثية الأبعاد لتوزيع [ ¹⁸F ]FDG داخل الجسم.

منذ تطويرها في عام 1976، [ ¹⁸كان لـ FDG تأثير عميق على الأبحاث في علم الأعصاب . ^{[ 2 ]} والاكتشاف اللاحق في عام 1980 أن [ ¹⁸يتراكم فلوروديوكسي جلوكوز ( FDG ) في الأورام، مما يدعم تطور التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) كأداة سريرية رئيسية في تشخيص السرطان. ^{[ 3 ]} [ ^18][ 4 ^{] أصبح FDG الآن المتتبع الإشعاعي القياسي المستخدم في التصوير العصبي بتقنية} PET وإدارة مرضى السرطان.

يمكن تقييم الصور من قبل طبيب متخصص في الطب النووي أو أخصائي أشعة لتقديم تشخيصات لمختلف الحالات الطبية.

في عام 1968، كان جوزيف باكاك، وزدينيك توتشيك، وميلوسلاف تشيرني، من قسم الكيمياء العضوية بجامعة تشارلز في تشيكوسلوفاكيا، أول من وصف تركيب FDG. ^{[ 5 ]} وفي وقت لاحق، في سبعينيات القرن العشرين، كان تاتسو إيدو وآل وولف، من مختبر بروكهافن الوطني، أول من وصف تركيب FDG الموسوم بالفلور-18. ^{[ 6 ]} وقد تم إعطاء المركب لأول مرة لمتطوعين بشريين اثنين على يد عباس علوي في أغسطس 1976 في جامعة بنسلفانيا. وأظهرت صور الدماغ التي تم الحصول عليها باستخدام ماسح نووي عادي (غير PET) تركيز [ ^18F ]FDG في ذلك العضو (انظر المرجع التاريخي أدناه).

ابتداءً من أغسطس 1990، واستمراراً طوال عام 1991، أدى نقص الأكسجين-18 ، وهو مادة خام لمادة FDG، إلى ضرورة ترشيد إمدادات النظائر. وكان مصنع الأكسجين-18 الإسرائيلي قد أغلق أبوابه بسبب حرب الخليج ، كما أغلقت الحكومة الأمريكية مصنعها لنظائر الكربون والأكسجين والنيتروجين في مختبر لوس ألاموس الوطني ، مما جعل شركة إيزوتك المورد الرئيسي. ^{[ 7 ]}

تم تصنيع [ ^18F ]FDG لأول مرة عن طريق الفلورة المحبة للإلكترونات باستخدام [ ^18F ]F2 _. [ ^{6 ] بعد} ذلك، تم ابتكار "تخليق محب للنواة" باستخدام نفس النظير المشع.

كما هو الحال مع جميع الروابط الإشعاعية الموسومة بالفلور ^-18 ، يجب تحضير الفلور-18 مبدئيًا على شكل أنيون فلوريد في السيكلوترون . يبدأ تخليق المتتبع الإشعاعي الكامل [ ^18F ]FDG بتخليق متتبع الفلوريد غير المرتبط، لأن قصف السيكلوترون يدمر الجزيئات العضوية من النوع المستخدم عادةً للروابط ، وخاصةً الجلوكوز.

يمكن إنتاج الفلور-18 في السيكلوترون عن طريق قذف النيون-20 بالديوترونات ، ولكن عادةً ما يتم ذلك عن طريق قذف الماء المُخصب بالأكسجين ^{-18 بالبروتونات، مما يُسبب تفاعل} بروتون - نيوترون (يُسمى أحيانًا "تفاعل الإقصاء" - وهو نوع شائع من التفاعلات النووية ذات احتمالية عالية حيث يُقصي بروتون وارد نيوترونًا) في الأكسجين ^{-18 . ينتج عن هذا التفاعل أيونات فلوريد [ 18F} ] المذابة ([ ^18F ]F− ⁾ في الماء دون حامل . ونظرًا لأن عمر النصف للفلور-18 يبلغ 109.8 دقيقة، فإن إجراء تفاعلات كيميائية سريعة وآلية يصبح ضروريًا بعد هذه المرحلة. 

يمكن إنتاج أملاح الفلوريد اللامائية، التي يسهل التعامل معها مقارنةً بغاز الفلور، في السيكلوترون. ^{[ 8 ]} ولتحقيق هذه العملية الكيميائية، يُفصل [ ^18F ]F− ^{عن المذيب المائي عن طريق احتجازه على عمود} تبادل أيوني ، ثم يُغسل بمحلول أسيتونيتريل من 2،2،2-كريبتاند وكربونات البوتاسيوم. يؤدي تبخير المحلول الناتج إلى الحصول على [(كريبت-222)K] ⁺  [ ^18F ]F− ⁽ 2 ) .

أيون الفلوريد النيوكليوفيلي قاعدي ، لذا يلزم وجود ظروف لا مائية لتجنب التفاعلات المنافسة التي تشمل أيون الهيدروكسيد، وهو أيضاً نيوكليوفيل قوي. استخدام الكريبتاند لعزل أيونات البوتاسيوم يمنع تكوين أزواج أيونية بين البوتاسيوم الحر وأيونات الفلوريد، مما يجعل أيون الفلوريد أكثر تفاعلاً.

يُعالج المركب الوسيط 2 بمادة مانوز تريفلات المحمية ( 1 )؛ حيث يحل أيون الفلوريد محل مجموعة التريفلات المغادرة في تفاعل استبدال نوكليوفيلي ثنائي الجزيء _(SN2 ) ، مما ينتج عنه ديوكسي جلوكوز مفلور محمي ( 3 ). يؤدي التحلل المائي القاعدي إلى إزالة مجموعات الأسيتيل الواقية، مما ينتج عنه المنتج المطلوب ( 4 ) بعد إزالة الكريبتاند عبر التبادل الأيوني: ^{[ 9 ] [ 10 ]}

يُمتصّ [ ^{18F ]FDG، باعتباره نظيرًا للجلوكوز، بواسطة الخلايا التي تستهلك كميات كبيرة من الجلوكوز، مثل خلايا الدماغ} والخلايا الدهنية البنية والكلى والخلايا السرطانية، حيث تمنع عملية الفسفرة إطلاق الجلوكوز مرة أخرى من الخلية بعد امتصاصه. مجموعة الهيدروكسيل في الموضع 2 (–OH) الموجودة في الجلوكوز الطبيعي ضرورية لاستمرار عملية تحلل الجلوكوز (استقلاب الجلوكوز عن طريق تكسيره)، ولكن [ ^18F ]FDG يفتقر إلى هذه المجموعة. وبالتالي، وكما هو الحال مع جزيء 2-ديوكسي- D- جلوكوز ، لا يمكن استقلاب FDG بشكل إضافي داخل الخلايا. لا يستطيع [ ^18F ]FDG-6-فوسفات، المتكون عند دخول [ ^18F ]FDG إلى الخلية، الخروج منها قبل التحلل الإشعاعي . ونتيجة لذلك، يُعدّ توزيع [ ^18F ]FDG انعكاسًا جيدًا لتوزيع امتصاص الجلوكوز وفسفرته بواسطة خلايا الجسم.

يتحلل الفلور الموجود في [ 18F]FDG إشعاعيًا عبر تحلل بيتا إلى 18O− ^. بعد ^{اكتساب بروتون} H + من ^أيون الهيدرونيوم في بيئته المائية، يتحول الجزيء إلى جلوكوز-6-فوسفات موسوم بالأكسجين الثقيل غير المشع وغير الضار في مجموعة الهيدروكسيل عند ذرة الكربون رقم 2. يسمح وجود مجموعة الهيدروكسيل في الموضع 2 باستقلابه بشكل طبيعي كما هو الحال مع الجلوكوز العادي، مما ينتج عنه نواتج نهائية غير مشعة. ^{[ 11 ]}

^{على الرغم من أن جميع جزيئات [ 18F} ]FDG تُستقلب نظريًا كما ذُكر أعلاه بنصف عمر للتخلص من النشاط الإشعاعي يبلغ 110 دقائق (وهو نفس نصف عمر الفلور-18)، فقد أظهرت الدراسات السريرية أن النشاط الإشعاعي لـ [ ^18F ]FDG يتوزع إلى جزأين رئيسيين. يبقى حوالي 75% من نشاط الفلور-18 في الأنسجة ويُطرح بنصف عمر يبلغ 110 دقائق، ويُفترض أن ذلك يحدث عن طريق تحلله في مكانه إلى O-18 لتكوين [ ^18O ]O-جلوكوز-6-فوسفات، وهو غير مشع (يمكن استقلاب هذا الجزيء سريعًا إلى ثاني أكسيد الكربون والماء، بعد توقف التحول النووي للفلور إلى أكسجين لمنع الاستقلاب). يُطرح جزء آخر من [ ^18F ]FDG، يُمثل حوالي 20% من إجمالي نشاط الفلور-18 في الحقنة، عن طريق الكلى خلال ساعتين من إعطاء جرعة [ ^18F ]FDG، بنصف عمر سريع يبلغ حوالي 16 دقيقة (يُبرز هذا الجزء الجهاز الجامع الكلوي والمثانة في فحص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني الطبيعي). يُشير نصف العمر البيولوجي القصير هذا إلى أن هذا الجزء البالغ 20% من إجمالي نشاط الفلور-18 يُطرح عن طريق الكلى بسرعة أكبر بكثير من سرعة تحلل النظير نفسه. على عكس الجلوكوز الطبيعي، لا يُعاد امتصاص FDG بالكامل بواسطة الكلى. ^{[ 12 ]} وبسبب هذا الإفراز السريع للفلور ^-18 في البول ، قد يكون بول المريض الذي يخضع لفحص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني شديد الإشعاع لعدة ساعات بعد إعطاء النظير. ^{[ 13 ]}

تتلاشى جميع المواد المشعة لـ[ ¹⁸ F]FDG، سواءً نسبة 20% التي تُطرح بسرعة في البول خلال الساعات الأولى بعد الفحص، أو نسبة 80% المتبقية في جسم المريض، بنصف عمر يبلغ 110 دقائق (أقل بقليل من ساعتين). وبالتالي، في غضون 24 ساعة (13 نصف عمر بعد الحقن)، تتلاشى المواد المشعة في جسم المريض وفي أي بول تم إخراجه مسبقًا والذي قد يكون قد لوّث الفراش أو الأشياء بعد فحص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني إلى 2 - 13 = 1/8192 ^من النشاط الإشعاعي الأولي للجرعة. عمليًا، يُنصح المرضى الذين تم حقنهم بـ[ ¹⁸ F ]FDG بتجنب الاقتراب من الأشخاص ذوي الحساسية الإشعاعية العالية، مثل الرضع والأطفال والنساء الحوامل، لمدة 12 ساعة على الأقل (7 أنصاف عمر، أو التلاشي إلى 1/128 من الجرعة الإشعاعية الأولية).

تُعدّ شركتا ألاينس ميديكال وسيمنز هيلثكير المُنتِجين الوحيدين في المملكة المتحدة. تبلغ تكلفة جرعة FDG في إنجلترا حوالي 130 جنيهًا إسترلينيًا. أما في أيرلندا الشمالية، حيث يوجد مُورّد واحد فقط، فتصل تكلفة الجرعة إلى 450 جنيهًا إسترلينيًا. ^{[ 14 ]} وتُعدّ كلٌّ من IBA Molecular North America وZevacor Molecular، المملوكتان لشركة إلينوي هيلث آند ساينس (بعد استحواذها على IBA Molecular North America في 1 أغسطس 2015)، وPETNET Solutions التابعة لشركة سيمنز هيلثكير، و Cardinal Health ^{[ 15 ]} من المُنتِجين في الولايات المتحدة ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ].}

^{يتمتع مركب [ 18F} ]FDG الموسوم بفترة صلاحية قصيرة نسبيًا، تتحدد بشكل كبير بالتحلل الفيزيائي للفلور-18، حيث يبلغ عمر النصف له 109.8 دقيقة، أي أقل بقليل من ساعتين. ومع ذلك، فإن عمر النصف هذا طويل بما يكفي لشحن المركب إلى مرافق التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) البعيدة، على عكس النظائر المشعة الطبية الأخرى مثل الكربون-11 الذي يبلغ عمر النصف له حوالي 20 دقيقة. ونظرًا للوائح نقل المركبات المشعة، يتم التسليم عادةً عبر النقل البري المرخص خصيصًا، ولكن قد تشمل وسائل النقل أيضًا خدمات الطائرات النفاثة التجارية الصغيرة المخصصة. يسمح النقل الجوي بتوسيع نطاق التوزيع حول موقع إنتاج [ ^18F ]FDG لتوصيل المركب إلى مراكز التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) في غضون ساعة إلى ثلاث ساعات طيران. ^{[ 20 ]}

في الآونة الأخيرة، تم تزويد المستشفيات النائية بأجهزة السيكلوترون المدمجة المزودة بدروع واقية ومحطات كيميائية متنقلة لإنتاج [ ^18F ]FDG. وتُبشر هذه التقنية بمستقبل واعد، إذ تُسهم في تخفيف بعض الصعوبات التي كانت تواجه نقل [ ^18F ]FDG من موقع التصنيع إلى موقع الاستخدام. ^{[ 21 ]}

في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)، يُستخدم [ ^{18F ]FDG بشكل أساسي لتصوير الأورام في} علم الأورام ، حيث يُجرى مسح PET ثابت باستخدام [ ^{18F ]FDG، ويُحلل امتصاص الورم لـ[ 18} F]FDG من حيث قيمة الامتصاص المعيارية (SUV). يُمكن استخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب (FDG PET/CT) لتقييم استقلاب الجلوكوز في القلب والدماغ . تمتص الخلايا [ ^{18F ]FDG، ثم تُفسفر بواسطة إنزيم} هيكسوكيناز (الذي يرتفع مستواه في الميتوكوندريا بشكل كبير في الأورام الخبيثة سريعة النمو). ^{[ 22 ]} لا يُمكن استقلاب [ ^18F ]FDG المُفسفر بشكل أكبر، وبالتالي تحتفظ به الأنسجة ذات النشاط الأيضي العالي، مثل معظم أنواع الأورام الخبيثة. ونتيجة لذلك، يمكن استخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام فلوروديوكسي جلوكوز (FDG-PET) لتشخيص السرطانات وتحديد مراحلها ومتابعة علاجها، ^{[ 23 ]} وخاصة في داء هودجكين ، والليمفوما اللاهودجكينية ، وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان الثدي ، والورم الميلانيني ، وسرطان الرئة . كما تمت الموافقة على استخدامه في تشخيص مرض الزهايمر . ^{[ 24 ]}

في تطبيقات مسح الجسم للكشف عن الأورام أو الأمراض النقيلية، تُحقن جرعة من [ ^18F ]-FDG في محلول (عادةً من 5 إلى 10 ملي كوري أو من 200 إلى 400 ميغا بيكريل ) بسرعة في محلول ملحي وريدي، لمريض صائم لمدة ست ساعات على الأقل، ولديه مستوى سكر منخفض في الدم. (يمثل هذا مشكلة لبعض مرضى السكري؛ فمراكز التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) عادةً لا تُعطي النظير المشع للمرضى الذين تزيد مستويات سكر الدم لديهم عن 180  ملغم/ديسيلتر = 10  ملي مول/لتر، ويجب إعادة جدولة مواعيد هؤلاء المرضى). بعد ذلك، يجب على المريض الانتظار حوالي ساعة حتى يتوزع السكر ويتم امتصاصه في الأعضاء التي تستخدم الجلوكوز - وهي فترة يجب خلالها تقليل النشاط البدني إلى أدنى حد، لتقليل امتصاص السكر المشع في العضلات (يؤدي ذلك إلى ظهور تشوهات غير مرغوب فيها في الصورة، مما يعيق القراءة خاصةً عندما تكون الأعضاء المراد فحصها داخل الجسم وليس داخل الجمجمة). بعد ذلك، يتم وضع المريض في جهاز التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) لإجراء سلسلة من عمليات المسح الضوئي، والتي قد تستغرق من 20 دقيقة إلى ساعة كاملة (غالبًا ما يتم تصوير ربع طول الجسم فقط في كل مرة).