علم الوراثة للشيخوخة

يهتم علم الوراثة للشيخوخة بشكل عام بالتأثيرات الجينية التي تشارك في الآليات البيولوجية للشيخوخة الطبيعية، بالإضافة إلى إطالة العمر المرتبطة بالتغيرات الجينية وأمراض الشيخوخة المتسارعة التي تؤدي إلى انخفاض متوسط ​​العمر المتوقع.

كانت أول طفرة وُجد أنها تزيد من طول العمر في الحيوانات هي جين age-1 في دودة Caenorhabditis elegans . اكتشف مايكل كلاس أن عمر هذه  الدودة يمكن تعديله عن طريق الطفرات، لكنه اعتقد أن هذا التأثير ناتج عن انخفاض استهلاك الغذاء ( تقييد السعرات الحرارية ). ^{[ 1 ]} لاحقًا، أظهر توماس جونسون أن زيادة العمر بنسبة تصل إلى 65% تعود إلى الطفرة نفسها وليس إلى تقييد السعرات الحرارية، ^{[ 2 ]} وأطلق على الجين اسم age-1 متوقعًا اكتشاف جينات أخرى تتحكم في الشيخوخة. يُشفّر جين age-1 الوحدة الفرعية المحفزة لإنزيم فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز (PI3K) من الفئة الأولى . 

بعد عقد من اكتشاف جونسون لجين daf-2 ، أحد الجينين الأساسيين لتكوين يرقات الطور الساكن ، ^{[ 3 ]} أظهرت سينثيا كينيون أن هذا الجين يُضاعف عمر دودة C.  elegans . ^{[ 4 ]} وأوضحت كينيون أن طفرات daf-2 ، التي تُكوّن طور الطور الساكن عند درجات حرارة أعلى من 25 درجة مئوية (77 درجة فهرنهايت) ، تتجاوز هذا الطور عند درجات حرارة أقل من 20 درجة مئوية (68 درجة فهرنهايت) مع مضاعفة العمر. ^{[ 4 ]} قبل دراسة كينيون، كان يُعتقد أن زيادة العمر لا تتم إلا على حساب فقدان القدرة الإنجابية، لكن ديدان كينيون حافظت على قدرتها الإنجابية الشابة، بالإضافة إلى تمتعها بشباب دائم بشكل عام. وقد أظهر التعديل الجيني اللاحق (طفرة PI3K-null) على دودة C. elegans أنه يُطيل العمر الأقصى عشرة أضعاف. ^{[ 5 ] [ 6 ]}     

أظهرت الطفرات طويلة العمر من دودة C. elegans ( age-1 و daf-2 ) مقاومةً للإجهاد التأكسدي والأشعة فوق البنفسجية . ^{[ 7 ]} كما تميزت هذه الطفرات بقدرة أعلى على إصلاح الحمض النووي مقارنةً بدودة C. elegans من النوع البري . ^{[ 7 ]} وقد أدى تثبيط جين إصلاح استئصال النيوكليوتيدات Xpa-1 إلى زيادة الحساسية للأشعة فوق البنفسجية وتقليل متوسط ​​عمر الطفرات طويلة العمر. تدعم هذه النتائج فرضية أن تلف الحمض النووي يلعب دورًا هامًا في عملية الشيخوخة . ^{[ 7 ]}

لم تُحقق التعديلات الجينية في الأنواع الأخرى زيادةً كبيرةً في متوسط ​​العمر كما لوحظ في دودة C.  elegans . وقد تضاعف متوسط ​​عمر ذبابة الفاكهة Drosophila melanogaster . ^{[ 8 ]} ويمكن للطفرات الجينية في الفئران أن تزيد الحد الأقصى للعمر إلى 1.5  ضعف العمر الطبيعي، وإلى 1.7  ضعف العمر الطبيعي عند دمجها مع تقييد السعرات الحرارية . ^{[ 9 ]}

في الخميرة، يُعدّ إنزيم Sir2، وهو نازع أسيتيل الهيستون المعتمد على NAD +، ضروريًا لكبت التعبير الجيني في ثلاثة مواقع: مواقع التزاوج ، والتيلوميرات، والحمض النووي الريبوزي (rDNA). في بعض أنواع الخميرة، قد يكون الشيخوخة التكاثرية ناتجة جزئيًا عن إعادة التركيب المتماثل بين تكرارات الحمض النووي الريبوزي؛ إذ يؤدي استئصال هذه التكرارات إلى تكوين حلقات الحمض النووي الريبوزي خارج الكروموسومات (ERCs). تتكاثر هذه الحلقات وتنفصل بشكل تفضيلي إلى الخلية الأم أثناء انقسام الخلية، ويُعتقد أنها تُسبب الشيخوخة الخلوية عن طريق استنزاف (التنافس على) العوامل النووية الأساسية . لم تُلاحظ حلقات الحمض النووي الريبوزي خارج الكروموسومات في أنواع أخرى من الخميرة (ولا حتى في جميع سلالات نفس نوع الخميرة) (والتي تُظهر أيضًا الشيخوخة التكاثرية)، ولا يُعتقد أنها تُساهم في الشيخوخة في الكائنات الحية العليا مثل الإنسان (إذ لم يُثبت تراكمها في الثدييات بطريقة مماثلة للخميرة). تم العثور على الحمض النووي الدائري خارج الكروموسومات (eccDNA) في الديدان والذباب والبشر. ولا يزال أصل ودور هذا الحمض النووي في الشيخوخة، إن وجد، غير معروفين.

على الرغم من عدم وجود صلة بين الحمض النووي الدائري والشيخوخة في الكائنات الحية العليا، فإن النسخ الإضافية من جين Sir2 قادرة على إطالة عمر كل من الديدان والذباب (مع أن هذه النتيجة لم تُؤكد في الذباب من قِبل باحثين آخرين، كما أن مُنشط Sir2، ريسفيراترول، لا يزيد العمر بشكل ملحوظ في أي من النوعين. ^{[ 10 ]} ). يبقى دور نظائر Sir2 في الكائنات الحية العليا في إطالة العمر غير واضح، ولكن ثبت أن بروتين SIRT1 البشري يُزيل مجموعة الأسيتيل من p53 وKu70 وعائلة عوامل النسخ من نوع forkhead . كما يُمكن لـ SIRT1 تنظيم الأسيتيلات مثل CBP/p300 ، وقد ثبت أنه يُزيل مجموعة الأسيتيل من بقايا هيستون مُحددة.

يؤثر كل من RAS1 وRAS2 على الشيخوخة في الخميرة، ولهما نظير بشري. وقد ثبت أن الإفراط في التعبير عن RAS2 يطيل عمر الخميرة.

تنظم جينات أخرى الشيخوخة في الخميرة عن طريق زيادة مقاومتها للإجهاد التأكسدي . ويمكن لإنزيم ديسموتاز الفائق ، وهو بروتين يحمي من آثار الجذور الحرة في الميتوكوندريا ، أن يطيل عمر الخميرة في المرحلة الثابتة عند زيادة التعبير عنه.

في الكائنات الحية العليا، يُرجح أن يُنظَّم الشيخوخة جزئيًا عبر مسار الإنسولين/عامل النمو الشبيه بالإنسولين-1 (IGF-1). ترتبط الطفرات التي تؤثر على إشارات شبيهة بالإنسولين في الديدان والذباب، ومحور هرمون النمو/IGF-1 في الفئران، بزيادة متوسط ​​العمر. في الخميرة، يُنظَّم نشاط Sir2 بواسطة إنزيم النيكوتيناميداز PNC1. يزداد التعبير الجيني لـ PNC1 في ظل ظروف الإجهاد، مثل تقييد السعرات الحرارية ، والصدمة الحرارية ، والصدمة الأسموزية . من خلال تحويل النيكوتيناميد إلى نياسين ، يُزال النيكوتيناميد، مما يُثبِّط نشاط Sir2. قد يؤدي إنزيم نيكوتيناميداز موجود في البشر، يُعرف باسم PBEF ، وظيفة مماثلة، وقد يُساعد شكل مُفرَز من PBEF يُعرف باسم فيسفاتين في تنظيم مستويات الإنسولين في الدم . مع ذلك، لا يُعرف ما إذا كانت هذه الآليات موجودة أيضًا في البشر، نظرًا لوجود اختلافات بيولوجية واضحة بين البشر والكائنات النموذجية.

ثبت أن نشاط بروتين Sir2 يزداد عند تقييد السعرات الحرارية. ونظرًا لنقص الجلوكوز المتاح في الخلايا، يتوفر المزيد من NAD+ الذي يُنشّط Sir2. وقد أُفيد أن الريسفيراترول ، وهو ستيلبينويد موجود في قشر العنب الأحمر ، يُطيل عمر الخميرة والديدان والذباب (إلا أن إطالة العمر في الذباب والديدان لم تكن قابلة للتكرار من قِبل باحثين مستقلين ^{[ 10 ]} ). وقد ثبت أنه يُنشّط Sir2، وبالتالي يُحاكي تأثيرات تقييد السعرات الحرارية، إذا ما افترضنا أن تقييد السعرات الحرارية يعتمد بالفعل على Sir2.

بحسب قاعدة بيانات GenAge للجينات المرتبطة بالشيخوخة، يوجد أكثر من 1800 جين يؤثر على متوسط ​​العمر في الكائنات النموذجية : 838 في دودة التربة الأسطوانية ( Caenorhabditis elegans )، و883 في خميرة الخباز ( Saccharomyces cerevisiae )، و170 في ذبابة الفاكهة ( Drosophila melanogaster )، و126 في الفأر ( Mus musculus ). ^{[ 11 ]}

فيما يلي قائمة بالجينات المرتبطة بطول العمر من خلال الأبحاث ^{[ 11 ]} على الكائنات النموذجية :

في يوليو 2020، حدد علماء، باستخدام بيانات بيولوجية متاحة للعموم تخص 1.75 مليون شخص ذوي أعمار معروفة، 10 مواقع جينومية يبدو أنها تؤثر جوهريًا على الصحة العامة ، والعمر، وطول العمر - نصفها لم يُبلغ عنه سابقًا على مستوى الدلالة الجينومية، ومعظمها مرتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية - وحددوا استقلاب الهيم كمرشح واعد لمزيد من البحث في هذا المجال. تشير دراستهم إلى أن ارتفاع مستويات الحديد في الدم من المرجح أن يقلل من سنوات العمر الصحي لدى البشر، وأن الجينات المشاركة في استقلاب الحديد من المرجح أن تزيدها. ^{[ 13 ] [ 12 ]}

أثبت نيد شاربلس وزملاؤه وجود أول رابط حيوي بين التعبير عن البروتين p16 والعمر. ^{[ 14 ]} فقد وجدوا انخفاضًا في التعبير عن p16 في بعض أنسجة الفئران التي تحمل طفرات تُطيل العمر، وكذلك في الفئران التي أُطيل عمرها عن طريق تقييد الطعام. وقدّم جان فان ديورسن ودارين بيكر، بالتعاون مع أندريه تيرزيك في عيادة مايو في روتشستر، مينيسوتا، أول دليل حيوي على وجود علاقة سببية بين شيخوخة الخلايا والشيخوخة من خلال منع تراكم الخلايا الهرمة في فئران BubR1 المُصابة بمتلازمة الشيخوخة المبكرة. ^{[ 15 ]} في غياب الخلايا الهرمة، أظهرت أنسجة الفئران تحسنًا كبيرًا في العبء المعتاد للاضطرابات المرتبطة بالعمر. فلم تُصب الفئران بإعتام عدسة العين ، وتجنبت ضمور العضلات المعتاد مع التقدم في السن. كما احتفظت بطبقات الدهون في الجلد التي عادةً ما تترقق مع التقدم في السن، والتي تُسبب التجاعيد لدى البشر. قدمت دراسة ثانية بقيادة جان فان ديورسن بالتعاون مع فريق من الباحثين في مايو كلينك وجامعة جرونينجن، أول دليل مباشر في الجسم الحي على أن الشيخوخة الخلوية تسبب علامات الشيخوخة عن طريق القضاء على الخلايا الهرمة من فئران بروجيرويد عن طريق إدخال جين انتحاري قابل للتحفيز بالدواء ثم معالجة الفئران بالدواء لقتل الخلايا الهرمة بشكل انتقائي، بدلاً من تقليل p16 في الجسم بأكمله. ^{[ 16 ]} أظهرت دراسة أخرى في مايو كلينك بقيادة جيمس كيركلاند بالتعاون مع سكريبس ومجموعات أخرى أن الأدوية المضادة للشيخوخة، وهي أدوية تستهدف الخلايا الهرمة، تعزز وظائف القلب وتحسن تفاعل الأوعية الدموية في الفئران المسنة، وتخفف من اضطراب المشية الناجم عن الإشعاع في الفئران، وتؤخر الضعف والخلل العصبي وهشاشة العظام في فئران بروجيرويد. استند اكتشاف الأدوية المُضادة للشيخوخة الخلوية إلى منهج قائم على الفرضيات: استغل الباحثون ملاحظة مقاومة الخلايا الهرمة للاستماتة الخلوية لاكتشاف زيادة نشاط مسارات البقاء في هذه الخلايا. وأثبتوا أن هذه المسارات تُمثل نقطة ضعف الخلايا الهرمة باستخدام تقنيات تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi ) ، بما في ذلك مسارات Bcl-2 وAKT وp21 ومسارات التيروزين كيناز. ثم استخدموا أدوية معروفة باستهدافها لهذه المسارات، وأظهروا قدرتها على قتل الخلايا الهرمة عن طريق الاستماتة الخلوية في المزارع الخلوية، وتقليل أعدادها في أنسجة متعددة داخل الجسم الحي. والأهم من ذلك، أن هذه الأدوية أظهرت تأثيرات طويلة الأمد بعد جرعة واحدة، ما يتوافق مع إزالة الخلايا الهرمة، وليس تأثيرًا مؤقتًا يتطلب استمرار وجود الدواء. وكانت هذه أول دراسة تُظهر أن إزالة الخلايا الهرمة تُحسّن وظائف الفئران المُتقدمة في العمر. ^{[ 17 ]}

يبدو أن القدرة الوراثية على إصلاح تلف الحمض النووي عاملٌ رئيسي في تحديد العمر عند مقارنة العديد من أنواع الطيور والحيوانات. فعند مقارنة معدل تراكم تلف الحمض النووي (انقطاعات السلسلة المزدوجة) في كريات الدم البيضاء لدى الدلافين والماعز والرنة وطيور الفلامنجو الأمريكية والنسور الجريفونية بطول عمر أفراد هذه الأنواع المختلفة، وُجد أن الأنواع ذات الأعمار الأطول لديها تراكم أبطأ لتلف الحمض النووي. ^{[ 18 ]} كما تمت مقارنة نشاط إنزيم PARP1، المستخدم في العديد من عمليات إصلاح الحمض النووي، في ثلاثة عشر نوعًا مختلفًا من الثدييات، ووُجد أن نشاطه يرتبط بأقصى عمر للأنواع. ^{[ 19 ]} وفي البشر، يبدو أن القدرة الوراثية على إصلاح الحمض النووي تؤثر على متوسط ​​العمر. أظهرت سلالات الخلايا اللمفاوية المستخلصة من عينات دم أشخاص عاشوا لأكثر من 100 عام (المعمرين) نشاطًا أعلى بكثير لبروتين إصلاح الحمض النووي بوليميراز بولي (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) ( PARP ) مقارنةً بسلالات الخلايا المستخلصة من أفراد أصغر سنًا (من 20 إلى 70 عامًا). ^{[ 20 ]}

• علم الوراثة للتوحد
• علم الوراثة للسمنة
• استراتيجيات للشيخوخة المعدومة المصممة هندسيًا

• تورناي، هيرمان (يونيو 2009). "شيخوخة الجهاز التناسلي عند الذكور" . في: بيولي، سوزان؛ ليدجر، ويليام؛ نيكولاو، ديميتريوس (محررون). شيخوخة الجهاز التناسلي . مطبعة جامعة كامبريدج. الصفحات 95-104 . doi : 10.1017/CBO9781107784734.012 . ISBN  978-1-906985-13-4.

• موارد الجينوم المتعلقة بالشيخوخة البشرية ، وهي مجموعة من قواعد البيانات والأدوات المصممة لمساعدة الباحثين على دراسة جينات الشيخوخة البشرية.
• قاعدة بيانات NetAge ، وهي قاعدة بيانات على الإنترنت وأدوات تحليل الشبكات لأبحاث علم الشيخوخة البيولوجية