داء الليشمانيات الحشوي

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

داء الليشمانيات الحشوي ( VL )، المعروف أيضاً باسم كالا آزار ( بالهندية : काला आज़ार ، "المرض الأسود") [ 2 ] أو " الحمى السوداء "، هو أشد أشكال داء الليشمانيات خطورة ، ويرتبط بمعدل وفيات مرتفع في حال عدم تشخيصه وعلاجه بشكل صحيح. [ 3 ] داء الليشمانيات مرض تسببه طفيليات أولية من جنس الليشمانيا .

ينتقل الطفيلي إلى الأعضاء الداخلية كالكبد والطحال ( ومن هنا جاءت تسميته " الحشوي ") ونخاع العظم ، وإذا تُرك دون علاج، فإنه يؤدي في أغلب الأحيان إلى وفاة المصاب. تشمل العلامات والأعراض الحمى ، وفقدان الوزن ، والإرهاق ، وفقر الدم ، وتورمًا ملحوظًا في الكبد والطحال . ومن الأمور التي تثير قلقًا بالغًا، وفقًا لمنظمة الصحة العالمية ، مشكلة العدوى المشتركة بفيروس نقص المناعة البشرية وداء الليشمانيا الحشوي. [ 4 ]

يُعد داء الليشمانيا الحشوي ثاني أكبر مرض طفيلي قاتل في العالم (بعد الملاريا )، وهو مسؤول عن ما يقدر بنحو 20,000 إلى 30,000 حالة وفاة سنوياً في جميع أنحاء العالم. [ 5 ] [ 6 ]

قام أوبيندراناث براماشاري بتخليق يوريا ستيبامين (كاربوستيباميد) في عام 1922 وحدد أنه بديل فعال للمركبات الأخرى المحتوية على الأنتيمون في علاج داء الليشمانيا الحشوي الناجم عن الليشمانيا الدونوفانية . [ 7 ]

العلامات والأعراض

عند الإصابة بداء الليشمانيات الحشوي، تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا الحمى وتضخم الطحال ، مع تضخم الكبد أحيانًا. [ 8 ] لا يظهر اسوداد الجلد، الذي أكسب المرض اسمه الشائع في الهند، في معظم سلالات المرض. ويمكن بسهولة الخلط بين الأعراض الأخرى وأعراض الملاريا . يُعد التشخيص الخاطئ خطيرًا، إذ أن معدل الوفيات بسبب داء الليشمانيات الحشوي (الكالازار) يقارب 100% في حال عدم تلقي العلاج المناسب. [ 9 ] مع ذلك ، لا تُعدّ الليشمانيا الدونوفانية (L.  donovani ) السبب المباشر للوفاة لدى المصابين بالكالازار في العادة. فالالتهاب الرئوي والسل والزحار منتشرة بكثرة في المناطق التي تعاني من ضعف المناعة حيث ينتشر داء الليشمانيات، وكما هو الحال مع الإيدز ، فإن هذه العدوى الانتهازية هي الأكثر احتمالًا للوفاة، إذ تتفاقم لدى الشخص الذي أضعفت عدوى الليشمانيا الدونوفانية جهازه المناعي . [ 10 ] يختلف مسار المرض اختلافاً كبيراً، إذ يستغرق من أسبوع إلى عشرين أسبوعاً، لكن المدة النموذجية للسلالة السودانية من المرض أقصر، وتتراوح بين اثني عشر وستة عشر أسبوعاً. [ 11 ] 

حتى مع الشفاء، لا يترك داء الليشمانيا الحشوي (الكالازار) دائمًا آثارًا على المصاب. فبعد فترة من العلاج الناجح - عادةً بضعة أشهر في حالة الكالازار الأفريقي، أو قد تصل إلى عدة سنوات في حالة السلالة الهندية - قد يظهر شكل ثانوي من المرض، يُسمى داء الليشمانيا الجلدي التالي للكالازار، أو PKDL. تظهر هذه الحالة أولًا على شكل آفات جلدية صغيرة تشبه الحصبة على الوجه، والتي تتزايد تدريجيًا في الحجم وتنتشر في جميع أنحاء الجسم. في النهاية، قد تتحد الآفات لتشكل تراكيب مشوهة ومتورمة تشبه الجذام ، وقد تسبب العمى أحيانًا إذا امتدت إلى العينين. (هذا المرض ليس هو نفسه داء الليشمانيا الجلدي ، وهو مرض أخف يسببه نوع آخر من الأوليات من جنس الليشمانيا ، والذي يسبب أيضًا آفات جلدية). [ 12 ]

سبب

يُعرف نوعان من الليشمانيا بأنهما يُسببان الشكل الحشوي للمرض. النوع الشائع في شرق أفريقيا وشبه القارة الهندية هو الليشمانيا الدونوفانية  ، أما النوع الموجود في أوروبا وشمال أفريقيا وأمريكا اللاتينية فهو الليشمانيا  الرضيعية ، والمعروفة أيضاً باسم الليشمانيا  الشاغاسية . [ 13 ]

الحشرات الناقلة هي أنواع من ذباب الرمل من جنس فليبوتوموس في العالم القديم، ومن جنس لوتزوميا في العالم الجديد. ذباب الرمل حشرات صغيرة، يتراوح  طولها بين 3 و6 ملم  وقطرها بين 1.5 و3 ملم، وتوجد في المناطق الاستوائية والمعتدلة حول العالم. يُعدّ ذباب الرمل لوتزوميا لونجيبالبس الناقل الرئيسي لهذا المرض. [ 14 ] تنمو اليرقات في المواد العضوية الدافئة والرطبة حول مساكن البشر (مثل الأشجار القديمة، وجدران المنازل، والنفايات)، مما يجعل القضاء عليها صعبًا. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

كشفت عينات داء الليشمانيات الحشوي/الكالازار من الهند عن وجود ليس فقط الطفيل الأولي المسبب الرئيسي، وهو الليشمانيا الدونوفانية (LD)، بل أيضًا عدوى مشتركة مع نوع آخر من الأوليات يُسمى الليبتوموناس السيموري (LS). ويحتوي هذا الطفيل الأخير (LS) بدوره على فيروس RNA يُعرف باسم فيروس الليبتوموناس السيموري الشبيه بفيروس نارنا  1 ( Lepsey NLV1 ). لذا، يبدو أن غالبية مرضى الكالازار في شبه القارة الهندية يتعرضون لفيروس RNA في الليبتوموناس السيموري، وهو الطفيل المسبب للعدوى المشتركة مع الليشمانيا الدونوفانية، أي ظاهرة "العامل الممرض الثلاثي LD-LS-Lepsey NLV1". [ 18 ] [ 19 ]

دورة الحياة

تكتمل دورة حياة الليشمانيا في مضيفين، الإنسان وذباب الرمل. أنثى ذبابة الرمل البالغة ماصة للدماء، وتتغذى عادةً ليلاً على فرائس نائمة. عندما تلدغ الذبابة شخصًا مصابًا بالليشمانيا ، يتم ابتلاع الطفيلي مع دم الفريسة. يوجد الطفيلي في شكله الأصغر، وهو الأمستيجوت ، وهو شكل كروي غير متحرك، ويتراوح قطره بين 3 و7 ميكرومترات فقط. داخل معدة ذبابة الرمل، يتحول الأمستيجوت بسرعة إلى شكل مستطيل متحرك يُسمى البروماستيغوت . البروماستيغوت مغزلي الشكل، ويبلغ حجمه ثلاثة أضعاف حجم الأمستيجوت، وله سوط واحد يسمح له بالحركة. يعيش البروماستيغوت خارج الخلايا في القناة الهضمية، ويتكاثر لا جنسيًا، ثم يهاجر إلى الطرف القريب من الأمعاء حيث يصبح جاهزًا للانتقال عن طريق التقيؤ. عندما تلدغ الذبابة، تنطلق الطفيليات الأولية من خرطومها وتنتشر موضعياً في مكان اللدغة. [ 20 ] [ 21 ]

بمجرد دخولها إلى جسم الإنسان، تغزو الطفيليات الأولية الخلايا البلعمية الكبيرة . داخل هذه الخلايا، تتحول إلى شكلها الأصغر، الأمستيجوت. تتكاثر الأمستيجوت في الجزء الأكثر عدائية من الخلية البلعمية الكبيرة، داخل الجسيم البلعمي الليزوزومي ، حيث تستطيع منع استجابته الدفاعية الطبيعية. بعد التكاثر المتكرر، تُحلل الأمستيجوت الخلية المضيفة بفعل ضغط كتلتها الهائل، ولكن هناك تكهنات حديثة تشير إلى قدرتها على مغادرة الخلية عن طريق تحفيز استجابة الإخراج الخلوي للخلية البلعمية الكبيرة. [ 22 ] ثم تهاجر الطفيليات الناتجة إلى خلايا جديدة أو عبر مجرى الدم بحثًا عن مضيفين جدد. وبهذه الطريقة، تتطور العدوى تدريجيًا، وتنتشر إلى الجهاز البلعمي أحادي النواة للمضيف ، وخاصة الطحال والكبد. بعد ذلك، تبتلع ذبابة الرمل الأمستيجوت الحرة في الأنسجة الطرفية لتبدأ دورة جديدة. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

الخلايا التائية والبائية التنظيمية

تُنتج المناعة الخلوية (CMI) التي تقضي على الليشمانيا التهابًا أيضًا. وإذا كان الالتهاب مفرطًا، فقد يُسبب تلفًا في الأنسجة. ويتمثل دور الخلايا التائية والبائية التنظيمية في كبح المناعة الخلوية بما يكفي لمنع تلف الأنسجة. [ 27 ] [ 28 ] مع ذلك، قد تمنع الاستجابة التنظيمية المفرطة التخلص من الليشمانيا ، وقد تُفسر حالة فقدان الاستجابة المناعية في داء الليشمانيا الحشوي، وضعف الاستجابة للعلاج الدوائي، وتطور داء الليشمانيا الجلدي التالي للكلامي، والانتكاسات. لطالما كان يُشتبه في دور الخلايا التنظيمية في داء الليشمانيا الحشوي. [ 29 ] وقد تورطت مجموعة متنوعة من الخلايا التائية والبائية التنظيمية في داء الليشمانيا الحشوي، بما في ذلك الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول التي تُفرز إنترلوكين-10 بالإضافة إلى إنترفيرون غاما، والخلايا التائية التنظيمية الطبيعية، والخلايا التائية التنظيمية من النوع الأول (Tr1)، والخلايا التائية التنظيمية CD8+، والخلايا البائية التنظيمية. تعمل جميع هذه الخلايا اللمفاوية، جزئيًا على الأقل، عن طريق إفراز إنترلوكين-10 وسيتوكينات مثبطة أخرى. [ 30 ] [ 31 ]

تتواجد الخلايا التائية التنظيمية CD4+ بتردد متزايد في نخاع عظم مرضى داء الليشمانيا الحشوي، وهي أحد مصادر الإنترلوكين-10، وتتكاثر استجابةً لمستضد الليشمانيا . [ 32 ] كما لوحظ ارتفاع مستويات الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لبروتين FoxP3 في الأنسجة المصابة لدى مرضى داء الليشمانيا الجلدي التالي للكلاميديا. [ 33 ] مع ذلك، لا ترتفع مستويات الخلايا التائية التنظيمية في خلايا الطحال لدى مرضى داء الليشمانيا الحشوي، كما أن استنزافها لا يزيد من إفراز الإنترفيرون غاما النوعي لمستضد الليشمانيا. [ 34 ] أعلى مستويات الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) للإنترلوكين-10 في خلايا الطحال تكون في الخلايا التائية CD8+ وغيرها من الخلايا التائية غير FoxP3+. [ 35 ] تتميز الخلايا التائية CD8+ في خلايا الدم البيضاء لدى مرضى داء الليشمانيا الحشوي بارتفاع مستويات الإنترلوكين-10. [ 36 ] هناك زيادة بمقدار 9.6 أضعاف في الخلايا التائية CD8+ المُعبرة عن الإنترلوكين-10 بين الخلايا اللمفاوية أحادية النواة في الدم المحيطي لدى مرضى داء الليشمانيا الجلدي التالي للكلاميديا. [ 33 ] في إحدى الدراسات التي تناولت مستنسخات الخلايا التائية من مرضى داء الليشمانيا الحشوي، كانت المستنسخات المعزولة من الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة (PBMC) لمرضى داء الليشمانيا الحشوي جميعها من نوع CD8+. [ 37 ] عند مزجها مع الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة الذاتية بعد عام أو ثلاثة أعوام من العلاج الناجح، انخفضت الخلايا التائية CD8+ في تكاثر الخلايا النوعية لمستضد الليشمانيا وإفراز الإنترفيرون غاما، بينما زاد إفراز الإنترلوكين-10. أدى استنفاد الخلايا التائية CD8+ من الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة لمرضى داء الليشمانيا الحشوي إلى توقف إفراز الإنترلوكين-10 الداخلي، ولكنه زاد من إفراز الإنترلوكين-10 النوعي لمستضد الليشمانيا ، مما يشير إلى أن الخلايا التائية التنظيمية CD8+ هي المسؤولة عن إفراز الإنترلوكين-10 الداخلي. [ 38 ] لم يكن من الممكن عزل مستنسخات الخلايا التائية CD4+ من الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة لمرضى داء الليشمانيا الحشوي إلا بعد استنفاد الخلايا التائية CD8+. كان لمستنسخات الخلايا التائية CD4+ تأثير ضئيل على إفراز الإنترلوكين-10، ولكنها خفضت إفراز الإنترفيرون غاما عند مزجها مع الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة الذاتية التي جُمعت بعد العلاج الناجح. [ 39 ]

من المعروف أن الخلايا البائية التنظيمية تُحفز نمو الخلايا التائية التنظيمية وتُثبط نمو الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول عن طريق إنتاج الإنترلوكين-10 (IL-10) وسيتوكينات أخرى مُثبطة. [ 28 ] ترتفع مستويات IL-10 في الخلايا البائية المُستخلصة من الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة (PBMC) لدى مرضى داء الليشمانيا الحشوي (VL). [ 36 ] أظهرت دراسة أُجريت على كلاب مُصابة بداء الليشمانيا الحشوي المُكتسب طبيعيًا أن نسبة الخلايا البائية التنظيمية زادت ثلاثة أضعاف خلال الإصابة. [ 40 ] أدى استنزاف الخلايا البائية إلى زيادة تكاثر الخلايا التائية CD4+ وإفراز الإنترفيرون غاما (IFN-γ)، ولكنه قلل من إفراز IL-10. كما أدى حجب مستقبلات IL-10 أو مستقبلات موت الخلايا المُبرمج على الخلايا البائية إلى زيادة تكاثر الخلايا التائية النوعية لمستضد الليشمانيا وإفراز IFN-γ. في المقابل، أدى زرع الخلايا التائية مع الخلايا البائية إلى انخفاض نسبة تكاثر الخلايا التائية CD4+ وإفراز IFN-γ أربعة أضعاف. [ 41 ]

تشخبص

يُعدّ تصوير الأمستيجوتات في عينة من سائل الطحال أو نخاع العظم المعيار الذهبي للتشخيص . [ 42 ] مع ذلك، ترتبط هذه التقنية بعدم الراحة، وارتفاع خطر تلف الأنسجة، فضلاً عن كونها مكلفة وصعبة. [ 43 ] كما أن الكشف غير موثوق به، إذ يُعطي نتائج سلبية خاطئة بنسبة عالية، بينما غالبًا ما تكون الحالات الإيجابية الحقيقية مصابة بعدوى منخفضة جدًا. [ 44 ]

تُستخدم الاختبارات المصلية بشكل أكثر شيوعًا في المناطق التي يتوطن فيها داء الليشمانيات. وقد قيّمت مراجعة كوكرين لعام 2014 اختبارات تشخيصية سريعة مختلفة. أحد هذه الاختبارات (اختبار rK39 المناعي الكروماتوغرافي ) أعطى نتائج إيجابية صحيحة لدى 92% من المصابين بداء الليشمانيات الحشوي، ونتائج سلبية صحيحة لدى 92% من غير المصابين. أما اختبار سريع آخر (يُسمى اختبار التراص اللاتكسي ) فقد أعطى نتائج إيجابية صحيحة لدى 64% من المصابين، ونتائج سلبية صحيحة لدى 93% من غير المصابين. ولم تُدرس أنواع الاختبارات الأخرى بشكل كافٍ لتحديد فعاليتها. [ 45 ]

يُعدّ اختبار K39 سهل الاستخدام، ويمكن تدريب العاملين الصحيين في القرى على استخدامه بسهولة. ويمكن تخزين المجموعة في درجة حرارة الغرفة، ولا حاجة لحمل أي معدات إضافية إلى المناطق النائية. أما اختبار DAT للكشف عن مستضد الليشمانيا، وهو الاختبار القياسي في منظمة أطباء بلا حدود ، فهو أكثر تعقيدًا في الاستخدام، ويبدو أنه لا يتمتع بأي مزايا مقارنةً باختبار K39. [ 46 ]

تُعاني الاختبارات المصلية من العديد من المشاكل: ففي المناطق الموبوءة بشدة، لا يُصاب جميع من يتعرضون للعدوى بالمرض سريريًا أو يحتاجون إلى علاج. بل قد تصل نسبة من تظهر نتائج إيجابية في الاختبارات المصلية لدى الأصحاء إلى 32%، دون الحاجة إلى علاج. [ 47 ] [ 48 ] في المقابل، ولأن الاختبارات المصلية تبحث عن استجابة مناعية وليس عن الكائن الحي نفسه، فإن نتيجة الاختبار لا تصبح سلبية بعد شفاء المريض، ولا يُمكن استخدامها للتحقق من الشفاء، أو للكشف عن إعادة العدوى أو الانتكاس. [ 49 ] كذلك، قد يُظهر المرضى الذين يعانون من خلل في الجهاز المناعي (مثل المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية) نتائج سلبية خاطئة. [ 50 ]

وتشمل الاختبارات الأخرى التي يجري تطويرها الكشف عن حمض الإريثروساليسيليك . [ 49 ]

وقاية

حتى عام ٢٠١٨، لم تكن هناك لقاحات أو أدوية وقائية لداء الليشمانيات الحشوي. مع ذلك، يجري العمل على تطوير لقاحات. [ ٥١ ] [ ٥٢ ] إن أنجع طريقة للوقاية من العدوى هي الحماية من لدغات ذبابة الرمل. ولتقليل خطر التعرض للدغات، يُقترح اتخاذ التدابير الوقائية التالية: [ ٥٣ ] [ ٥٤ ] [ ٥٥ ]

  • في الهواء الطلق:

1. تجنب الأنشطة الخارجية، وخاصة من الغسق إلى الفجر، عندما يكون ذباب الرمل أكثر نشاطًا بشكل عام.

٢. عند التواجد في الهواء الطلق (أو في أماكن غير محمية)، قلل من مساحة الجلد المكشوف (غير المغطى) إلى الحد الذي يسمح به المناخ. ارتدِ قمصانًا بأكمام طويلة، وسراويل طويلة، وجوارب، وأدخل قميصك في سروالك.

3. ضع طارد الحشرات على الجلد المكشوف وتحت أطراف الأكمام وأرجل البنطال. اتبع التعليمات الموجودة على ملصق الطارد. أكثر أنواع الطاردات فعالية هي تلك التي تحتوي على مادة DEET الكيميائية (N,N-ثنائي إيثيل ميتاتولواميد).

  • في الداخل:

1. ابقَ في أماكن جيدة التهوية أو مكيفة الهواء.

2. ضع في اعتبارك أن ذباب الرمل أصغر بكثير من البعوض، وبالتالي يمكنه المرور عبر ثقوب أصغر.

3. رش أماكن المعيشة/النوم بمبيد حشري لقتل الحشرات.

٤. إذا لم تكن تنام في مكان مُغطى بشبكة واقية أو مُكيّف، فاستخدم ناموسية وضعها تحت المرتبة. يُفضّل استخدام ناموسية مُشبعة أو مُرشوشة بمبيد حشري يحتوي على البيريثرويد. يُمكن تطبيق نفس المعالجة على الشاشات والستائر والملاءات والملابس (يجب إعادة معالجة الملابس بعد خمس غسلات).

العلاجات

كما هو الحال مع العديد من الأمراض في الدول النامية (بما في ذلك داء المثقبيات والملاريا )، هناك نقص حاد في العلاج الكيميائي الفعال والميسور التكلفة ، وتزداد مقاومة الطفيليات أو نواقل الحشرات للأدوية المضادة للطفيليات الحالية. ولعلّ السبب في بطء ظهور الأدوية الجديدة هو انعدام العائد المادي، ويجري معظم البحث الأساسي حول الأهداف الدوائية المحتملة في الجامعات، بتمويل من المنظمات الخيرية. وتعمل مبادرة "شراكة تطوير المنتجات، أدوية الأمراض المهملة " على تطوير علاجات جديدة (علاجات مركبة ومركبات كيميائية جديدة) لداء الليشمانيات الحشوي. [ 56 ]

العلاج التقليدي هو استخدام مركبات الأنتيمون الخماسية التكافؤ مثل ستيبوغلوكونات الصوديوم وميغلومين الأنتيمونات . أصبحت المقاومة شائعة الآن في الهند، وتصل معدلاتها إلى 60% في بعض مناطق ولاية بيهار الهندية. [ 57 ] [ 58 ]

يُعدّ الأمفوتريسين ب [ 59 ] في تركيباته الليبوزومية المختلفة العلاج المُفضّل لداء الليشمانيات الحشوي المُكتسب في الهند . [ 60 ] [ 61 ] أما في شرق أفريقيا، فإنّ العلاج المُوصى به من قِبل منظمة الصحة العالمية هو SSG&PM (ستيبوغلوكونات الصوديوم والباروموميسين) الذي طوّرته مبادرة الأدوية للأمراض المُهملة (DNDi) في عام 2010. [ 62 ]

يُعدّ دواء ميلتيفوسين أول علاج فموي لهذا المرض. وقد بلغت نسبة الشفاء منه 95% في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية؛ وتشير الدراسات التي أُجريت في إثيوبيا إلى فعاليته في أفريقيا أيضًا. وقد أظهرت الدراسات أن ثلثي المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والذين يعانون من نقص المناعة، والذين يعانون أيضًا من داء الليشمانيات، استجابوا لهذا العلاج الجديد حتى في الحالات المقاومة. حصل ميلتيفوسين على موافقة السلطات التنظيمية الهندية عام 2002، وفي ألمانيا عام 2004، وفي الولايات المتحدة الأمريكية عام 2014. [ 63 ] وهو مُسجّل الآن في دول أخرى مثل نيبال، والأرجنتين، وبنغلاديش، وبوليفيا، وكولومبيا، والإكوادور، وغواتيمالا، وهندوراس، والمكسيك، وباكستان، وباراغواي، وبيرو، وإسرائيل. [ 64 ]

يُعدّ هذا الدواء عمومًا أفضل تحملاً من الأدوية الأخرى. وتتمثل آثاره الجانبية الرئيسية في اضطرابات الجهاز الهضمي في اليوم الأول أو الثاني من العلاج (مدة العلاج 28 يومًا)، وهي آثار لا تؤثر على فعاليته. ولأنه متوفر على شكل أقراص فموية، يتم تجنب تكلفة ومتاعب دخول المستشفى، كما يُتاح صرف الدواء للمرضى الخارجيين، مما يجعل الملتيفوسين خيارًا مفضلاً. مع ذلك، توجد بعض العيوب الهامة: 1) تشير الأدلة إلى انخفاض فعاليته بعد عشر سنوات من الاستخدام [ 65 ]، 2) قد يكون سامًا للأجنة، ومُشوهًا للأجنة ، وبالتالي لا يُمكن استخدامه دون وسائل منع الحمل لدى النساء في سن الإنجاب لمدة ثلاثة أشهر (في بعض الحالات، خمسة أشهر [ 66 ] [ 67 ] ) بعد العلاج. [ 68 ] [ 69 ]

وقد أشير إلى عدم اكتمال العلاج كسبب رئيسي للوفاة بسبب داء الليشمانيات الحشوي. [ 3 ]

اعتمد معهد الصحة العالمية الواحدة، وهو منظمة غير ربحية ، المضاد الحيوي واسع الطيف باروموميسين لعلاج داء الليشمانيات الحشوي؛ وقد تم اكتشاف خصائصه المضادة لليشمانيا لأول مرة في ثمانينيات القرن الماضي. تبلغ تكلفة العلاج بالباروموميسين حوالي 15 دولارًا أمريكيًا. وقد تم اكتشاف الدواء في الأصل في ستينيات القرن الماضي. [ 70 ] وافقت الحكومة الهندية على بيع الباروموميسين واستخدامه في أغسطس 2006. [ 71 ]

التكهن

المناعة الوقائية

تتحدد المناعة ضد الليشمانيا بتفاعل خلايا الدم البيضاء ، والسيتوكينات ، والمعقدات المناعية ، والعوامل الوراثية والبيئية. [ 72 ] تتطور المناعة الوقائية إما بعد العلاج الناجح لداء الليشمانيا الحشوي (الشفاء) أو بعد الإصابة بعدوى لا عرضية تزول دون تطور داء الليشمانيا الحشوي (عدوى لا عرضية). [ 73 ] [ 74 ] يتميز كلا النوعين من المناعة بالمناعة الخلوية ، بما في ذلك إيجابية اختبار الجلد ، وتكاثر الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي ، وإفراز الإنترلوكين 2 (IL-2)، والإنترفيرون غاما (IFN-γ)، والإنترلوكين 12 (IL-12) استجابةً لمستضدات الليشمانيا . [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] تقوم الخلايا التائية المعزولة من الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة (PBMC) المتعافية وغير المصابة بأعراض، بتنشيط البلاعم الذاتية لقتل الأمستيجوتات داخل الخلايا. [ 80 ] ينشط الإنترفيرون غاما (IFN-γ) البلاعم لقتل الطفيليات داخل الخلايا، لذا فقد دُرِس دوره في داء الليشمانيا الحشوي (VL) على نطاق واسع، وغالبًا ما يُستخدم إنتاج IFN-γ كعلامة على المناعة الوقائية. تفرز الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة المتعافية عمومًا كمية أقل من IFN-γ وكمية أكبر من الإنترلوكين 10 (IL-10) استجابةً لمستضدات الليشمانيا مقارنةً بالخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة غير المصابة بأعراض. ​​[ 37 ] يُعد الإنترلوكين 12 (IL-12) مهمًا في تطور استجابات الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول والحفاظ عليها ، وكذلك في المناعة الوقائية، لذا فقد دُرِس دوره في داء الليشمانيا الحشوي أيضًا. تؤدي إضافة الإنترلوكين-12 إلى بعض الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة (PBMC) المصابة بداء الليشمانيا الحشوي إلى زيادة تكاثرها وإفراز الإنترفيرون غاما (IFN-γ) استجابةً لمستضدات الليشمانيا ، بينما يثبط استخدام مضادات الإنترلوكين-12 تكاثر وإفراز الإنترفيرون غاما (IFN-γ) في بعض الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة (PBMC) التي تم شفاؤها. [ 79 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] ويبدو أن السيتوكينات الأخرى مهمة أيضًا في المناعة ضد الليشمانيا ، ولكن أدوارها ليست محددة بدقة. [ 84 ] [ 85 ]

يُظهر تحفيز الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة (PBMC) من المرضى المتعافين بمستضد الليشمانيا استجابةً مختلطةً من الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية التنظيمية . [ 86 ] ساهمت كل من الخلايا التائية CD4+ والخلايا التائية CD8+ في إنتاج الإنترفيرون غاما (IFN-γ). [ 35 ] [ 87 ] تؤكد دراسات مستنسخات الخلايا التائية النوعية لمستضد الليشمانيا من الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة (PBMC) للمرضى المتعافين أن هؤلاء المرضى لديهم استجابة مختلطة من الخلايا التائية تشمل كلاً من الخلايا التائية المساعدة CD4+ والخلايا التائية التنظيمية CD4+ وCD8+. [ 38 ] [ 88 ] [ 89 ] تُظهر دراستان لمستنسخات الخلايا التائية غير المصحوبة بأعراض أن معظمها من النوع الأول (Type 1) وتفرز كميةً أكبر من الإنترفيرون غاما (IFN-γ) مقارنةً بمستنسخات الخلايا التائية من المرضى المتعافين. ولم تكشف أي من الدراستين عن وجود خلايا تائية من النوع الثاني (Type 2) أو خلايا تائية تنظيمية. [ 37 ] [ 89 ] أفرزت بعض الخلايا المستنسخة عوامل قابلة للذوبان تسببت في موت الخلايا التائية التنظيمية CD8+، ولكن ليس الخلايا التائية CD4+، لدى مرضى داء الليشمانيات الحشوي، وهو ما قد يفسر المناعة الوقائية القوية لدى المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض. ​​[ 82 ]

المناعة غير الوقائية

يعجز مرضى داء الليشمانيا الحشوي عن التخلص من العدوى بسبب نقص المناعة الخلوية لديهم. قد يقتصر هذا الخمول المناعي على مستضدات الليشمانيا ، أو قد يمتد ليشمل المحفزات المناعية ومستضدات أخرى مع تقدم المرض. [ 90 ] بالإضافة إلى سلبية اختبار الجلد، لا تتكاثر الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة (PBMC) لدى مرضى داء الليشمانيا الحشوي، ولا تفرز إنترلوكين-2 أو إنترفيرون-غاما استجابةً لمستضدات الليشمانيا . [ 75 ] [ 76 ] [ 91 ] قد تنخفض أعداد الخلايا التائية الذاكرة في الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة لدى مرضى داء الليشمانيا الحشوي. [ 92 ] [ 93 ] ونظرًا لأن إنترلوكين-10 معروف بقدرته على تثبيط المناعة الفطرية والمكتسبة ، ومنع إنترفيرون-غاما من تنشيط البلاعم، فقد دُرِس دوره في داء الليشمانيا الحشوي على نطاق واسع، وغالبًا ما يُستخدم ارتفاع إنتاج إنترلوكين-10 كمؤشر على ضعف المناعة في هذا المرض. ويصاحب ارتفاع مستويات إنترلوكين-10 في بلازما الدم والأنسجة المصابة والخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة لدى مرضى داء الليشمانيا الحشوي حالة الخمول المناعي المصاحبة لهذا المرض. [ 37 ] [ 92 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] يعاني مرضى داء الليشمانيا الجلدي التالي للكلامي (PKDL) أيضًا من ارتفاع مستويات الإنترلوكين-10 (IL-10). [ 33 ] مرضى داء الليشمانيا الحشوي (VL) الذين لديهم أعلى مستويات من IL-10 هم أكثر عرضة لعدم الاستجابة للعلاج والتطور إلى داء الليشمانيا الجلدي التالي للكلامي. [ 32 ] [ 98 ] يرتبط إفراز IL-10 من الخلايا الليمفاوية أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMC) دون إضافة مستضد الليشمانيا (داخلي المنشأ) عكسيًا بإفراز الإنترفيرون غاما (IFN-γ) النوعي للمستضد، ولكن لا يوجد ارتباط بين إفراز IL-10 وIFN-γ النوعي لمستضد الليشمانيا، مما يشير إلى أن الإفراز الداخلي المنشأ أكثر أهمية في المرض. [ 38 ] تؤدي إضافة مضادات IL-10 إلى زيادة تكاثر الخلايا الليمفاوية أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMC) وإفراز IFN-γ من قبل بعض المرضى. [ 78 ] [ 82 ] ثبت أن كلاً من الخلايا التائية المساعدة (CD4+) والخلايا التائية السامة (CD8+) تساهم في إفراز الإنترلوكين-10 (IL-10) بواسطة الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة (PBMC) في داء الليشمانيا الحشوي. [ 36 ] [ 87 ] كما ثبت أن المستوى العالي من المعقدات المناعية المميزة لداء الليشمانيا الحشوي يزيد من مستويات الإنترلوكين-10. [ 99 ]

علم الأوبئة

في عام 2015، ساهمت سبع دول بأكثر من 90% من العبء العالمي لداء الليشمانيات الحشوي، وهي: البرازيل، وإثيوبيا، والهند، وكينيا، والصومال، وجنوب السودان، والسودان. [ 3 ] وفي الهند، سُجّلت أكثر من 70% من حالات داء الليشمانيات الحشوي في ولاية بيهار. [ 3 ] وتُعدّ منطقة شمال بيهار في الهند (بما في ذلك أراريا ، وبورنيا ، وكيسانجانج ) منطقةً متوطنةً لهذا المرض. وينتشر المرض في أكثر من 70 دولة. [ 100 ] وفي إيران، تشمل هذه المناطق أردبيل، وفارس، وخراسان الشمالية. [ 101 ] [ 102 ]

مع ذلك، ورغم اتساع النطاق الجغرافي للمرض، إلا أنه ليس متصلاً. إذ يتركز المرض حول مناطق الجفاف والمجاعة والكثافة السكانية العالية. في أفريقيا، أدى ذلك إلى ظهور بؤر عدوى متفرقة، معظمها في جنوب السودان والسودان وإثيوبيا وكينيا والصومال . لم تتغير الظروف المعيشية هنا إلا قليلاً خلال القرن الماضي، والسكان ليسوا كثيري التنقل عادةً. أجزاء من جنوب السودان، ولا سيما منطقة أعالي النيل ، معزولة تماماً تقريباً عن بقية البلاد، ويميل معظم السكان إلى البقاء في مسقط رأسهم، على الرغم من وجود تحركات سكانية ضخمة بسبب الحرب الأهلية، مما أدى إلى تفشي أوبئة حادة. [ 103 ]

تاريخ

لفت مرض الكالا آزار انتباه الأطباء الغربيين لأول مرة عام 1824 في جيسور ، الراج البريطاني ( بنغلاديش حاليًا )، حيث كان يُعتقد في البداية أنه شكل من أشكال الملاريا . أطلقت ولاية آسام على الكالا آزار أحد أسمائها الشائعة، وهو حمى آسام . [ 104 ] اسم شائع آخر، وهو الكالا آزار ( بالهندوستانية : काला आज़ार ( بالديفاناغارية ) کالا آزار ( بالنستاليق ) kālā āzār )، مشتق من كلمة kala التي تعني أسود في اللغة السنسكريتية ، وكذلك في اللغات المنحدرة منها، بما في ذلك الأسامية ، [ 105 ] والهندية والأردية ؛ [ 106 ] وكلمة azar هي كلمة فارسية دخيلة في الهندوستانية تعني "حمى". [ 105 ] [ 107 ] سُمّي المرض بهذا الاسم نسبةً إلى اسمرار الجلد في الأطراف والبطن، وهو أحد أعراض الشكل الهندي للمرض. ويُنطق أيضًا كالازار (कालाज़ार کالازار). [ 108 ] وقد عُزل العامل المسبب للمرض لأول مرة في الهند على يد الطبيب الاسكتلندي ويليام ليشمَن (الذي لاحظ الطفيل في مسحات طحال جندي توفي بالمرض في دوم دوم، كلكتا، الهند [ 109 ] - ومن هنا جاء اسم حمى دوم دوم ) والطبيب الأيرلندي تشارلز دونوفان ، حيث عملا بشكل مستقل. ولأنهما نشرا اكتشافهما في وقت متزامن تقريبًا، فقد أطلق السير رونالد روس اسم "ليشمانيا دونوفاني" على النوع تكريمًا لهما . [ 110 ] [ 111 ]

معجزة اليوريا ستيبامين، بريشة أوبيندراناث براماشاري نفسه. انخفض معدل الوفيات بشكل كبير من حوالي 6300 إلى 750 حالة وفاة خلال عشر سنوات في ولاية آسام.

يُستخدم اليوم اسم "كالا آزار" كمرادف للاسم العلمي "داء الليشمانيات الحشوي" للإشارة إلى أشد أشكال المرض حدةً، والذي تسببه طفيل الليشمانيا  الدونوفانية . يتوطن المرض في ولاية البنغال الغربية ، حيث اكتُشف لأول مرة، ولكنه يُلاحظ بأشد فتكًا في شمال وشرق أفريقيا. كما ينتشر في جميع أنحاء العالم العربي وجنوب أوروبا (حيث يكون الكائن المسبب هو الليشمانيا  الرضيعية )، وسلالة مختلفة قليلاً من الطفيل، هي الليشمانيا  الشاغاسية ، المسؤولة عن داء الليشمانيات في العالم الجديد. وتُعدّ أنواع عديدة من الكلاب مضيفات خازنة لليشمانيا  الرضيعية (الشاغاسية) . [ 112 ] [ 113 ]

إلا أن الحياة المعاصرة قد فرضت نفسها هنا أيضاً، ليس بوصفها "تقدماً"، بل في صورة الحروب الصغيرة العديدة التي شهدتها أفريقيا في حقبة ما بعد الاستعمار. ففي السودان ، حيث الحرب الأهلية مستمرة منذ عام 1983، تركز العنف في الجنوب الأكثر كثافة سكانية، وتركز داء الليشمانيا الحشوي (الكالازار) هناك أيضاً. لكن الحروب دفعت بتدفق مستمر من اللاجئين خارج المنطقة، فسلكوا إما الحدود الجنوبية أو توجهوا إلى الجزء الغربي النائي من البلاد المسمى أعالي النيل، حيث لم تكن الحرب ولا المرض المصاحب لها قد وصلا بعد. [ 103 ]

حمل هؤلاء اللاجئون، الذين كانوا يتنقلون سيرًا على الأقدام، المرض معهم، وعندما وصل، ضرب أعالي النيل بقوةٍ تُضاهي قوة الجدري الذي ضرب الهنود الحمر . لم يكن لدى سكان أعالي النيل المعزولين أي سبيلٍ للحصول على الدواء أو التوعية بشأن هذا المرض الجديد. والأسوأ من ذلك، أن أجهزتهم المناعية كانت عاجزةً عن مقاومة هذا العامل الممرض الجديد، الغريب عليهم رغم أنه جاء من منطقةٍ أخرى في بلادهم. لم يتبقَّ في إحدى قرى مركز الوباء، وهي قرية دوار ، سوى أربعة ناجين من أصل ألف نسمة، ومنذ أواخر الثمانينيات وحتى منتصف التسعينيات، توفي ما مجموعه 100 ألف شخص بسبب هذا المرض في تلك المنطقة وحدها. وكما قالت جيل سيمان ، الطبيبة التي قادت جهود الإغاثة في أعالي النيل لمنظمة أطباء بلا حدود الفرنسية : "أين في العالم يمكن أن يموت 50% من السكان دون أن يعلم أحد؟" [ 114 ] وبسبب الحرب الأهلية في جنوب السودان ، انتشر داء الليشمانيا الحشوي (الكالازار) بسرعة بين السكان. [ 115 ]

أوبيندراناث براهماتشاري

رُشِّح الطبيب الهندي أوبيندراناث براهماتشاري لجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1929 لاكتشافه اليورياستيبامين ( مركب أنتموني لعلاج داء الليشمانيا الحشوي) ومرض جديد هو داء الليشمانيا الجلدي التالي لداء الليشمانيا الحشوي. [ 116 ] وكان علاج براهماتشاري لداء الليشمانيا الحشوي هو ملح اليوريا لحمض بارا-أمينو-فينيل ستيبنيك، والذي أطلق عليه اسم يوريا ستيبامين. [ 117 ]

خلال القرن التاسع عشر، اكتُشف داء الليشمانيا الحشوي (الكالازار) بالقرب من المسطحات المائية الجارية في جنوب شرق آسيا. [ 118 ] يُنسب الفضل إلى جين داو وويليام ماكلور في اكتشاف علاج هذا المرض في الصين. وعلى الرغم من عدم حصولها على التقدير الكافي لمساهمتها، كانت داو من أوائل من عزلوا الكائن الدقيق في الصين وأجروا دراسات سريرية حول أصله. [ 119 ] استمر هذا العمل تحت إشراف إرنست ستروثرز وليونيل نابير في كلية الطب الاستوائي في كلكتا، حيث اكتشفا أن داء الليشمانيا الحشوي ينتقل عن طريق ذباب الرمل. [ 120 ] [ 121 ]

في 31 أكتوبر 2023، أُعلن أن بنغلاديش هي أول دولة تقضي على المرض. [ 122 ]

في مايو 2025، وقّعت عدة دول اتفاقية بقيادة الاتحاد الأفريقي للقضاء على داء الليشمانيات الحشوي، ودعمت تعاوناً إقليمياً أوثق لتحقيق أهداف القضاء على المرض. [ 123 ]

بحث

تخضع العلاجات الدوائية المركبة حاليًا للدراسة، لا سيما من قبل مبادرة الأدوية للأمراض المهملة (DNDi). تسمح هذه العلاجات باستخدام الأدوية الموجودة معًا، كلٌّ منها بجرعات أقل، مما يُسهم في تقليل حدوث الآثار الجانبية الخطيرة وسمية الأدوية، فضلًا عن خطر تطور مقاومة الأدوية؛ وهي استراتيجيات فعّالة من حيث التكلفة. [ 124 ] تشير النمذجة المقارنة للتماثل لإنزيم ناقل فوسفوريبوزيل هيبوكسانثين-جوانين (HGPRT؛ EC 2.4.2.8) في الليشمانيا  الدونوفانية إلى أن البنتاميدين ، و1،3-ثنائي نيترو أدامانتان ، والأسيكلوفير ، ونظائر الأسيكلوفير، من بين جميع المركبات التي تم فحصها حاسوبيًا، أظهرت ألفة ارتباط أعلى من الركيزة الحقيقية (أحادي فوسفات الجوانوزين). [ 125 ]

لدى مبادرة الأدوية للأمراض المنقولة بجزيئات (DNDi) عدة مركبات قيد  التطوير قبل السريري وفي المرحلة الأولى من التجارب السريرية، [ 126 ] ولكن لا يُتوقع ظهور أدوية جديدة خلال السنوات الخمس القادمة. [ 127 ] في غضون ذلك، يجري تطوير علاجات مركبة جديدة، بالإضافة إلى تحسينات على أهداف الأدوية الحالية. وقد أثبتت فعالية إعطاء جرعة واحدة من الأمفوتريسين ب الليبوزومي، ويجري حاليًا تطوير تركيبات فموية لزيادة إمكانية الوصول إلى هذا الدواء الفعال وتسهيل توزيعه في الميدان. [ 128 ] [ 129 ] [ 130 ]

نشرت دراسة أجريت عام 2018 تفاصيل عن دواء مرشح جديد محتمل في المرحلة ما قبل السريرية لعلاج داء الليشمانيات الحشوي، وهو عبارة عن سلسلة كيميائية شبيهة بالأدوية المضادة لليشمانيا تعتمد على هيكل بيرازولوبيريميدين. [ 131 ]

لا يوجد لقاح مرشح فعال للوقاية من داء الليشمانيا الحشوي. وقد وصفت دراسة نُشرت عام 2019 تصميم مادة مساعدة مناعية من شأنها أن تجعل لقاح الليشمانيا الحشوي أكثر فعالية. [ 132 ]

مراجع

  1. ↑ جيمس، ويليام د.، بيرغر، تيموثي ج.، وآخرون .  (2006). أمراض أندروز الجلدية: الأمراض الجلدية السريرية . سوندرز إلسيفير. ص 426. ISBN  978-0-7216-2921-6.
  2. ↑ "منظمة الصحة العالمية | داء الليشمانيات الحشوي" . www.who.int . مؤرشف من الأصل في 15 يوليو 2013. تم الاطلاع عليه في 5 أكتوبر 2015 .
  3. 1 2 3 4 داس أ، كارثيك م، دويفيدي س، بانيرجي إ، ماهاباترا ت، سريكانتيا س، تشودري إ (2016-11-01). "العوامل الوبائية المرتبطة بالوفيات بين حالات داء الليشمانيات الحشوي المصحوبة بأعراض: نتائج تقييم الوضع في البؤر شديدة التوطن في الهند" . مجلة PLOS للأمراض المدارية المهملة . 10 (11) e0005150. doi : 10.1371/journal.pntd.0005150 . ISSN 1935-2735 . PMC 5117587. PMID 27870870 .   
  4. ↑ "داء الليشمانيات والعدوى المشتركة بفيروس نقص المناعة البشرية" . منظمة الصحة العالمية . مؤرشف من الأصل في 19 فبراير 2007.
  5. ↑ "داء الليشمانيات" . صحيفة وقائع منظمة الصحة العالمية رقم 375. منظمة الصحة العالمية . تم الاطلاع عليها بتاريخ 23 سبتمبر 2014 .
  6. ↑ ديجو، ب. (2001). "زيادة عوامل خطر الإصابة بداء الليشمانيات في جميع أنحاء العالم" . معاملات الجمعية الملكية للطب الاستوائي والنظافة . 95 (3): 239-243 . doi : 10.1016/S0035-9203(01)90223-8 . PMID 11490989 . 
  7. ^ حضرة ك (7 يوليو 2023). "Upendranath Brahmachari - العالم البنغالي المنسي الذي كان وراء علاج الكالازار حصل على إيماءتين نوبل" . theprint.in . تم الاسترجاع 8 يوليو، 2023 .
  8. ↑ بولاكي أ، بايبراكي إي تي، فولغاريلس م (5 أبريل 2021). "تأثيرات الليشمانيا الحشوية على الطحال والكبد ونخاع العظم: منظور فيزيولوجي مرضي" . الكائنات الدقيقة . 9 (4): 759. doi : 10.3390/microorganisms9040759 . ISSN 2076-2607 . PMC 8066032. PMID 33916346 .   
  9. ↑ أليمو سي، وودو إتش، ديسي جي، غاشو سي (29-10-2023). "مدة الوفاة والعوامل المحددة لها لدى مرضى داء الليشمانيات الحشوي المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية خلال فترة العلاج في مستشفى ميتيما، ميتيما، إثيوبيا: دراسة مقطعية قائمة على المستشفى" . الأمراض الاستوائية، طب السفر واللقاحات . 9 (1): 18. doi : 10.1186/s40794-023-00203-y . ISSN 2055-0936 . PMC 10613359. PMID 37898767 .   
  10. ↑ مان إس، فراسكا ك، شيرر إس، هيناو-مارتينيز إيه إف، نيومان إس، رامانان ب، سواريز جيه إيه (2021). " مراجعة لداء الليشمانيات: المعرفة الحالية والتوجهات المستقبلية" . تقارير الطب الاستوائي الحالية . 8 (2): 121-132 . doi : 10.1007/s40475-021-00232-7 . ISSN 2196-3045 . PMC 7966913. PMID 33747716 .   
  11. ↑ إدريس م، فريد ج، جول ن، أنيس الرحمن ن (2010). "داء الليشمانيات الحشوي: سكان أبوت آباد البالغون معرضون للخطر الآن". مجلة كلية أيوب الطبية، أبوت آباد . 22 (2): 214-215 . ISSN 1025-9589 . PMID 21702307 .  
  12. ↑ بورزا إس، كروفت إس إل، بويلايرت إم (15 سبتمبر 2018). " داء الليشمانيات" . مجلة لانسيت . 392 (10151): 951-970 . doi : 10.1016/S0140-6736(18)31204-2 . hdl : 10144/619264 . ISSN 0140-6736 . PMID 30126638. S2CID 208790410 .   
  13. ↑ شابوي وآخرون (2007). "داء الليشمانيات الحشوي: ما هي احتياجات التشخيص والعلاج والمكافحة؟" (ملف PDF) . مجلة Nature Reviews Microbiology . 5 (11): 873-882 . doi : 10.1038/nrmicro1748 . PMID 17938629. S2CID 6963295 .   
  14. ^ الكسندر ، بروس. لوبيز دي كارفالو، ريناتا؛ مكالوم، هاميش؛ بيريرا، ماركوس هوراسيو (ديسمبر 2002). “دور الدجاج المنزلي (جالوس جالوس) في وبائيات داء الليشمانيات الحشوي الحضري في البرازيل”. الأمراض المعدية الناشئة . 8 (12): 1480-1485. دوى :10.3201/eid0812.010485. بمك 2738513. بميد 12498667.
  15. ↑ كلابورن ، د.م. (2010). "بيولوجيا ومكافحة نواقل داء الليشمانيات" . مجلة الأمراض المعدية العالمية . 2 (2): 127-134 . doi : 10.4103/0974-777X.62866 . ISSN 0974-8245 . PMC 2889652. PMID 20606968 .   
  16. ↑ فيليسيانجيلي، دكتوراه في الطب (2004). "أماكن التكاثر الطبيعية لذباب الرمل". علم الحشرات الطبية والبيطرية . 18 (1): 71-80 . doi : 10.1111/j.0269-283x.2004.0487.x . ISSN 0269-283X . PMID 15009450 .  
  17. ↑ ألينكار، ر.ب.، دي كويروز، ر.ج.، باريت، ت.ف. (2011-06-01). "مواقع تكاثر ذباب الرمل (ذوات الجناحين: ذباب الرمل) وكفاءة تقنيات استخلاص المراحل غير البالغة في غابات تيرا فيرمي في ولاية أمازوناس، البرازيل" . مجلة أكتا تروبيكا . 118 (3): 204-208 . doi : 10.1016/j.actatropica.2010.10.012 . ISSN 0001-706X . PMID 21457701 .  
  18. ^ سوكلا إس، روي، سيامال، سوندار، شيام، بيسواس، سوبهاجيت (2017). " فيروس ليبتوموناس سيموري نارنا الشبيه بالفيروس 1 وليس فيروسات الليشمانيا المكتشفة في عينات الكالازار من الهند". أرشيف علم الفيروسات . 162 (12): 3827–35 . دوى : 10.1007 / s00705-017-3559-y . بميد 28939968 . S2CID 31450182 .  
  19. ↑ سوكلا إس، ناث، هيمادري، كمران، محمد، إيجازي، سرفراز أحمد، علي، ناهد، داس، براديب، رافيشاندران، في، روي، سيمال، بيسواس، سوبهاجيت (2022). "الكشف عن الفيروس الشبيه بالليبتوموناس سيموري نارنا في عينات مصل مرضى الليشمانيا الحشوية ودوره المحتمل في التسبب في المرض" . التقارير العلمية . 12 (1): 14436. بيب كود : 2022NatSR..1214436S . دوى : 10.1038/s41598-022-18526-9 . بمك 9402534 . بميد 36002553 .  
  20. ↑ ساكس، د. ل. (2001). " تفاعلات الليشمانيا مع ذبابة الرمل التي تتحكم في كفاءة الناقل النوعي" . علم الأحياء الخلوي الدقيق . 3 (4): 189-196 . doi : 10.1046/j.1462-5822.2001.00115.x . PMID 11298643. S2CID 39033146 .  
  21. ↑ إيلغ تي، ستيرهوف واي دي، ويز إم، ماكونفيل إم جيه، أوفراث بي (1994). "توصيف المنتجات الإفرازية المحتوية على الفوسفوجليكان في الليشمانيا " . علم الطفيليات . 108 (ملحق): S63-71. doi : 10.1017/s0031182000075739 . PMID 8084657. S2CID 22659332 .  
  22. ↑ لودج، ر.، وديسكوتو، أ. (2008). "غزو الليشمانيا وتكوين البلعوم". الآليات الجزيئية لغزو الطفيليات . الكيمياء الحيوية دون الخلوية. المجلد 47. الصفحات 174-181 . doi : 10.1007/978-0-387-78267-6_14 . ISBN   978-0-387-78266-9PMID 18512351​​ 
  23. ↑ شابوي ف، سوندار، شيام، هايلو، أسرات، غالب، هاشم، رجال، سومان، بيلينغ، روزانا دبليو، ألفار، خورخي، بوليارت، مارلين (2007). "داء الليشمانيات الحشوي: ما هي احتياجات التشخيص والعلاج والسيطرة؟" . مراجعات الطبيعة علم الأحياء الدقيقة . 5 (11): س7 – س16. دوى : 10.1038 / nrmicro1748 . بميد 17938629 . S2CID 6963295 .  
  24. ↑ بولفرتافت، آر. جيه.، وهويل، جي. إف. (1960). "مراحل دورة حياة الليشمانيا الدونوفانية ". معاملات الجمعية الملكية للطب الاستوائي والنظافة . 54 (2): 191-196 . doi : 10.1016/0035-9203(60)90057-2 . PMID 14435316 . 
  25. ↑ تشاتيرجي ك (2009). علم الطفيليات (علم الأوليات وعلم الديدان) وعلاقته بالطب السريري ( الطبعة الثالثة عشرة). نيودلهي: دار نشر سي بي سي. الصفحات 67-72 . ISBN   978-81-239-1810-5.
  26. ↑ بولفرتافت ر، هويل، جي إف (1960). "مراحل دورة حياة الليشمانيا الدونوفانية ". معاملات الجمعية الملكية للطب الاستوائي والنظافة . 54 (2): 191-196 . doi : 10.1016/0035-9203(60)90057-2 . PMID 14435316 . 
  27. ↑ بلقايد، ي. (2007). "الخلايا التائية التنظيمية والعدوى: ضرورة خطيرة" ( ملف PDF) . مجلة Nature Reviews Immunology . 7 (11): 875-888 . doi : 10.1038/nri2189 . PMID 17948021. S2CID 28127648. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 18 أكتوبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أكتوبر 2018 .  
  28. 1 2 روسر إي، ماوري سي (2015). "الخلايا البائية التنظيمية: الأصل، والنمط الظاهري، والوظيفة" . المناعة . 42 (4): 607-12 . doi : 10.1016/j.immuni.2015.04.005 . PMID 25902480 . 
  29. ↑ كارفاليو إي، باسيلار أو، بارال أ، وآخرون (1989). "التثبيط المناعي النوعي للمستضد في داء الليشمانيات الحشوي هو تثبيط خلوي" . مجلة التحقيقات السريرية . 83 (3): 860-864 . doi : 10.1172/JCI113969 . PMC 303759. PMID 2522103 .   
  30. ↑ رودريغز ف، كورديرو دا سيلفا أ، لافورج م، سيلفستر ر، إستاكييه ج (2016-03-01). "تنظيم المناعة أثناء عدوى الليشمانيا الحشوية" . الطفيليات والنواقل . 9 118. doi : 10.1186/s13071-016-1412-x . ISSN 1756-3305 . PMC 4774109. PMID 26932389 .   
  31. ↑ فاليرو آر جيه، كومار آر، هافنر إل إم، إنجويردا سي آر (2014). "التنظيم المناعي أثناء داء الليشمانيات الحشوي المزمن" . مجلة PLOS للأمراض المدارية المهملة . 8 (7) e2914. doi : 10.1371/journal.pntd.0002914 . ISSN 1935-2735 . PMC 4091888. PMID 25010815 .   
  32. 1 2 راي أ، تشاندريشوار ب، سينغ أ، وآخرون (2012). "الخلايا التائية التنظيمية تثبط تنشيط الخلايا التائية في الموقع المرضي في داء الليشمانيات الحشوي البشري" . PLOS ONE . 7 (2) e31551. Bibcode : 2012PLoSO...731551R . doi : 10.1371/journal.pone.0031551 . PMC 3275558. PMID 22347492 .   
  33. 1 2 3 غانغولي إس، موخوبادياي دي، داس إن، وآخرون (2010). "يشير التعبير المتزايد عن FoxP3 في الآفات والخلايا اللمفاوية المحيطية غير المستجيبة إلى دور الخلايا التائية التنظيمية في داء الليشمانيات الجلدي التالي لداء الكالازار في الهند" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 130 (4): 1013-22 . doi : 10.1038/jid.2009.393 . PMID 20032994 .  
  34. ↑ نايلين إس، موريا آر، إيدسمو إل، وآخرون (2007). "تراكم الخلايا التائية المنتجة لـ mRNA IL-10 في الطحال، والذي يختلف عن الخلايا التائية التنظيمية CD4+ CD25+ (FoxP3+) في داء الليشمانيات الحشوي البشري" . مجلة الطب التجريبي . 204 (4): 805-17 . doi : 10.1084/jem.20061141 . PMC 2118563. PMID 17389235 .   
  35. 1 2 غوتام إس، كومار آر، سينغ إن، وآخرون (2014). "استنزاف الخلايا التائية CD8 في داء الليشمانيات الحشوي البشري" . مجلة الأمراض المعدية. 209 ( 2): 290-299 . doi : 10.1093/infdis/jit401 . PMC 3873784. PMID 23922369 .   
  36. 1 2 3 بيروهايب-ماغالهايس ف، مارتينز-فيلو أ، براتا أ، وآخرون (2006). "النمط المختلط للسيتوكينات الالتهابية/التنظيمية، والذي يتميز بارتفاع متزامن في إنترفيرون-غاما وإنترلوكين-10 وانخفاض في تواتر الخلايا الوحيدة لعامل نخر الورم ألفا، هو من السمات المميزة لداء الليشمانيات الحشوي النشط لدى الإنسان الناتج عن عدوى الليشمانيا الشاغاسية " . مجلة علم المناعة السريرية والتجريبية . 146 (1): 124-132 . doi : 10.1111/j.1365-2249.2006.03171.x . PMC 1809731. PMID 16968407 .   
  37. 1 2 3 4 هولاداي ب، بومبيو م، جيرونيمو س، وآخرون (1993). "الدور المحتمل للإنترلوكين-10 في تثبيط المناعة المرتبط بداء الليشمانيا الحشوي" . مجلة التحقيقات السريرية . 92 (6): 2626-32 . doi : 10.1172/JCI116878 . PMC 288459. PMID 8254019 .   
  38. 1 2 3 هولاداي ب (2000). "دور الخلايا التائية CD8+ في إفراز الإنترلوكين-10 الداخلي المرتبط بداء الليشمانيات الحشوي" . مجلة معهد أوزوالدو كروز . 95 (2): 217-220 . doi : 10.1590/s0074-02762000000200013 . PMID 10733741 . 
  39. ↑ كومار ر، سينغ ن، غوتام س، سينغ أو بي، جيدواني ك، راي م، ساكس د، سوندار س، نايلين س (2014). "خلايا CD4 التائية النوعية لليشمانيا تفرز إنترفيرون غاما الذي يحد من تكاثر الطفيلي لدى مرضى داء الليشمانيات الحشوي" . مجلة PLOS للأمراض المدارية المهملة . 8 (10) e3198. doi : 10.1371/journal.pntd.0003198 . ISSN 1935-2735 . PMC 4183461. PMID 25275531 .   
  40. ↑ شوت ر، لامب إ، توب أ، وآخرون (2016). "خلايا B التنظيمية IgDhi تثبط وظيفة الخلايا التائية عبر IL-10 وPD-L1 أثناء داء الليشمانيات الحشوي المتقدم" . مجلة علم المناعة . 196 (10): 4100-4109 . doi : 10.4049/jimmunol.1502678 . PMC 4868652. PMID 27076677 .   
  41. ↑ شوت آر جي، لامب آي إم، توب إيه جيه، سكوت بي، مينديز-أغيار سي أو، كوتينيو جيه إف، جيرونيمو إس إم، ويلسون إم إي، هارتي جيه تي، فالدشميدت تي جيه، بيترسن سي إيه (15 مايو 2016). " خلايا IgDhi B التنظيمية تثبط وظيفة الخلايا التائية عبر IL-10 وPD-L1 أثناء داء الليشمانيات الحشوي المتقدم" . مجلة علم المناعة . 196 (10): 4100-4109 . doi : 10.4049/jimmunol.1502678 . ISSN 1550-6606 . PMC 4868652. PMID 27076677 .   
  42. ↑ "داء الليشمانيات - التشخيص" . www.cdc.gov . 16-03-2022 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20-04-2022 .
  43. ↑ ثاكور إس، جوشي جيه، كور إس (2020). "تشخيص داء الليشمانيات: تحديث حول استخدام الطرق الطفيلية والمناعية والجزيئية" . مجلة الأمراض الطفيلية . 44 (2): 253-272 . doi : 10.1007/s12639-020-01212-w . ISSN 0971-7196 . PMC 7223249. PMID 32419743 .   
  44. ↑ الأمين، ل.م.، خالد، ك.إ.، البدري، أ.أ. (2020). "تشخيص داء الليشمانيات الحشوي في نقاط الرعاية الصحية دون مخاطر: الجمع بين فحص الطبقة البيضاء المجهري والفحص المناعي في المستشفيات الريفية التخصصية في السودان". مجلة أكتا تروبيكا ، 211، 105599. doi : 10.1016/j.actatropica.2020.105599 . ISSN 1873-6254 . PMID 32592684 .  
  45. ↑ بويلايرت م، فيردونك ك، مينتين ج، وآخرون (يونيو 2014). "اختبارات سريعة لتشخيص داء الليشمانيات الحشوي لدى المرضى المشتبه بإصابتهم بالمرض" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2014 (6) CD009135. doi : 10.1002/14651858.CD009135.pub2 . PMC 4468926. PMID 24947503 .   
  46. ↑ شابوي إف، ريجال إس، سوتو إيه، مينتين جيه، بويلايرت إم (2006). "تحليل تلوي للأداء التشخيصي لاختبار التراص المباشر وشريط اختبار rK39 لداء الليشمانيات الحشوي" . المجلة الطبية البريطانية . 333 (7571): 723-726 . doi : 10.1136/bmj.38917.503056.7C . PMC 1592383. PMID 16882683 .  
  47. ↑ سوندار إس، سينغ آر كيه، موريا آر، وآخرون (يونيو 2006). "التشخيص المصلي لداء الليشمانيات الحشوي الهندي: اختبار التراص المباشر مقابل اختبار الشريط rK39". معاملات الجمعية الملكية للطب الاستوائي والنظافة. 100 ( 6): 533-537 . doi : 10.1016/j.trstmh.2005.08.018 . PMID 16325874 .  
  48. ↑ سوندار إس، موريا آر، سينغ آر كيه، وآخرون (يناير 2006). "التشخيص السريع وغير الجراحي لداء الليشمانيات الحشوي في الهند: مقارنة بين اختبارين مناعيين كروماتوغرافيين للكشف عن الأجسام المضادة لـ K39" . مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية . 44 (1): 251-253 . doi : 10.1128/JCM.44.1.251-253.2006 . PMC 1351954. PMID 16390983 .   
  49. 1 2 لوكوود دي إن، وسوندار إس (أكتوبر 2006). " الاختبارات المصلية لداء الليشمانيات الحشوي" . المجلة الطبية البريطانية . 333 (7571): 711-2 . doi : 10.1136/bmj.38989.567083.BE . PMC 1592372. PMID 17023436 .  
  50. ↑ باسكو إف، إينا جيه، سانشيز آر، وآخرون (يونيو 2005). "داء الليشمانيات كعدوى انتهازية لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية: محددات الانتكاس والوفيات في دراسة تعاونية شملت 228 حالة في منطقة البحر الأبيض المتوسط". المجلة الأوروبية لعلم الأحياء الدقيقة السريرية والأمراض المعدية . 24 ( 6): 411-418 . doi : 10.1007/s10096-005-1342-6 . PMID 15928908. S2CID 26991291 .   
  51. ↑ "الطفيليات - الوقاية من داء الليشمانيات ومكافحته" . 10 يناير 2013. تم الاطلاع عليه في 29 أبريل 2014 .
  52. ↑ جيليسبي، بي. إم.، بومير، سي. إم.، سترايش، يو.، هايوارد، تي.، هوتز، بي. جيه.، بوتاتزي، إم. إي. (2016-06-03). "حالة أبحاث اللقاحات وتطوير لقاحات داء الليشمانيات" . مجلة اللقاحات . 34 (26): 2992-2995 . doi : 10.1016/j.vaccine.2015.12.071 . ISSN 1873-2518 . PMID 26973063 .  
  53. ↑ مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (11 مارس 2024). "الوقاية من داء الليشمانيات" . داء الليشمانيات . تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 يونيو 2024 .
  54. ↑ "داء الليشمانيات: أنواعه، أعراضه، علاجه، والوقاية منه" . www.medicalnewstoday.com . 2024-05-09 . تاريخ الاطلاع: 2024-06-06 .
  55. ↑ ديفيز سي آر، كاي بي، كروفت إس إل، سوندار إس (15 فبراير 2003). "داء الليشمانيات: مناهج جديدة لمكافحة المرض" . المجلة الطبية البريطانية (الطبعة البحثية السريرية) . 326 (7385): 377-382 . doi : 10.1136/bmj.326.7385.377 . ISSN 1756-1833 . PMC 1125241. PMID 12586674 .   
  56. ↑ "التقرير السنوي لمبادرة الأدوية للأمراض المهملة 2015" (ملف PDF) . مبادرات الأدوية للأمراض المهملة . تاريخ الاسترجاع: 19-09-2016 .
  57. ↑ سوندار إس، مور دي كيه، سينغ إم كيه، وآخرون (أكتوبر 2000). "فشل الأنتيمون الخماسي التكافؤ في علاج داء الليشمانيات الحشوي في الهند: تقرير من مركز الوباء الهندي" . مجلة الأمراض المعدية السريرية. 31 ( 4): 1104-1107 . doi : 10.1086/318121 . PMID 11049798 .  
  58. ↑ ثاكور سي بي، نارايان إس، رانجان إيه (سبتمبر 2004). "دراسة وبائية وسريرية ودوائية لداء الليشمانيات الحشوي المقاوم للأنتيمون في بيهار، الهند" (ملف PDF) . المجلة الهندية للبحوث الطبية . 120 (3): 166-172 . PMID 15489554 . 
  59. ↑ ثاكور سي بي، سينغ آر كيه، حسن إس إم، كومار آر، نارين إس، كومار إيه (1999). "علاج داء الليشمانيات الحشوي باستخدام أمفوتريسين ب ديوكسيكولات مع طرق إعطاء واحتياطات أحدث: دراسة شملت 938 حالة". مجلة الجمعية الملكية للطب الاستوائي والنظافة الصحية ، 93 (3): 319-323 . doi : 10.1016/S0035-9203(99)90037-8 . PMID 10492770 . 
  60. ↑ ثاكور سي بي، باندي إيه كيه، سينها جي بي، روي إس، بهبهاني كيه، أوليارو بي (1996). "مقارنة ثلاثة أنظمة علاجية باستخدام الأمفوتريسين ب الليبوزومي (أمبيسوم) لداء الليشمانيات الحشوي في الهند: دراسة عشوائية لتحديد الجرعة". مجلة الجمعية الملكية للطب الاستوائي والنظافة الصحية . 90 (3): 319-322 . doi : 10.1016/S0035-9203(96)90271-0 . PMID 8758093 . 
  61. ↑ سوندار إس، ميهتا إتش، تشابرا إيه، وآخرون (مارس 2006). "محلول أمفوتريسين ب الغرواني لعلاج داء الليشمانيات الحشوي الهندي" . مجلة الأمراض المعدية السريرية. 42 ( 5): 608-13 . doi : 10.1086/500138 . PMID 16447104 .  
  62. ↑ علاج جديد لداء الليشمانيا الحشوي، وهو أخطر الأمراض الطفيلية بعد الملاريا. ساينس ديلي، ٢٣ سبتمبر ٢٠١١
  63. ↑ بيان صحفي صادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (19 مارس 2014). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء إمبافيدو لعلاج داء الليشمانيات الاستوائي" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل بتاريخ 22 مارس 2014.
  64. ↑ سونيوتو تي، بوتيت جيه، بويلايرت إم (2018). "لماذا لا يتوفر دواء ميلتيفوسين - وهو دواء منقذ للحياة لعلاج داء الليشمانيات - للأشخاص الذين هم في أمس الحاجة إليه؟" . مجلة بي إم جيه للصحة العالمية . 3 (3) e000709. doi : 10.1136/bmjgh-2018-000709 . ISSN 2059-7908 . PMC 5935166. PMID 29736277 .   
  65. ↑ ريجال إس، أوستين بي، أوران إس، راي ك، بهاتاراي إن آر، دورلو تي بي، بينين جيه إتش، فانيرشوت إم، ديكويبير إس، داكال إس إس، داس إم إل (2013-06-01). "تزايد فشل دواء ميلتيفوسين في علاج داء الليشمانيات الحشوي في نيبال والدور المحتمل لمقاومة الطفيليات للأدوية، أو إعادة العدوى، أو عدم الالتزام بالعلاج" . مجلة الأمراض المعدية السريرية . 56 (11): 1530-1538 . doi : 10.1093/cid/cit102 . ISSN 1058-4838 . PMID 23425958 .  
  66. ↑ كامينك إس، ماسيح بي، علي إن، الله إيه، خان إس جيه، أشرف إس، بيليبينكو تي، جروبوش إم بي، فرنهاوت جيه، دين بوير إم، ريتمير كيه (يناير 2021). "فعالية الملتيفوسين في علاج داء الليشمانيات الجلدي الناجم عن الليشمانيا المدارية في باكستان بعد فشل العلاج بالأنتيمون أو وجود موانع لاستخدام العلاج الأولي - تحليل استعادي" . مجلة PLOS للأمراض المدارية المهملة . 15 (1) e0008988. doi : 10.1371/journal.pntd.0008988 . ISSN 1935-2735 . PMC 7872246. PMID 33507944 .   
  67. ↑ بيبرز ج، دين بوير إم إل، إسينك دي آر، ريتمير ك (2019). "سلامة وفعالية الملتيفوسين في العلاج طويل الأمد لداء الليشمانيات الجلدي التالي لداء الكالازار في جنوب آسيا - مراجعة وتحليل تجميعي" . مجلة PLOS للأمراض المدارية المهملة . 13 (2) e0007173. doi : 10.1371/ journal.pntd.0007173 . ISSN 1935-2735 . PMC 6386412. PMID 30742620 .   
  68. ↑ مونج-مايلو ب، لوبيز-فيليز ر (2015-05-01). "ميلتيفوسين لعلاج داء الليشمانيات الحشوي والجلدي: خصائص الدواء وتوصيات العلاج القائمة على الأدلة" . الأمراض المعدية السريرية . 60 (9): 1398-1404 . doi : 10.1093/cid/civ004 . ISSN 1537-6591 . PMID 25601455 .  
  69. ↑ سيندرمان هـ، إنجل ج (2006). "تطوير الملتيفوسين كعلاج فموي لداء الليشمانيات". معاملات الجمعية الملكية للطب الاستوائي والنظافة . 100 (ملحق 1): ص17-20. doi : 10.1016/j.trstmh.2006.02.010 . ISSN 0035-9203 . PMID 16730362 .  
  70. ↑ جمعية خيرية صغيرة تتولى زمام الأمور في مكافحة مرض مهمل ، صحيفة نيويورك تايمز ، 31 يوليو 2006.
  71. ↑ تمت الموافقة على علاج جديد لداء الليشمانيات الحشوي المميت (كالازار) من قبل حكومة الهند ، بيان صحفي صادر عن معهد الصحة العالمية الواحدة ، 8 سبتمبر 2006.
  72. ↑ ساها إس، موندال إس، بانيرجي، وآخرون (2006). "الاستجابات المناعية في داء الليشمانيات الحشوي". المجلة الهندية للبحوث الطبية . 123 (3): 245-266 . PMID 16778308 .  
  73. ↑ مانسون-باهر، ب. (1961). "المناعة في داء الليشمانيات الحشوي". معاملات الجمعية الملكية للطب الاستوائي والنظافة . 55 (6): 550-55 . doi : 10.1016/0035-9203(61)90078-5 . PMID 14469435 . 
  74. ↑ مانسون-باهر ب (1967). "العدوى الخفية لدى البشر في منطقة موبوءة بداء الليشمانيا الحشوي" . المجلة الطبية لشرق أفريقيا 44 (4): 177-182 . ISSN 0012-835X . 
  75. 1 2 كارفاليو إي، تيكسيرا آر، جونسون دبليو جونيور (1981). "المناعة الخلوية في داء الليشمانيات الحشوي الأمريكي: كبت مناعي قابل للعكس أثناء العدوى الحادة" . العدوى والمناعة. 33 ( 2): 498-502 . doi : 10.1128/IAI.33.2.498-500.1981 . PMC 350726. PMID 7275314 .  
  76. 1 2 كارفاليو إي، بادارو ر، ريد س، وآخرون (1985). "غياب إنتاج إنترفيرون غاما وإنترلوكين 2 أثناء داء الليشمانيات الحشوي النشط" . مجلة التحقيقات السريرية . 76 (6): 2066-2069 . doi : 10.1172/JCI112209 . PMC 424308. PMID 3935667 .   
  77. ↑ كارفاليو إي، بارال أ، بيدرال-سامبايو د، وآخرون (1992). "المؤشرات المناعية للتطور السريري لدى الأطفال المصابين حديثًا بداء الليشمانيا الدونوفانية الشاغاسية ". مجلة الأمراض المعدية. 165 ( 3): 535-540 . doi : 10.1093/infdis/165.3.535 . PMID 1347057 .  
  78. 1 2 كارفاليو إي، باسيلار أو، براونيل سي، وآخرون (1994). "استعادة إنتاج إنترفيرون غاما وتكاثر الخلايا اللمفاوية في داء الليشمانيات الحشوي" . مجلة علم المناعة . 15 (12): 5949-5956 . doi : 10.4049/jimmunol.152.12.5949 . PMID 8207220. S2CID 31372945 .   
  79. 1 2 غالب ح، ويتل ج، كوبين م، وآخرون (1995). "يعزز الإنترلوكين-12 استجابات الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول في عدوى الليشمانيا الدونوفانية لدى الإنسان " . مجلة علم المناعة . 154 (9): 4623-4629 . doi : 10.4049/jimmunol.154.9.4623 . PMID 7722314. S2CID 37383454 .   
  80. ↑ هولاداي ب، بومبيو م، إيفانز ت، وآخرون (1993). "عوامل مرتبطة بالمناعة النوعية ضد الليشمانيا في الطيف السريري للعدوى بالليشمانيا الشاغاسية ". مجلة الأمراض المعدية. 167 ( 2): 411-417 . doi : 10.1093/infdis/167.2.411 . PMID 8421174 .  
  81. ↑ باسيلار أو، برودسكين سي، غيريرو جيه، وآخرون (1996). "يعيد الإنترلوكين-12 إنتاج الإنترفيرون-γ والاستجابات السامة للخلايا في داء الليشمانيات الحشوي" (ملف PDF) . مجلة الأمراض المعدية. 173 ( 6): 1515-1518 . doi : 10.1093/infdis/173.6.1515 . PMID 8648233 .  
  82. 1 2 3 هولاداي ب (1999). "العلاج المناعي لداء الليشمانيات الحشوي: قدرة العوامل المنتجة أثناء الاستجابات المضادة لليشمانيا لدى البالغين ذوي اختبار الجلد الإيجابي على تثبيط أنشطة الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي المرتبطة بداء الليشمانيات الحشوي" . مجلة معهد أوزوالدو كروز . 94 (1): 55-66 . doi : 10.1590/S0074-02761999000100013 . PMID 10029912 . 
  83. ↑ باسيلار أو، دي أوليفيرا أ جونيور، جيرونيمو س، وآخرون (2000). "إنترلوكين-10 وإنترلوكين-12 هما السيتوكينات التنظيمية الرئيسية في داء الليشمانيات الحشوي" . سيتوكين . 12 (8): 1228-31 . doi : 10.1006/cyto.2000.0694 . PMID 10930301 .  
  84. ↑ ألميدا، ف. س.، فانديرلي، س. إ.، كومبرلانغ، ف. س.، أندرادي، أ. ج.، كافالكانتي-سيلفا، ل. هـ.، سيلفا، إ. د.، بالميرا، ب. هـ.، أمارال، إ. ب.، كيسن، ت. س. (2023-05-15). " داء الليشمانيات: التفاعل بين الخلايا المناعية في استقطاب البلاعم" . الطب الاستوائي والأمراض المعدية . 8 (5): 276. doi : 10.3390/tropicalmed8050276 . ISSN 2414-6366 . PMC 10222886. PMID 37235324 .   
  85. ↑ علي محمديان، م. ح.، أجداري، س.، بهرامي، ف. (2022-03-01). "مراجعة تاريخية لدور مجموعات فرعية من الخلايا التائية المساعدة CD4+ في تطور الاستجابات المناعية ضد داء الليشمانيات الجلدي والحشوي" . المجلة الإيرانية للعلوم الطبية الحيوية . 26 (2): 99-109 . doi : 10.52547/ibj.26.2.99 (غير نشط في 12 يوليو 2025). ISSN 2008-823X . PMC 8987415. PMID 35090305 .   {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  86. ↑ كيمب ك، كيمب م، خرازيمي أ، وآخرون (1999). " تتزايد أعداد الخلايا التائية النوعية لليشمانيا التي تُعبّر عن الإنترفيرون غاما (IFN-γ) والإنترلوكين-10 (IL-10 ) عند تنشيطها لدى الأفراد الذين شُفوا من داء الليشمانيات الحشوي" . مجلة علم المناعة السريرية والتجريبية . 116 (3): 500-504 . doi : 10.1046/j.1365-2249.1999.00918.x . PMC 1905302. PMID 10361241 .   
  87. ١ ٢ ساها إس، موندال إس، رافيندران آر، وآخرون (٢٠٠٧). "الحساسية بوساطة إنترلوكين-١٠ وعامل النمو المحول بيتا في داء الليشمانيات الحشوي وداء الليشمانيات الجلدي التالي لداء الليشمانيات الحشوي: أهمية الأمفوتريسين ب في مكافحة عدوى الليشمانيا الدونوفانية في الهند" . مجلة علم المناعة . ١٧٩ (٨): ٥٥٩٢-٥٦٠٣ . doi : 10.4049/jimmunol.179.8.5592 . PMID 17911647 .  
  88. ↑ كيمب م، كورتزالس ج، بيندتزن ك، وآخرون (1993). " مستنسخات الخلايا التائية الشبيهة بالخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (TH1) المتفاعلة مع الليشمانيا الدونوفانية من أفراد تعافوا من داء الليشمانيا الحشوي" . العدوى والمناعة . 61 (3): 1069-1073 . doi : 10.1128/IAI.61.3.1069-1073.1993 . PMC 302840. PMID 8432588 .   
  89. 1 2 ماري سي، أوريولت في، فوجير بي، وآخرون (1999). " يرتبط التحكم في عدوى الليشمانيا الرضيعية بالخلايا التائية CD4+ المنتجة للإنترفيرون غاما والإنترلوكين-5 والمختصة بمستضد معين" . العدوى والمناعة . 67 (11): 5559-66 . doi : 10.1128 / IAI.67.11.5559-5566.1999 . PMC 96926. PMID 10531200 .   
  90. ↑ هو م، كويتش د، إيها د، وآخرون (1983). " تثبيط المناعة في داء الليشمانيات الحشوي الكيني" . علم المناعة السريري والتجريبي . 51 (2): 207-214 . PMC 1536899. PMID 6839538 .   
  91. ↑ هالدار ج، غوس س، ساها ك، وآخرون (1983). "الاستجابة المناعية الخلوية في داء الليشمانيات الحشوي الهندي وداء الليشمانيات الجلدي التالي لداء الليشمانيات الحشوي" . العدوى والمناعة . 42 (2): 702-7 . doi : 10.1128/IAI.42.2.702-707.1983 . PMC 264486. PMID 6642649 .   
  92. 1 2 سيلاري إي، فيتالي جي، أركوليو إف، وآخرون (1995). "مجموعات فرعية من السيتوكينات والخلايا أحادية النواة في الجسم الحي وفي المختبر لدى مرضى صقليين مصابين بداء الليشمانيات الحشوي". سيتوكين . 7 (7): 740-5 . doi : 10.1006/cyto.1995.0088 . PMID 8580385 .  
  93. ↑ هايلو أ، فان بارلي د، كنول ج، وآخرون (2005). "ملامح الخلايا التائية والسيتوكينات في داء الليشمانيات الحشوي البشري أثناء العدوى النشطة وغير المصحوبة بأعراض أو تحت السريرية بليشمانيا دونوفاني ". علم المناعة السريري . 117 (2): 182-191 . doi : 10.1016/j.clim.2005.06.015 . hdl : 1874/380043 . PMID 16125466. S2CID 3186886 .   
  94. ↑ كارب سي، الصافي إس، وين تي، وآخرون (1993). "ملامح السيتوكينات في الجسم الحي لدى مرضى داء الليشمانيا الحشوي. ارتفاع ملحوظ في كل من إنترلوكين-10 وإنترفيرون-غاما" . مجلة التحقيقات السريرية . 91 (4): 1664-1668 . doi : 10.1172/JCI116372 . PMC 288142. PMID 8097208 .   
  95. ↑ غالب ح، بيوفيزام م، سكيكي ي، وآخرون (1993). "يرتبط إنتاج الإنترلوكين-10 بالمرضية في عدوى الليشمانيا الدونوفانية لدى الإنسان " . مجلة التحقيقات السريرية . 92 (1): 324-329 . doi : 10.1172/JCI116570 . PMC 293600. PMID 8326000 .   
  96. ↑ ميديروس، آي.، كاستيلو، أ.، سالومون، ر. (1998). "وجود مستويات دورانية من إنترفيرون غاما، وإنترلوكين-10، وعامل نخر الورم ألفا لدى مرضى داء الليشمانيات الحشوي" . مجلة معهد الطب الاستوائي في ساو باولو . 40 (1): 31-34 . doi : 10.1590/S0036-46651998000100007 . PMID 9713135 . 
  97. ↑ بيروهيب-ماغالهايس، ف.، مارتينز-فيلو، أ.، براتا، أ.، وآخرون . (2005). " الاستجابة المناعية في داء الليشمانيات الحشوي البشري: تحليل العلاقة بين خصائص السيتوكينات في المناعة الفطرية ومآل المرض" . المجلة الإسكندنافية لعلم المناعة . 62 (5): 487-495 . doi : 10.1111/j.1365-3083.2005.01686.x . PMID 16305646. S2CID 25506998 .   
  98. ↑ قاسم س، الحسن أ، خليل إ، وآخرون (1998). "ارتفاع مستويات إنترلوكين-10 في البلازما وتعبير الخلايا الكيراتينية عن إنترلوكين-10 أثناء داء الليشمانيات الحشوي يتنبأ بتطور لاحق لداء الليشمانيات الجلدي التالي لداء الكالازار" . مجلة علم المناعة السريرية والتجريبية . 111 (1): 64-69 . doi : 10.1046/j.1365-2249.1998.00468.x . PMC 1904865. PMID 9472662 .   
  99. ↑ الشافعي أ، أهلين إ، ماثسون ل، وآخرون (2007). "ارتفاع مستويات المعقدات المناعية الدائرة ومستويات عامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF) الناتجة عنها لدى المرضى السودانيين المصابين بعدوى الليشمانيا الحشوية الحادة والذين يتلقون علاج ستيبوغلوكونات الصوديوم: دلالات على آلية المرض" . مجلة علم المناعة . 178 (8): 5383-89 . doi : 10.4049/jimmunol.178.8.5383 . PMID 17404324 .  
  100. ^ Scarpini S، Dondi A، Totaro C، Biagi C، Melchionda F، Zama D، Pierantoni L، Gennari M، Campagna C، Prete A، Lanari M (2022-09-21). "داء الليشمانيات الحشوي: علم الأوبئة والتشخيص وأنظمة العلاج في مناطق جغرافية مختلفة مع التركيز على طب الأطفال" . الكائنات الحية الدقيقة . 10 (10): 1887. دوى : 10.3390 / الكائنات الحية الدقيقة10101887 . ISSN 2076-2607 . بمك 9609364 . بميد 36296164 .   
  101. ↑ محب علي م (2013). " داء الليشمانيات الحشوي في إيران: مراجعة للخصائص الوبائية والسريرية" . المجلة الإيرانية لعلم الطفيليات . 8 (3): 348-358 . ISSN 1735-7020 . PMC 3887234. PMID 24454426 .   
  102. شمسيان ، س. أ.، فاتا، أ.، علي نجاد، ر.، محب علي، م.، صد آبادي، ف.، مقدس، إ.، فخر، م. (2020). "النتائج السريرية والمخبرية لداء الليشمانيات الحشوي لدى الأطفال المنومين في مستشفى مشهد، شمال شرق إيران: دراسة استرجاعية لمدة عشرين عامًا" . المجلة الإيرانية لعلم الطفيليات . 15 (4): 495-499 . doi : 10.18502/ijpa.v15i4.4854 . ISSN 1735-7020 . PMC 8039489. PMID 33884006 .   
  103. 1 2 جان، فرانسوا (1995). "السودان: لا تتكلم شرًا، ولا تفعل خيرًا". الحياة والموت والمعونة: تقرير أطباء بلا حدود عن التدخل في الأزمات العالمية .
  104. ↑ "قاموس موسبي الطبي، الطبعة الثامنة. © 2009، إلسيفير". "كالا آزار" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 يناير 2010 .{{cite web}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط ) صيانة CS1: أسماء رقمية: قائمة المؤلفين ( رابط )
  105. 1 2 دار نشر هاربر كولينز، 1991، 1994، 1998، 2000، 2003. "كالا آزار" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 يناير 2010 .{{cite web}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط ) صيانة CS1: أسماء رقمية: قائمة المؤلفين ( رابط )
  106. ↑ قاموس ميريام-ويبستر الإلكتروني. "كالا آزار" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 يناير 2010 .
  107. ↑ تاكو، ت. أ. (1999). إطار للتصنيع في أفريقيا . مجموعة غرينوود للنشر. ص 77. ISBN  978-0-275-96498-6محلياً ، كان المرض يسمى كالا آزار أو الحمى السوداء، وهو المعنى في اللغة الهندوستانية.
  108. ↑ "كالاء زار" . قاموس رختا . تم الاسترجاع في 30 سبتمبر 2024 .
  109. ↑ بانيكر سي جيه (2013). كتاب علم الطفيليات الطبية . شورخوت، كاتماندو، نيبال: جايبي براذرز، ناشرون طبيون. ص 51. ISBN  978-93-5090-534-0.
  110. ↑ جيبسون، م. إي. (1983). " تحديد داء الليشمانيا الحشوي واكتشاف الليشمانيا الدونوفانية" . التاريخ الطبي . 27 (2): 203-213 . doi : 10.1017/s0025727300042691 . ISSN 0025-7273 . PMC 1139308. PMID 6345968 .   
  111. ↑ ستيفردينغ د (15 فبراير 2017). "تاريخ داء الليشمانيات" . الطفيليات والنواقل . 10 (1) 82. doi : 10.1186/ s13071-017-2028-5 . ISSN 1756-3305 . PMC 5312593. PMID 28202044 .   
  112. ↑ ريبيرو آر آر، ميشاليك إم إس، دا سيلفا إم إي، دوس سانتوس سي سي، فريزارد إف جيه، دا سيلفا إس إم (2018). "داء الليشمانيات الكلبي: نظرة عامة على الوضع الحالي واستراتيجيات المكافحة" . مجلة BioMed Research International . 2018 3296893. doi : 10.1155/2018/3296893 . ISSN 2314-6141 . PMC 5896350. PMID 29789784 .   
  113. ↑ موراليس-يوستي م، مارتين-سانشيز ج، كورباس-لوبيز ف (27-07-2022). "داء الليشمانيات الكلبي: تحديث حول علم الأوبئة والتشخيص والعلاج والوقاية" . العلوم البيطرية . 9 (8): 387. doi : 10.3390/vetsci9080387 . ISSN 2306-7381 . PMC 9416075. PMID 36006301 .   
  114. ↑ داول، ويليام (1997). "عملية إنقاذ في السودان". مجلة تايم .
  115. ↑ «مع انهيار جنوب السودان، تعيد أمريكا النظر في دعمها للنظام» . مجلة الإيكونوميست . ١٢ أكتوبر ٢٠١٧.
  116. ↑ مؤسسة نوبل (2008). قاعدة بيانات الترشيحات لجائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب، 1901-1951
  117. ↑ أوبيندرا ناث براماشاري: رائد الطب الحديث في الهند. مؤرشف بتاريخ 25 ديسمبر 2018 في أرشيف الإنترنت . فيجيان براسار: حكومة الهند
  118. ↑ كريستنسن إي (2005). في الحرب والمجاعة: المبشرون في مقاطعة هونان الصينية في أربعينيات القرن العشرين . مطبعة جامعة ماكواري. ص 195. ISBN  978-0-7735-7259-1.
  119. ↑ فهم الأمر: العلم، النوع الاجتماعي، والثقافة البصرية . شتاير، آن ب.؛ لايتمان، برنارد ف. ( الطبعة الأولى). هانوفر، نيو هامبشاير: مطبعة كلية دارتموث. 2006. ISBN  1-58465-602-6. OCLC 70673140 . {{cite book}}صيانة CS1: أخرى ( رابط )
  120. ↑ «الدكتور ل. إيفرارد نابير» . المجلة الطبية الهندية . 78 (5): 252. مايو 1943. PMC 5158438. PMID 29012190 .  
  121. ↑ جيورتز، م. س. (2017-01-01). "العولمة في الطب التبشيري: حالة داء الليشمانيات الحشوي في الصين والهند، 1909-1946". العلوم الاجتماعية والبعثات . 30 ( 1-2 ): 30-43 . doi : 10.1163/18748945-03001001 . ISSN 1874-8945 . 
  122. ↑ "بنغلاديش أول دولة في العالم خالية من الحمى السوداء" .
  123. ↑ "تتحد الدول الأفريقية للقضاء على داء الليشمانيات الحشوي وتعزيز التعاون عبر الحدود لمكافحة الأمراض المدارية المهملة" . منظمة الصحة العالمية . 22 مايو 2025. تاريخ الاطلاع: 27 مارس 2026 .
  124. ↑ أوليارو، ب.، دارلي، س.، لاكسمينارايان، ر.، وآخرون (2009). "توقعات فعالية التكلفة للعلاجات الفردية والمُركّبة لداء الليشمانيات الحشوي في بيهار، الهند" . طب المناطق الحارة والصحة الدولية . 14 (8): 918-925 . doi : 10.1111/j.1365-3156.2009.02306.x . PMID 19563434. S2CID 29278489 .   {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  125. ↑ أنصاري، م.ي.، ديكهيت، م.ر.، ساهو، ج.س.، داس، ب. (أبريل 2012). "نمذجة مقارنة لإنزيم HGPRT في الليشمانيا الدونوفانية وقوة ارتباط نظائر مختلفة من GMP". المجلة الدولية للجزيئات الحيوية الكبيرة . 50 (3): 637-49 . doi : 10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010 . PMID 22327112 . 
  126. ^ "المحفظة – DNDi" . www.dndi.org . تم الاسترجاع 2020-02-13 .
  127. ↑ دين بوير، إم إل، ألفار، جيه، ديفيدسون، آر إن، وآخرون (2009). "التطورات في علاج داء الليشمانيات الحشوي". رأي الخبراء في الأدوية الناشئة . 14 (3): 395-410 . doi : 10.1517/14728210903153862 . hdl : 10144/127729 . PMID 19708817. S2CID 32952275 .   {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  128. ↑ سوندار، س.، تشاكرافارتي، ج.، أغاروال، د.، وآخرون . (2010). "جرعة واحدة من الأمفوتريسين ب الليبوزومي لعلاج داء الليشمانيات الحشوي في الهند" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 362 (6): 504-512 . doi : 10.1056/NEJMoa0903627 . PMID 20147716. S2CID 7070133 .   {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  129. ↑ واسان، ك.م. ، واسان، إ.ك.، غيرشكوفيتش، ب.، وآخرون . (2009). "تركيبة أمفوتريسين ب فموية عالية الفعالية ضد داء الليشمانيات الحشوي في الفئران" . مجلة الأمراض المعدية . 200 (3): 357-360 . doi : 10.1086/600105 . PMID 19545212 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  130. ↑ أرزماني ك، فاضلي ر، شيرزادي مر، رايغي إس، أرزماني م، ألافينيا إس إم. داء الليشمانيات الحشوي في محافظة خراسان الشمالية، إيران.
  131. ↑ ويلي إس، توماس إم، باترسون إس، كراوتش إس، دي رايكر إم، لوي آر، جريشام إس، أوربانياك إم دي، أوتو تي دي (25 يوليو 2018). "كيناز 12 المعتمد على السيكلين هدف دوائي لداء الليشمانيات الحشوي" . نيتشر . 560 (7717): 192-197 . Bibcode : 2018Natur.560..192W . doi : 10.1038/s41586-018-0356- z . ISSN 0028-0836 . PMC 6402543. PMID 30046105 .   
  132. ↑ راتنابريا إس، كيرتي، ساهسرابودهي إيه إيه، دوبي إيه (12 يونيو 2019). "داء الليشمانيات الحشوي: نظرة عامة على المواد المساعدة في اللقاحات وتطبيقاتها". اللقاح . 37 ( 27): 3505-3519 . doi : 10.1016/j.vaccine.2019.04.092 . PMID 31103364. S2CID 159039859 .  

101. [ 1 ]

[ 2 ]

  1. ↑ كومار ب، شيفام ب، ماندال س، براسانا ب، كومار س، براساد س ر، كومار أ، داس ب، علي ف، سينغ س ك، ماندال د (2019-08-20). "تخليق وتوصيف ودراسات آلية لمركب تساهمي من جسيمات الذهب النانوية والأمفوتريسين ب، يتميز بفعالية معززة مضادة لداء الليشمانيات وسمية خلوية منخفضة" . المجلة الدولية لطب النانو . 14 : 6073-6101 . doi : 10.2147/IJN.S196421 . PMC 6709383. PMID 31686803 .  
  2. ↑ موكيرجي باسو ج، موكيرجي أ، بانيرجي ر، ساها م، سينغ س، ناسكار ك، تريباثي ج، سينها ب ك، باندي ك، سوندار س، بيمال س، داس ب ك، تشودري س ك، روي س (2008). "تثبيط ناقلات ABC يقضي على مقاومة الأنتيمون في عدوى الليشمانيا" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 52 (3): 1080-1093 . doi : 10.1128/aac.01196-07 . PMC 2258502. PMID 18056276 .