HSPA1A

بروتين الصدمة الحرارية 70 كيلو دالتون 1 ، المعروف أيضًا باسم Hsp72، هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين HSPA1A . ^{[ 5 ] [ 6 ]} وبصفته عضوًا في عائلة بروتينات الصدمة الحرارية 70 وبروتينًا مرافقًا ، فإنه يُسهّل الطي الصحيح للبروتينات المُترجمة حديثًا والبروتينات المطوية بشكل خاطئ ، بالإضافة إلى تثبيت أو تحطيم البروتينات الطافرة. ^{[ 5 ] [ 6 ]} علاوة على ذلك، يُسهّل Hsp72 أيضًا إصلاح الحمض النووي . ^{[ 7 ]} تُساهم وظائفه في العمليات البيولوجية، بما في ذلك نقل الإشارات ، والاستماتة الخلوية ، وتوازن البروتين، ونمو الخلايا وتمايزها . ^{[ 6 ] [ 8 ]} وقد ارتبط بعدد كبير من أنواع السرطان ، والأمراض التنكسية العصبية ، وشيخوخة الخلايا ، والأمراض الالتهابية مثل داء السكري من النوع الثاني والتهاب المفاصل الروماتويدي . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 8 ]}

يشفر هذا الجين الخالي من الإنترونات بروتينًا للصدمة الحرارية بوزن 70 كيلو دالتون ، وهو أحد أفراد عائلة بروتينات الصدمة الحرارية 70 ( Hsp70 ). ^{[ 5 ]} وكبروتين Hsp70، يحتوي على نطاق ارتباط بالركيزة البروتينية في الطرف الكربوكسيلي، ونطاق ارتباط بالأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في الطرف الأميني . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} يتكون نطاق ارتباط الركيزة من نطاقين فرعيين: نطاق فرعي ثنائي الطبقات من نوع بيتا ساندويتش (SBDβ)، ونطاق فرعي حلزوني ألفا (SBDα)، متصلين بواسطة الحلقة Lα,β. يحتوي SBDβ على جيب ارتباط الببتيد، بينما يعمل SBDα كغطاء لشق ارتباط الركيزة. يتكون نطاق ارتباط ATP من أربعة نطاقات فرعية مقسمة إلى فصين بواسطة جيب ارتباط مركزي لـ ATP/ADP. يرتبط النطاقان الطرفيان معًا بواسطة منطقة محفوظة تُعرف باسم الحلقة LL,1، وهي بالغة الأهمية للتنظيم التغايري . يُعتقد أن المنطقة غير المنظمة في نهاية الطرف الكربوكسيلي هي موقع ارتباط البروتينات المرافقة . ^{[ 13 ]}

ينتمي هذا البروتين إلى عائلة Hsp70. وبالتزامن مع بروتينات الصدمة الحرارية الأخرى، يعمل هذا البروتين على تثبيت البروتينات الموجودة ومنع تكتلها، كما يُسهّل طي البروتينات المُترجمة حديثًا في السيتوسول والعضيات الخلوية. ^{[ 5 ]} ولطي البروتينات غير الأصلية بشكل صحيح، يتفاعل هذا البروتين مع أجزاء الببتيد الكارهة للماء في البروتينات بطريقة مُتحكَّم بها بواسطة ATP. ورغم أن الآلية الدقيقة لا تزال غير واضحة، إلا أن هناك نمطين بديلين على الأقل للعمل: التوزيع الحركي والفك الموضعي. في التوزيع الحركي، ترتبط بروتينات Hsp70 بالركائز وتُحررها بشكل متكرر في دورات تُحافظ على تركيزات منخفضة من الركيزة الحرة. وهذا يمنع التكتل بفعالية، بينما يسمح للجزيئات الحرة بالطي إلى حالتها الأصلية. أما في الفك الموضعي، فتُحفز دورات الارتباط والتحرير فكًا موضعيًا في الركيزة، مما يُساعد على التغلب على الحواجز الحركية اللازمة للطي إلى الحالة الأصلية. ^{[ 6 ]} في نهاية المطاف، يساهم دوره في طي البروتين في وظيفته في نقل الإشارات، والاستماتة الخلوية، وتوازن البروتين، ونمو الخلايا وتمايزها. ^{[ 6 ] [ 8 ]}

إضافةً إلى عملية طي البروتين ونقله وتحلله، يُمكن لهذا العضو من عائلة Hsp70 الحفاظ على وظيفة البروتينات الطافرة. ومع ذلك، قد تظهر آثار هذه الطفرات عند إرهاق بروتينات Hsp70 المرافقة في ظروف الإجهاد. ^{[ 6 ]} كما يحمي Hsp72 من تلف الحمض النووي ويشارك في إصلاحه، بما في ذلك إصلاح استئصال القاعدة (BER) وإصلاح استئصال النوكليوتيدات (NER). ^{[ 7 ]} علاوة على ذلك، يُعزز هذا البروتين المناعة المضادة للأورام النوعية للمستضدات من خلال تسهيل عرض المستضدات بكفاءة أكبر للخلايا التائية السامة . ^{[ 8 ]} كما أنه يشارك في مسار اليوبيكويتين - بروتيازوم من خلال التفاعل مع البروتين الرابط للحمض النووي الريبي الغني بعنصر AU . يقع الجين في منطقة معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثالثة، ضمن مجموعة جينات وثيقة الصلة تُشفّر بروتينات متشابهة. ^{[ 5 ]} أخيرًا، يمكن لبروتين الصدمة الحرارية 72 (HSP72) أن يحمي من اضطراب التوازن الأيضي عن طريق تحفيز إنتاج السيتوكينات المحفزة للالتهاب ، وعامل نخر الورم ألفا ، والإنترلوكين 1 بيتا ، والإنترلوكين 6 في الخلايا المناعية ، مما يقلل الالتهاب ويحسن أكسدة العضلات الهيكلية . ^{[ 9 ] [ 14 ]} على الرغم من أن مستوياته منخفضة جدًا في الظروف الطبيعية، إلا أن تعبير HSP72 يزداد بشكل كبير تحت الضغط، مما يحمي الخلايا بفعالية من الآثار الضارة في مختلف الحالات المرضية. ^{[ 15 ]}

إلى جانب دوره في إصلاح الحمض النووي، يشارك بروتين Hsp72 بشكل مباشر في موت الخلايا المبرمج المعتمد على الكاسبيز عن طريق الارتباط بـ Apaf-1 ، مما يثبط تنشيط الكاسبيز-9 الأولي وإطلاق السيتوكروم ج . ^{[ 11 ]} بالإضافة إلى ذلك، لوحظ أن Hsp72 يثبط موت الخلايا المبرمج عن طريق منع إطلاق SMAC/Diablo والارتباط بـ XIAP لمنع تحلله. ^{[ 12 ]} كما يشارك Hsp72 في موت الخلايا المبرمج غير المعتمد على الكاسبيز، حيث يرتبط أيضًا بـ AIFM1 . ^{[ 11 ]}

تُعدّ بروتينات Hsp70 من المكونات المهمة لعملية الاستماتة الخلوية. خلال العمليات الجنينية الطبيعية ، أو أثناء إصابة الخلايا (مثل إصابة نقص التروية وإعادة التروية أثناء النوبات القلبية والسكتات الدماغية )، أو أثناء تطور السرطان وعملياته ، تخضع الخلية المستميتة لتغيرات بنيوية تشمل انكماش الخلية، وتبرعم غشاء البلازما ، وتكثف النواة، وتفتت الحمض النووي والنواة . يتبع ذلك تفتت الخلية إلى أجسام استماتية تُزال بسرعة بواسطة الخلايا البلعمية ، مما يمنع حدوث استجابة التهابية . ^{[ 16 ]} وهي نمط من موت الخلايا يتميز بتغيرات مورفولوجية وكيميائية حيوية وجزيئية مميزة. وُصفت في البداية بأنها "نخر انكماشي"، ثم استُبدل هذا المصطلح بالاستماتة الخلوية للتأكيد على دورها المعاكس للانقسام المتساوي في حركية الأنسجة. في المراحل اللاحقة من الاستماتة الخلوية، تتفتت الخلية بأكملها، مُشكّلةً عددًا من الأجسام الاستماتية المحاطة بغشاء البلازما والتي تحتوي على عناصر نووية و/أو سيتوبلازمية. يختلف المظهر البنيوي الدقيق للنخر اختلافًا كبيرًا، وتتمثل سماته الرئيسية في انتفاخ الميتوكوندريا، وانهيار الغشاء البلازمي، وتفكك الخلايا. يحدث الاستماتة في العديد من العمليات الفيزيولوجية والمرضية . وتلعب دورًا هامًا خلال التطور الجنيني كموت خلوي مبرمج، وتصاحب مجموعة متنوعة من عمليات التراجع الطبيعية حيث تعمل كآلية لإزالة الخلايا غير المرغوب فيها.

تُثبّط بروتينات عائلة Hsp70، بما فيها Hsp72، عملية الاستماتة الخلوية عبر التأثير على المسار المعتمد على الكاسبيز، ومقاومة عوامل تحفيز الاستماتة مثل عامل نخر الورم ألفا (TNFα) والستوروسبورين والدوكسوروبيسين . يؤدي هذا الدور إلى تورطها في العديد من العمليات المرضية، مثل التسرطن والتنكس العصبي والشيخوخة. وعلى وجه الخصوص، رُبط فرط التعبير عن HSP72 بتطور بعض أنواع السرطان، مثل سرطان الخلايا الكبدية وسرطان المعدة وسرطان القولون وسرطان الثدي وسرطان الرئة ، مما أدى إلى استخدامه كعلامة تنبؤية لهذه السرطانات. ^{[ 8 ]} قد يؤدي ارتفاع مستويات Hsp70 في الخلايا السرطانية إلى زيادة الخباثة ومقاومة العلاج عن طريق تكوين معقدات مع البروتينات والمنتجات السرطانية الجنينية، وبالتالي تثبيتها ونقلها إلى مواقع داخل الخلايا، مما يعزز تكاثر الخلايا السرطانية. ^{[ 6 ] [ 8 ]} ونتيجةً لذلك، حققت استراتيجيات لقاحات الأورام التي تستهدف بروتينات الصدمة الحرارية 70 (Hsp70) نجاحًا كبيرًا في النماذج الحيوانية، وانتقلت إلى التجارب السريرية. ^{[ 8 ]} وقد أظهر أحد العلاجات، وهو لقاح مُعاد تركيبه من Hsp72/AFP، استجابة مناعية وقائية قوية ضد الأورام التي تُعبر عن AFP في تجارب أُجريت على الفئران. ولذلك، يُبشر هذا اللقاح بنتائج واعدة في علاج سرطان الخلايا الكبدية. ^{[ 8 ]} من جهة أخرى، يُمكن أن يُخفف الإفراط في التعبير عن Hsp70 من الضرر الناتج عن نقص التروية وإعادة التروية في عضلة القلب، وكذلك الضرر الناتج عن الأمراض التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، ومرض هنتنغتون ، وترنح المخيخ ، والشيخوخة وشيخوخة الخلايا، كما لوحظ في المعمرين الذين تعرضوا لصدمة حرارية. ^{[ 6 ] [ 17 ]}

في داء السكري من النوع الثاني، أظهرت الدراسات أن جزيئًا صغيرًا مُنشطًا لبروتين الصدمة الحرارية 72 (Hsp72) يُسمى BGP-15 يُحسّن حساسية الأنسولين والالتهاب في نموذج فأر مُقاوم للأنسولين، ويزيد حجم الميتوكوندريا، ويُحسّن استتباب التمثيل الغذائي في نموذج جرذ مُصاب بداء السكري من النوع الثاني. وقد انتقل BGP-15 الآن إلى المرحلة الثانية (ب) من التجارب السريرية، ولم يُظهر أي آثار جانبية حتى الآن. على الرغم من أن التكهنات المبكرة أشارت إلى أن تعبير Hsp72 قد يؤثر على حساسية الأنسولين من خلال تفاعل مباشر مع GLUT4 ، إلا أن الدراسات لم تتمكن من تأكيد هذه العلاقة. وكشفت التجارب أن Hsp72 يُحسّن حساسية الأنسولين من خلال تحفيز امتصاص الجلوكوز أثناء تثبيت مستوى الجلوكوز في الدم مع فرط الأنسولين في مرضى داء السكري من النوع الثاني. ^{[ 9 ]} بالإضافة إلى ذلك، ارتبط Hsp72 بحالة التهابية أخرى، وهي التهاب المفاصل الروماتويدي، ويمكن استخدامه للمساعدة في تشخيص ومراقبة نشاط المرض لدى المرضى. ^{[ 10 ]}

ثبت أن HSPA1A يتفاعل مع:

• بروتينات الصدمة الحرارية
• Hsp70

• HSPA1A+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P0DMV8 (بروتين الصدمة الحرارية 70 كيلو دالتون 1A) في PDBe-KB .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P0DMV9 (بروتين الصدمة الحرارية 70 كيلو دالتون 1B) في PDBe-KB .