الفيروس الغدي المحلل للأورام

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

تم استكشاف أنواع الفيروسات الغدية على نطاق واسع كناقل فيروسي للعلاج الجيني وأيضًا كفيروس محلل للأورام . [ 1 ]

من بين العديد من الفيروسات المختلفة التي يجري استكشافها لإمكاناتها في علاج الأورام، كان الفيروس الغدي أول فيروس يحصل على موافقة هيئة تنظيمية، وهو سلالة H101 المعدلة وراثيًا . وقد حصل على موافقة تنظيمية في عام 2005 من الهيئة العامة للغذاء والدواء الصينية (SFDA) لعلاج سرطان الرأس والرقبة . [ 2 ] [ 3 ]

هندسة

لقد مرّت الفيروسات الغدية حتى الآن بثلاثة أجيال من التطوير. [ 4 ] وفيما يلي وصف لبعض استراتيجيات تعديل الفيروسات الغدية.

التوهين

لكي يحدث تكاثر الفيروس الغدي، يجب تحفيز الخلية المضيفة للدخول في طور S من خلال بروتينات فيروسية تتداخل مع بروتينات دورة الخلية. يُعد جين E1A الفيروسي الغدي مسؤولاً عن تعطيل العديد من البروتينات، بما في ذلك بروتين الورم الشبكي ، مما يسمح بالدخول في طور S. ويتعاون جين E1B55kDa الفيروسي الغدي مع منتج فيروسي غدي آخر، E4ORF6، لتعطيل p53 ، وبالتالي منع موت الخلايا المبرمج . وقد اقتُرح في البداية أن طفرة فيروسية غدية تفتقر إلى جين E1B55kDa، dl1520 (ONYX-015)، يمكن أن تتكاثر بشكل انتقائي في الخلايا التي تفتقر إلى p53 .

إن الفيروس الغدي المتكاثر بشروط (CRAd) الذي يحمل حذفًا لـ 24 زوجًا قاعديًا في نطاق ارتباط بروتين E1A ببروتين الورم الأرومي الشبكي ( Ad5-Δ24E3 )، غير قادر على تثبيط جين الورم الأرومي الشبكي، وبالتالي غير قادر على تحفيز طور S في الخلايا المضيفة. [ 5 ] هذا يقيد تكاثر Ad5-Δ24E3 في الخلايا المتكاثرة فقط، مثل الخلايا السرطانية.

الاستهداف

يُعدّ النمط المصلي 5 (Ad5) أكثر أنواع الفيروسات الغدية استخدامًا ، ويبدأ ارتباطه بالخلايا المضيفة بتفاعلات بين مستقبل فيروس كوكساكي والفيروس الغدي الخلوي (CAR)، ومنطقة العقدة في بروتين غلاف الفيروس الغدي ثلاثي الوحدات . يُعدّ CAR ضروريًا لإصابة الفيروس الغدي . [ 6 ] على الرغم من انتشاره الواسع في الخلايا الظهارية ، إلا أن تعبير CAR في الأورام شديد التباين، مما يؤدي إلى مقاومة عدوى Ad5. [ 6 ] قد يُسهم توجيه Ad5 من CAR إلى مستقبل آخر يُعبّر عنه بشكل واسع على الخلايا السرطانية في التغلب على هذه المقاومة. [ 6 ]

  • جزيئات محولة
يمكن إعطاء جزيئات محولة ثنائية التخصص مع الفيروس لإعادة توجيه استهداف بروتين الغلاف الفيروسي. هذه الجزيئات عبارة عن بروتينات اندماجية تتكون من جسم مضاد مُنتَج ضد نطاق العقدة لبروتين غلاف الفيروس الغدي، مُلتحم برابط طبيعي لمستقبل على سطح الخلية. [ 7 ] وقد ثبت أن استخدام الجزيئات المحولة يزيد من نقل الفيروس. مع ذلك، تُضيف هذه الجزيئات تعقيدًا إلى النظام، كما أن تأثير ارتباطها على استقرار الفيروس غير مؤكد.
  • تعديل البروتين الغلافي
تتضمن هذه الطريقة تعديل نطاق عقدة الألياف في البروتين الغلافي الفيروسي وراثيًا لتغيير خصوصيته. وقد نجحت إضافة ببتيدات قصيرة إلى الطرف الكربوكسيلي للبروتين الغلافي في تغيير ميل الفيروس إلى استهداف أنواع معينة من الخلايا. [ 8 ] أما إضافة ببتيدات أكبر إلى الطرف الكربوكسيلي فليست مجدية لأنها تقلل من سلامة الفيروس الغدي، ربما بسبب تأثيرها على تكوين ثلاثي الألياف. يحتوي البروتين الليفي أيضًا على بنية حلقة HI، التي يمكنها تحمل إدخال ببتيدات يصل طولها إلى 100 حمض أميني دون أي آثار سلبية على سلامة الفيروس الغدي. يؤدي إدخال وحدة RGD في حلقة HI للبروتين الليفي إلى تحويل الخصوصية نحو الإنتغرينات ، التي غالبًا ما تُفرط في التعبير في سرطان المريء الغدي . [ 8 ] [ 9 ] وعند دمجها مع شكل من أشكال الاستهداف غير الناقل، أثبتت هذه الفيروسات أنها عوامل علاجية فعالة وانتقائية لسرطان المريء الغدي.
  • الاستهداف النسخي
يستغل هذا النهج المحفز غير المنظم لتوجيه والتحكم في التعبير عن جينات الفيروس الغدي. على سبيل المثال، يرتفع مستوى التعبير عن إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 (Cox-2) في العديد من أنواع السرطان، بينما ينخفض ​​في الكبد، مما يجعله محفزًا مناسبًا خاصًا بالورم. يُعد AdCox2Lluc فيروسًا غديًا مُعدَّلًا وراثيًا (CRAd) يستهدف سرطان المريء الغدي عن طريق وضع الجينات المبكرة تحت سيطرة محفز Cox-2 (تحتوي الفيروسات الغدية على جينين مبكرين، E1A وE1B، ضروريين للتكاثر). [ 9 ] عند دمجه مع الاستهداف عبر النقل الجيني، أظهر AdCox2Lluc إمكانية استخدامه في علاج سرطان المريء الغدي. كما يُعد Cox-2 مرشحًا محتملاً كمحفز خاص بالورم لأنواع أخرى من السرطان، بما في ذلك سرطان المبيض .
يُعد مستضد البروستات النوعي (PSA) مُحفزًا مناسبًا خاصًا بالأورام في سرطان البروستات ، إذ يرتفع تعبيره بشكل كبير في هذا النوع من السرطان. CN706 هو فيروس غدي مُعدل وراثيًا (CRAd) يحتوي على مُحفز خاص بالأورام من نوع PSA، يُحفز التعبير عن جين E1A الفيروسي، وهو الجين اللازم لتكاثر الفيروس. ويكون تركيز CN706 أعلى بكثير في الخلايا الموجبة لـ PSA. [ 10 ]
  • إلغاء الاستهداف بعد النسخ
فيروس غدي محلل للأورام يتم التحكم فيه بواسطة عنصر استجابة الحمض النووي الريبي الميكروي
يُعد استخدام مواقع الاستهداف الاصطناعية للحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) أو عناصر استجابة الحمض النووي الريبوزي الميكروي (MREs) طبقة تنظيمية أخرى ظهرت للتحكم في تكاثر الفيروسات الغدية. يسمح التعبير التفاضلي للحمض النووي الريبوزي الميكروي بين الأنسجة السليمة والأورام بهندسة الفيروسات المحللة للأورام بحيث تُضعف قدرتها على التكاثر في الأنسجة المستهدفة مع السماح لها بالتكاثر في الخلايا السرطانية.
نوع النسيج/الخليةmiRNA المُخصباستخدام الوجبات الجاهزةمراجع
الكبدmiR-122الوقاية من سمية الكبد، سمية الكبد[ 11 ]
العضلاتmiR-133، miR-206الوقاية من التهاب العضلات، التهاب العضلات[ 12 ]
البنكرياسmiR-148aتعزيز استهداف أورام البنكرياس[ 13 ]
البروستاتmiR-143، miR-145تعزيز استهداف أورام البروستاتا[ 14 ]
عصبونmiR-124تعزيز استهداف الخلايا النجمية[ 15 ]

التسلح بالجينات المعدلة وراثيًا

لتعزيز الفعالية، يتم دمج الجينات العلاجية في الفيروس الغدي المحلل للأورام [ 16 ]

  • تحفيز الاستجابة المناعية

تم دمج جينات محفزة للمناعة، مثل الإنترفيرون ألفا (IFNα) [ 17 ] ، وعامل نخر الورم ألفا (TNFα) [ 18 ] ، والإنترلوكين 12 (IL-12) [ 19 ] ، في الفيروسات الغدية المحللة للأورام لتعزيز الاستجابة المناعية داخل البيئة الدقيقة للورم . وعندما تُعبَّر هذه الجزيئات بشكل انتقائي في الخلايا السرطانية، فإن الفيروسات الغدية المحللة للأورام تعزز الاستجابات المناعية ضد الورم وتقلل من الآثار الجانبية الجهازية [ 20 ].

  • تحسين عرض المنتجات الزراعية

تم تعديل الفيروسات الغدية المحللة للأورام وراثيًا بإضافة جين مُشفِّر لعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبلعمية ( GM-CSF ) لتعزيز عرض مستضدات الورم بواسطة الخلايا العارضة للمستضدات (APCs). يهدف هذا النهج إلى تحسين تعرف الخلايا التائية على الورم والاستجابات المناعية اللاحقة، [ 21 ] [ 22 ]

  • استهداف نقاط التفتيش المناعية والتنشيطية المشتركة على الخلايا التائية

تم تعديل الفيروسات الغدية المحللة للأورام وراثيًا للتعبير عن مثبطات نقاط التفتيش (CTLA-4، الأجسام المضادة لـ PD-L1) لإطلاق كبح نشاط الخلايا التائية، [ 23 ] [ 24 ] وللتعبير عن الجزيئات المحفزة المساعدة (CD40L، 4-1BBL) لزيادة تنشيط الخلايا التائية وتكاثرها، [ 25 ] [ 26 ]

أمثلة

أونكورين (H101)

تم تصميم الفيروسين H101 وOnyx-015، المشابه له إلى حد كبير، لإزالة آلية دفاعية فيروسية تتفاعل مع جين p53 البشري الطبيعي ، والذي غالبًا ما يكون مختل التنظيم في الخلايا السرطانية. [ 3 ] على الرغم من النتائج الواعدة للدراسات المخبرية المبكرة على الحيوانات الحية ، فإن هذه الفيروسات لا تصيب الخلايا السرطانية بشكل مباشر، ولكنها مع ذلك تقتلها بشكل انتقائي. [ 3 ] في حين أن معدلات البقاء على قيد الحياة الإجمالية غير معروفة، فإن معدلات الاستجابة قصيرة المدى تتضاعف تقريبًا عند استخدام H101 مع العلاج الكيميائي مقارنةً بالعلاج الكيميائي وحده. [ 3 ] يبدو أن فعاليته تكون أفضل عند حقنه مباشرة في الورم، وعندما لا يتم كبح أي حمى ناتجة عنه. [ 3 ] يُعد العلاج الجهازي (مثل التسريب عبر خط وريدي) مرغوبًا فيه لعلاج المرض النقيلي. [ 27 ] يُسوّق الآن تحت الاسم التجاري Oncorine . [ 28 ]

dl1520 (Onyx-015)

dl1520 هو فيروس تجريبي محلل للأورام، تم إنشاؤه عن طريق الهندسة الوراثية لفيروس غدي بشري. [ 29 ] استخدمت شركة أونيكس للأدوية dl1520 تحت الاسم التجاري ONYX-015 في التجارب السريرية كعلاج محتمل للسرطان. [ 30 ] يحتوي هذا الفيروس، وهو فيروس مُعاد التركيب من نوع Ad2/Ad5، على طفرتين جينيتين في E1B-55kDa، مما يسمح للفيروس بالتكاثر بشكل انتقائي في الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى البروتين p53 وتحليلها. [ 31 ]

التطور الموجه

ركزت الأبحاث التقليدية على فيروس الغداني من النوع C، النمط المصلي 5 (Ad5)، لتطوير لقاحات محللة للأورام لاستخدامها المحتمل في علاج السرطان. مع ذلك، تشير البيانات الحديثة إلى أنه قد لا يكون النمط المصلي الأمثل لاستخلاص جميع العوامل المحللة للأورام لعلاج الأورام الخبيثة لدى الإنسان. [ 32 ] فعلى سبيل المثال، تتميز اللقاحات المحللة للأورام القائمة على النمط المصلي Ad5 بفعالية سريرية ضعيفة نسبيًا كعلاج أحادي. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] وقد أدت الحاجة إلى زيادة الفعالية (القدرة على العدوى والنشاط الحالّ) إلى توسيع نطاق البحث ليشمل عددًا أكبر من الأنماط المصلية الأقل دراسة من فيروسات الغداني.

ColoAd1

يُعدّ ColoAd1 أحد الفيروسات الغدية المحللة للأورام غير النوعية من المجموعة C، والتي لا تزال قيد التطوير . وقد تم ابتكاره باستخدام عملية " التطور الموجه ". تتضمن هذه العملية إنشاء متغيرات فيروسية أو أنماط مصلية جديدة موجهة خصيصًا ضد الخلايا السرطانية، وذلك عبر جولات من الانتقاء الموجه باستخدام أعداد كبيرة من الفيروسات السلفية المُعاد تركيبها عشوائيًا. يوفر التنوع البيولوجي المتزايد الناتج عن خطوة إعادة التركيب المتماثل الأولية مجموعة كبيرة عشوائية من المرشحين الفيروسيين، والتي يمكن بعد ذلك تمريرها عبر سلسلة من خطوات الانتقاء المصممة للوصول إلى نتيجة محددة مسبقًا (مثل نشاط نوعي أعلى ضد الورم) دون الحاجة إلى أي معرفة مسبقة بالآليات الفيروسية الناتجة المسؤولة عن تلك النتيجة. [ 37 ] وقد أدى أحد التطبيقات المحددة لهذا النهج إلى إنتاج ColoAd1، وهو فيروس غدي محلل للأورام من المجموعة B، هجين من Ad11p/Ad3، يتميز بخصوصية سرطان القولون البشري ونطاق واسع من النشاط المضاد للسرطان في الأورام الصلبة الشائعة. [ 37 ] يجري حاليًا تقييم الفعالية العلاجية لفيروس ColoAd1 في ثلاث تجارب سريرية جارية (للمزيد من التفاصيل، يُرجى مراجعة سجل التجارب السريرية للاتحاد الأوروبي). ويمكن تعزيز فعالية ColoAd1 بشكل أكبر باستخدام الجينات العلاجية المُعدلة وراثيًا، والتي يُمكن إدخالها في جينوم ColoAd1 دون التأثير على انتقائية الفيروس أو نشاطه. وقد أظهرت دراسات حديثة أجريت على ColoAd1 آلية فريدة لموت الخلايا تُشبه النخر، مع ظهور علامات موت الخلايا الالتهابية وتقرحات في غشاء الخلية ، كما سلطت الضوء على الآليات التي يُغير بها ColoAd1 استقلاب الخلية المضيفة لتسهيل تكاثره. [ 38 ] [ 39 ]

خلفية

تتشكل الأورام في الخلايا عندما تتراكم الطفرات في الجينات المسؤولة عن تنظيم دورة الخلية والاستماتة الخلوية بمرور الوقت. [ 40 ] معظم الأورام التي دُرست تُظهر عيوبًا في مسار كابت الورم p53 . [ 41 ] p53 هو عامل نسخ يلعب دورًا في الاستماتة الخلوية ، ودورة الخلية، وإصلاح الحمض النووي . فهو يمنع تقدم الخلية استجابةً للإجهاد الخلوي أو تلف الحمض النووي. تتكاثر العديد من الفيروسات عن طريق تغيير دورة الخلية واستغلال المسارات نفسها التي تتغير في الخلايا السرطانية. [ 42 ] تحمي بروتينات E1B التي تنتجها الفيروسات الغدية الخلية المصابة عن طريق الارتباط بعوامل النسخ p53 وتحليلها، [ 43 ] مما يمنعها من استهداف الخلية للاستماتة الخلوية. وهذا يسمح للفيروس بالتكاثر، وتغليف جينومه، وتحليل الخلية، والانتشار إلى خلايا جديدة.

أدى ذلك إلى ظهور فكرة إمكانية استخدام فيروس غدي مُعدَّل لاستهداف الخلايا السرطانية والقضاء عليها. يُعدّ Onyx-015 فيروسًا غديًا طُوِّر عام 1987، حيث تم تعطيل وظيفة جين E1B فيه [ 44 ]، ما يعني أن الخلايا المصابة به غير قادرة على تثبيط وظيفة البروتين p53. إذا أصاب Onyx-015 خليةً طبيعيةً ذات جين p53 سليم، فسيمنعها عامل النسخ p53 من التكاثر. أما إذا أصاب Onyx-015 خليةً تفتقر إلى p53، فسيتمكن من البقاء والتكاثر، ما يؤدي إلى تدمير انتقائي للخلايا السرطانية.

التجارب السريرية

يوجد اعتبارًا من عام 2023 العديد من التجارب السريرية الجارية والمنتهية لاختبار الفيروسات الغدية المحللة للأورام. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

دخلت لقاحات ColoAd1 من شركة PsiOxus Therapeutics المرحلة الأولى/الثانية من التجارب السريرية. شملت المرحلة الأولى من التجربة مرضى مصابين بأورام صلبة نقيلية، وأظهرت أدلة على تكاثر الفيروس داخل مواقع الورم بعد الحقن الوريدي. ستتضمن المرحلة الثانية من دراسة ColoAd1 مقارنة الحقن داخل الورم بالحقن الوريدي لدراسة تكاثر الفيروس وانتشاره ونخر الورم والاستجابات المناعية المضادة للورم (للمزيد من التفاصيل، يُرجى مراجعة سجل التجارب السريرية للاتحاد الأوروبي).

ONYX-015 ( dl 1520)/H101

براءات اختراع الاستخدام العلاجي لـ ONYX-015 مملوكة لشركة ONYX Pharmaceuticals [ 48 ] [ 49 ] ، وقد استُخدم مع عوامل العلاج الكيميائي القياسية، سيسبلاتين و5 -فلورويوراسيل، لمكافحة أورام الرأس والرقبة. [ 50 ] خضع ONYX-015 لاختبارات مكثفة في التجارب السريرية، وتشير البيانات إلى أنه آمن وفعال في علاج السرطان. [ 51 ] ومع ذلك، فقد لوحظ تأثير علاجي محدود بعد الحقن، ولم يُرصد انتشار جهازي للفيروس. [ 52 ] لكن ONYX-015، عند استخدامه مع العلاج الكيميائي ، أثبت فعاليته بشكل معقول في نسبة من الحالات. خلال هذه التجارب، ظهرت العديد من التقارير التي تُشكك في انتقائية p53 الأساسية، حيث أظهرت بعض التقارير أن ONYX-015 كان أكثر فعالية في بعض أنواع السرطان التي تحمل p53 من النوع البري مقارنةً بنظيراتها التي تحمل p53 متحور. أدت هذه التقارير إلى إبطاء التقدم في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية في الولايات المتحدة، إلا أن الصين رخصت مؤخرًا دواء ONYX-015 للاستخدام العلاجي تحت اسم H101 . [ 53 ] توقف تطوير Onyx-015 في أوائل العقد الأول من الألفية الثانية، حيث مُنحت الحقوق الحصرية لشركة Shanghai Sunway Biotech الصينية. في 17 نوفمبر/تشرين الثاني 2005، وافقت الهيئة الصينية العامة للأغذية والأدوية على H101، وهو فيروس غدي محلل للأورام مشابه لـ Onyx-015 (محذوف منه E1B-55K/E3B)، لاستخدامه مع العلاج الكيميائي لعلاج سرطان البلعوم الأنفي المقاوم للعلاج في مراحله المتأخرة . [ 54 ] [ 55 ] خارج الصين، توقف العمل على تطوير ONYX-015 سريريًا إلى حد كبير لأسباب مالية، ريثما يتم التوصل إلى آلية عمل فعالة . [ 56 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ هارينغتون كيه جيه، باندا إتش، فايل آر جي، محرران. (2008). العلاج الفيروسي للسرطان . تشيتشستر، إنجلترا؛ هوبوكين، نيوجيرسي: جون وايلي وأولاده. الصفحات 1-13 . ISBN  978-0-470-01922-1. OCLC 183831087 . 
  2. ↑ Frew SE, Sammut SM, Shore AF, Ramjist JK, Al-Bader S, Rezaie R, Daar AS, Singer PA (2008). " التكنولوجيا الحيوية الصحية الصينية وسوق المليار مريض" . Nature Biotechnology . 26 (1): 37–53 . doi : 10.1038/nbt0108-37 . PMC 7096943. PMID 18183014 .  
  3. 1 2 3 4 5 غاربر ك (2006). "الصين توافق على أول علاج فيروسي محلل للأورام في العالم لعلاج السرطان" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 98 (5): 298-300 . doi : 10.1093/jnci/djj111 . PMID 16507823 . 
  4. ↑ دورونين ك، شايخمتوف، د.م. (2012). "بناء فيروسات غدية محللة للأورام موجهة ومسلحة". فيروسات محللة للأورام . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 797. الصفحات 35-52 . doi : 10.1007/978-1-61779-340-0_3 . ISBN   978-1-61779-339-4PMID 21948467​​ 
  5. ↑ كاريت جيه إي، أوفرمير آر إم، شاجن إف إتش، أليماني آر، بارسكي أو إيه، جيريتسن دبليو آر، فان بيوسيكيم في دبليو (2004). "فيروسات غدية متكاثرة مشروطة تُعبّر عن الحمض النووي الريبي القصير ذي الحلقة الدبوسية تُسكت التعبير عن جين مستهدف في الخلايا السرطانية". أبحاث السرطان . 64 (8): 2663-2667 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3530 . PMID 15087375 . 
  6. 1 2 3 لي واي، بونغ آر سي، بيرجلسون جيه إم، هول إم سي، ساغالوسكي إيه آي، تسينغ سي بي، وانغ زد، هسيه جيه تي (1999). "فقدان التعبير عن مستقبلات الفيروس الغدي في خلايا سرطان المثانة البشرية: تأثير محتمل على فعالية العلاج الجيني" . أبحاث السرطان . 59 (2): 325-330 . PMID 9927041 . 
  7. ↑ إيفرتس م، كورييل، د.ت. (سبتمبر 2004). "الاستهداف التحويلي للعلاج الجيني للسرطان باستخدام الفيروسات الغدية". العلاج الجيني الحالي . 4 (3): 337-46 . doi : 10.2174/1566523043346372 . PMID 15384947 . 
  8. 1 2 ويكهام تي جيه (2003). "استهداف الجينات لموقع المرض بواسطة الليجاند". مجلة نيتشر الطبية . 9 (1): 135-139 . doi : 10.1038/nm0103-135 . PMID 12514727. S2CID 5381985 .  
  9. 1 2 دافيدوفا ج، لي إل بي، جافريكوفا ت، وانغ م، كراسنيخ ف، ياماموتو م (2004). "فيروسات غدية متماثلة مشروطة تعتمد على إنزيم سيكلوأوكسيجيناز-2 مُحسَّنة العدوى لعلاج سرطان غدي المريء" . أبحاث السرطان . 64 (12): 4319-27 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0064 . PMID 15205347 . 
  10. ↑ رودريغيز ر، شور إي آر، ليم إتش واي، هندرسون جي إيه، سيمونز جي دبليو، هندرسون دي آر (1997). "فيروس غدي مُضعف مُتكاثر للبروستاتا (ARCA) CN706: سام للخلايا بشكل انتقائي لخلايا سرطان البروستاتا الموجبة لمستضد البروستاتا النوعي" . أبحاث السرطان . 57 (13): 2559-63 . PMID 9205053 . 
  11. ↑ يولوسماكي إي (2008). "توليد فيروس غدي متكاثر بشروط بناءً على التدمير الموجه لـ mRNA الخاص بـ E1A بواسطة ميكرو RNA خاص بنوع الخلية" . مجلة علم الفيروسات . 82 (22): 11009-11015 . doi : 10.1128/JVI.01608-08 . PMC 2573287. PMID 18799589 .  
  12. ↑ كيلي إي جيه (2008). "هندسة استجابة الحمض النووي الريبوزي الميكروي لتقليل ضراوة الفيروس" . مجلة نيتشر الطبية . 14 (11): 1278-1283 . doi : 10.1038/nm.1776 . PMID 18953352 . 
  13. ↑ بوفيل-دي روس إكس (2014). "فيروسات غدية محللة للأورام تستهدف أورام البنكرياس، مُنظَّمة بواسطة miR-148a وmiR-216a، تُخفف من تلف الأنسجة دون التأثير على نشاط miRNA" . العلاج الجزيئي . 22 (9): 1665-1677 . doi : 10.1038/mt.2014.98 . PMC 4435498. PMID 24895996 .  
  14. ↑ لي سي واي (2009). "تنظيم الحمض النووي الريبوزي الميكروي لفيروس الهربس البسيط-1 المحلل للأورام من أجل القتل الانتقائي لخلايا سرطان البروستاتا" . أبحاث السرطان السريرية . 15 (16): 5126-5135 . doi : 10.1158/1078-0432.ccr-09-0051 . PMID 19671871. S2CID 800019 .  
  15. ↑ كولين أ (2009). "ناقل فيروسي عدسي مُهندس يستهدف الخلايا النجمية في الجسم الحي". جليا . 57 ( 6): 667-679 . doi : 10.1002/glia.20795 . PMID 18942755. S2CID 5006543 .  
  16. ↑ دورونين ك، شايخميتوف د.م. (2012). "بناء فيروسات غدية محللة للأورام موجهة ومسلحة". فيروسات محللة للأورام . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 797. الصفحات 35-52 . doi : 10.1007/978-1-61779-340-0_3 . ISBN   978-1-61779-339-4PMID 21948467​​ 
  17. ↑ شاشكوفا إي في، سبنسر جيه إف، وولد دبليو إس، دورونين كيه (2007). "استهداف الإنترفيرون ألفا يزيد من فعالية مضادات الأورام ويقلل من سمية الكبد للفيروس الغدي المحلل للأورام المحسن الانتشار والمتحور E1A" . العلاج الجزيئي . 15 (3): 598-607 . doi : 10.1038/sj.mt.6300064 .
  18. ^ هيرفينن م، راجيكي إم، كابانين إم، بارفياينين ​​إس، روفينين-لاجرستروم إن، دياكونو الأول، نوكيسالمي بي، تينهونين إم، هيمينكي أ، سيرولو الخامس (2015). “التأثيرات المناعية لعامل نخر الورم الفيروس الغدي الورمي ألفا المسلح”. العلاج الجيني البشري . 26 (3): 134-144 . دوى : 10.1089/hum.2014.069 . بميد 25557131 . 
  19. ↑ بورتولانزا إس، بونواليس إم، أوتانو آي، غونزاليس-أسيغوينولازا جي، أورتيز-دي-سولورزانو سي، بيريز دي، برييتو جيه، هيرنانديز-ألكوسيبا آر (2009). "علاج سرطان البنكرياس باستخدام فيروس غدي محلل للأورام يعبر عن إنترلوكين-12 في الهامستر السوري" . العلاج الجزيئي . 17 (4): 614-622 . doi : 10.1038/mt.2009.9 . PMC 2835109. PMID 19223865 .  
  20. ↑ بيتر، مالين، كوهنيل، فلوريان (2020). " الفيروس الغدي المحلل للأورام في العلاج المناعي للسرطان" . مجلة السرطانات . 12 (11): 3354. doi : 10.3390/cancers12113354 . PMC 7697649. PMID 33202717 .  
  21. ↑ راميش ن، جي ي، إنيست د.ل، تشو م، مينا م، غانيش س، ريدي ب.س، يو د.س (2006). "CG0070، فيروس غدي محلل للأورام مُعدّل بعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبلعمية، قابل للتكاثر المشروط، لعلاج سرطان المثانة". مجلة أبحاث السرطان السريرية . 12 (1): 305-313 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1059 . PMID 16397056. S2CID 2071049 .  
  22. ↑ Cerullo V، Pesonen S، Diaconu I، Escutenaire S، Arstila PT، Ugolini M، Nokisalmi P، Raki M، Laasonen L، Särkioja M، Rajecki M، Kangasniemi L، Guse K، Helminen A، Ahtiainen L، Ristimäki A، Räisänen-Sokolowski A، Haavisto E، أوكسانين إم، كارلي إي، كاريوجا كاليو إيه، هولم إس إل، كوري إم، جونسو تي، كانيرفا إيه، هيمينكي إيه (2010). “ترميز الفيروس الغدي الورمي لعامل تحفيز مستعمرة البلاعم المحببة يحفز المناعة المضادة للأورام لدى مرضى السرطان”. أبحاث السرطان . 70 (11): 4297– 4309. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-3567 . PMID 20484030 . 
  23. ↑ دياس، جيه دي، هيمينكي، أو، دياكونو، آي، هيرفينين، إم، بونيتي، إيه، غوس، كيه، إسكوتينير، إس، كانيرفا، إيه، بيسونين، إس، لوسكوغ، إيه، سيرولو، في، هيمينكي، إيه (2012). " العلاج المناعي الموجه للسرطان باستخدام فيروس غدي محلل للأورام يحمل ترميزًا لجسم مضاد أحادي النسيلة بشري بالكامل خاص بـ CTLA-4" . العلاج الجيني . 19 (10): 988-998 . doi : 10.1038/gt.2011.176 . PMID 22071969. S2CID 6824405 .  
  24. ↑ تانو ك، روزويل شو أ، واتانابي ن، بورتر س، رانا ب، غوتشالك س، برينر م، سوزوكي م (2017). "فيروس غدي محلل للأورام مُسلح - يُعبر عن جسم مصغر PD-L1 - يُعزز التأثيرات المضادة للأورام للخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في الأورام الصلبة" . أبحاث السرطان . 77 (8): 2040-2051 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-16-1577 . PMC 5392365. PMID 28235763 .  
  25. ↑ فيرنانديز إم إس، غوميز إي إم، بوتشر إل دي، هيرنانديز-ألكوسيبا آر، تشانغ دي، كانسوبون جيه، نيومان جيه، ستون إم جيه، تونغ إيه دبليو (1 أغسطس 2009). "تثبيط نمو خلايا الورم النخاعي المتعدد البشري بواسطة فيروس غدي محلل للأورام يحمل جين CD40 ligand". مجلة أبحاث السرطان السريرية . 15 (15): 4847-4856 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-0451 . PMID 19622582 . 
  26. ↑ إريكسون إي، ميلينوفا آي، وينثي جيه، ستال إم، ليجا-جاربلاد جيه، أولينهاج جي، ديمبيرج إيه، مورينو آر، أليماني آر، لوسكوج إيه (1 أكتوبر 2017). "تشكيل نسيج الورم وتحفيز الاستجابة المناعية بواسطة إشارات CD40 و4-1BB الناتجة عن فيروس محلل للأورام مُسلّح" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 23 (19): 5846-5857 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-17-0285 . PMID 28536305 . 
  27. ↑ أيلون باربيليدو إس، كامبو ترابيرو جي، كانو سانشيز جي، بيريا غارسيا إم إيه، إسكوديرو كاستانيو إن، باسكونيس مارتينيز أ (2008). "العلاج الجيني في إدارة سرطان الفم: مراجعة الأدبيات" (PDF) . ميديسينا أورال، باتولوجيا أورال واي سيروجيا بوكال . 13 (1): إي15-21. بميد 18167474 . 
  28. ↑ غو جيه، شين إتش (24 نوفمبر 2006). "العلاج الجيني الصيني: هل هو استبعاد للغرب؟". مجلة ساينس . 314 (5803): 1232-1235 . doi : 10.1126/science.314.5803.1232 . PMID 17124300. S2CID 142897522 .  
  29. ↑ باركر، د. د.، وبيرك، أ. ج. (1987). "بروتينات الفيروس الغدي من كلا إطاري قراءة E1B ضرورية لتحويل خلايا القوارض عن طريق العدوى الفيروسية ونقل الحمض النووي". علم الفيروسات . 156 (1): 107-121 . doi : 10.1016/0042-6822(87)90441-7 . PMID 2949421 . 
  30. ↑ هايز سي، سامبسون-يوهانس أ، ويليامز أ، ماكورميك ف، فون هوف د د، كيرن د هـ (يونيو 1997). "فيروس ONYX-015، وهو فيروس غدي مُضعف بجين E1B، يُسبب تحللًا خلويًا خاصًا بالورم وفعالية مضادة للأورام يُمكن تعزيزها بواسطة عوامل العلاج الكيميائي القياسية". مجلة نيتشر ميديسين . 3 (6): 639-645 . doi : 10.1038/nm0697-639 . PMID 9176490. S2CID 7418713 .  
  31. ↑ جون نيمونايتيس، إيان غانلي، فادلو خوري، جيمس أرسينو، جوزيف كون، تود مكارتي، ستيفن لاندرز، فيليب مابلز، لاري روم، بريتا راندليف، توني ريد، سام كاي، ديفيد كيرن (2000). "التكاثر الانتقائي وتحلل الأورام في أورام p53 المتحولة باستخدام ONYX-015، وهو فيروس غدي محذوف منه جين E1B-55kD، لدى مرضى سرطان الرأس والرقبة المتقدم: تجربة سريرية من المرحلة الثانية". Cancer Res . 60 (22): 6359–66 . PMID 11103798 . 
  32. ↑ Parato KA, Senger D, Forsyth PA, Bell JC. التقدم الأخير في المعركة بين الفيروسات المحللة للأورام والأورام" Nat Rev Cancer 2005؛5:965-976.
  33. ↑ كيرن د (2001). "العلاج الفيروسي المُحلِّل للأورام باستخدام الفيروس الغدي dl1520 (أونيكس-015): نتائج تجارب المرحلتين الأولى والثانية". مجلة آراء الخبراء في العلاج البيولوجي . 1 (3): 525-538 . doi : 10.1517/14712598.1.3.525 . PMID 11727523. S2CID 39588407 .  
  34. ↑ يو دي سي، ووركينغ بي، أندو دي (2002). "الفيروسات الغدية المحللة للأورام المتكاثرة بشكل انتقائي كعلاجات للسرطان". الرأي الحالي في العلاج الجزيئي . 4 (5): 435-443 . PMID 12435044 . 
  35. ↑ ريد تي، وارين آر، كيرن دي (2002). "العوامل الفيروسية الغدية داخل الأوعية الدموية لدى مرضى السرطان: دروس مستفادة من التجارب السريرية" . علاج جينات السرطان . 9 (12): 979-986 . doi : 10.1038/sj.cgt.7700539 . PMC 7091735. PMID 12522437 .  
  36. ↑ فرايتاج إس أو، خيل إم، ستريكر إتش، بيبودي جيه، مينون إم، وآخرون (2002). "دراسة المرحلة الأولى للعلاج الجيني المزدوج الانتحاري بوساطة الفيروس الغدي القادر على التكاثر لعلاج سرطان البروستاتا المتكرر موضعياً". أبحاث السرطان . 62 (17): 4968-4976 . PMID 12208748 .  
  37. 1 2 كون، آي.، هاردن، ب.، باوزون، م.، شارتر، س.، ناي، ج.، ثورن، س.، ريد، ت.، ني، س.، ليبر، أ.، فيشر، ك.، سيمور، ل.، روباني، ج.م.، هاركينز، ر.ن.، هيرميستون، ت.و. (2008). "التطور الموجه يُنتج فيروسًا جديدًا مُحللًا للأورام لعلاج سرطان القولون" . PLOS ONE . 3 (6) e2409. Bibcode : 2008PLoSO...3.2409K . doi : 10.1371/journal.pone.0002409 . PMC 2423470. PMID 18560559 .  
  38. ↑ داير أ، دي ي، كالديرون هـ، إيلينغورث س، كويبرووا ج، تيدكاسل أ، جاكمان ب، شيا س ل، براون أ، سيلفا م، بارلو د، بيدل ج، هيرميستون ت، فيرغسون د، تشامبيون ب، فيشر ك، سيمور ل (2017). "فيروس إينادينوتوسيريف، وهو فيروس غدي حال للأورام من المجموعة ب، يُحفز موت الخلايا غير المبرمج مع تمزق الغشاء وإطلاق الوسائط الالتهابية" . العلاج الجزيئي للأورام . 4 : 18-30 . doi : 10.1016/j.omto.2016.11.003 . PMC 5363721. PMID 28345021 .  
  39. ↑ داير أ، شوبس ب، فروست س، جاكمان ب، سكوت إي إم، فريدمان ج، جاكوبوس إي جيه، سيمور إل دبليو (15 يناير 2019). "تثبيط تحلل الجلوكوز والكربوكسلة الاختزالية للجلوتامين يعزز نشاط الفيروسات الغدية المحللة للأورام في الخلايا السرطانية". أبحاث السرطان . 79 (2): 331-345 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-18-1326 . ISSN 1538-7445 . PMID 30487139. S2CID 54162449 .   
  40. ↑ فوغلشتاين ب، كينزلر ك (1993). "الطبيعة متعددة المراحل للسرطان". اتجاهات في علم الوراثة . 9 (4): 138-141 . doi : 10.1016/0168-9525(93)90209-Z . PMID 8516849 . 
  41. ↑ ليفين أ (1997). "P53، حارس البوابة الخلوية للنمو والانقسام" . الخلية . 88 (3): 323-331 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81871-1 . PMID 9039259 . 
  42. ↑ ريس إس، كورن دبليو (2002). "ONYX-015: آليات العمل والإمكانات السريرية لفيروس غدي انتقائي التكاثر" . المجلة البريطانية للسرطان . 86 (1): 5-11 . doi : 10.1038/sj.bjc.6600006 . PMC 2746528. PMID 11857003 .  
  43. ↑ يو، ب.، وبيرك، أ. (1992). "تثبيط تنشيط p53 ضروري للتحول بواسطة البروتين 1B المبكر للفيروس الغدي". مجلة نيتشر . 357 (6373): 82-85 . Bibcode : 1992Natur.357...82Y . doi : 10.1038/357082a0 . PMID: 1533443. S2CID : 4338026 .  
  44. ↑ باركر، د. د.، وبيرك، أ. ج. (1987). "بروتينات الفيروس الغدي من كلا إطاري قراءة E1B ضرورية لتحويل خلايا القوارض عن طريق العدوى الفيروسية ونقل الحمض النووي". علم الفيروسات . 156 (1): 107-121 . doi : 10.1016/0042-6822(87)90441-7 . PMID 2949421 . 
  45. ↑ تشاو ي، ليو ز، لي ل، وو ج، تشانغ ه، تشانغ ه، لي ت، شو ب (2021). " الفيروس الغدي المحلل للأورام: آفاق العلاج المناعي للسرطان" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الدقيقة . 12 707290. doi : 10.3389/fmicb.2021.707290 . PMC 8334181. PMID 34367111 .  
  46. ↑ بيتر م، كوهنيل ف (2020). " الفيروس الغدي المحلل للأورام في العلاج المناعي للسرطان" . السرطانات . 12 (11): 3354. doi : 10.3390/cancers12113354 . PMC 7697649. PMID 33202717 .  
  47. ↑ "مختبرات CTG - المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية" . clinicaltrials.gov .
  48. ↑ بيشوف جيه آر، كيرن دي إتش، ويليامز إيه، هايز سي، هورن إس، مونا إم، نغ إل، ناي جيه إيه، سامبسون-يوهانس إيه، فاتاي إيه، ماكورميك إف (1996). "طفرة فيروسية غدية تتكاثر بشكل انتقائي في خلايا ورم بشري تفتقر إلى البروتين p53". مجلة ساينس . 274 (5286): 373-376 . Bibcode : 1996Sci...274..373B . doi : 10.1126/science.274.5286.373 . PMID 8832876. S2CID 27240699 .  
  49. ↑ براءة الاختراع الأمريكية رقم 5677178 ، ماكورميك؛ فرانسيس، "فيروسات ممرضة للخلايا لعلاج الأورام والوقاية منها"، صدرت في 14 أكتوبر 1997 
  50. ↑ خوري ف، نيمونايتيس ج، غانلي إ، أرسينو ج، تانوك إ، روميل ل، غور م، أيرونسايد ج، ماكدوغال ر، هايز س، راندليف ب، جيلينووتر أ م، بروسو ب، كاي س ب، هونغ و ك، كيرن د هـ (2000). "تجربة مضبوطة لحقن ONYX-015 داخل الورم، وهو فيروس غدي متكاثر بشكل انتقائي، بالاشتراك مع سيسبلاتين و5-فلورويوراسيل في مرضى سرطان الرأس والرقبة المتكرر". مجلة نيتشر الطبية . 6 (8): 879-885 . doi : 10.1038/78638 . PMID 10932224. S2CID 3199209 .  
  51. ↑ كيرن د، ثورن س (2009). "فيروسات الجدري المُستهدفة والمُسلحة: فئة علاجية جديدة متعددة الآليات للسرطان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 9 (1): 64-71 . doi : 10.1038/nrc2545 . PMID 19104515. S2CID 20344137 .  
  52. ↑ ليو تي، هوانغ تي، بيل جيه، كيرن دي (2008). "ترجمة العلاجات الفيروسية الموجهة للأورام من المختبر إلى العيادة، والعودة مرة أخرى: حلقة تكرارية عالية القيمة" . العلاج الجزيئي . 16 (6): 1006-1008 . doi : 10.1038/mt.2008.70 . PMID 18500240 . 
  53. ↑ مون كرومبتون أ، كيرن د.هـ (2007). "من ONYX-015 إلى فيروسات الوقس المسلحة: تعليم وتطور تطوير الفيروسات المحللة للأورام". أهداف أدوية السرطان الحالية . 7 (2): 133-139 . doi : 10.2174/156800907780058862 . PMID 17346104 . 
  54. ↑ ليو تي، كيرن دي (2008). "التقدم والتوقعات في العلاج الجيني للسرطان: الفيروسات المحللة للأورام" . العلاج الجيني . 15 (12): 877-884 . doi : 10.1038/gt.2008.72 . PMID 18418413 . 
  55. ↑ "الموافقات الدولية: بروكورالان، H101، AP2573" . ميدسكيب .
  56. ↑ "أونيكس تُكثّف تركيزها التطويري على Bay 43-9006" (بيان صحفي). أونيكس فارما. 27 فبراير 2003. مؤرشف من الأصل في 16 أكتوبر 2006. تم الاطلاع عليه في 25 يوليو 2006 .