بيرفينيدون

يرتبط دواء بيرفينيدون في كثير من الأحيان بآثار جانبية هضمية مثل عسر الهضم والغثيان والتهاب المعدة وارتجاع المريء والقيء . وللحد من حدة هذه الأعراض، يُنصح بتناول بيرفينيدون بعد الوجبات. ^{[ 14 ]}

من المعروف أن دواء بيرفينيدون يسبب تفاعلات تحسس ضوئي ، وطفح جلدي ، وحكة، وجفاف الجلد . يُنصح المرضى عادةً بتجنب التعرض المباشر لأشعة الشمس، بما في ذلك مصابيح التسمير ، وارتداء ملابس واقية واستخدام واقيات الشمس . تُعالج تفاعلات التحسس الضوئي المستمرة عادةً بتعديل الجرعة والتوقف المؤقت عن العلاج عند الضرورة، بالإضافة إلى العلاج الموضعي للأعراض. ^{​​[ 14 ]}

قد يزيد دواء بيرفينيدون من مستويات إنزيمات الكبد، وخاصةً إنزيمات ناقلة أمين الأسبارتات ، وناقلة أمين الألانين ، وناقلة الببتيد غاما غلوتاميل ؛ لذا يلزم إجراء مراقبة دورية لمستويات إنزيمات الكبد أثناء العلاج: مرة واحدة قبل بدء العلاج، ومراقبة شهرية حتى ستة أشهر بعد بدء العلاج، ثم كل ثلاثة أشهر بعد ذلك. يجب توخي الحذر الشديد عند وصف هذا الدواء للمرضى الذين يعانون من قصور كبدي، وكذلك للمرضى الذين يتناولون مثبطات CYP1A2 بالتزامن معه . يُمنع استخدام هذا الدواء للمرضى الذين يعانون من قصور كبدي حاد. ^{[ 14 ]}

تم الإبلاغ عن الدوخة والإرهاق لدى المرضى الذين يخضعون للعلاج بالبيرفينيدون. عادةً ما تزول الدوخة، ولكن ينبغي على المرضى معرفة كيفية تفاعلهم مع البيرفينيدون قبل القيام بأنشطة تتطلب يقظة ذهنية أو تنسيقًا. في الحالات الشديدة، قد يلزم تعديل الجرعة أو إيقاف العلاج. ^{[ 14 ]}

تم الإبلاغ عن فقدان الوزن لدى المرضى الذين عولجوا بالبيرفينيدون. ينبغي على الأطباء مراقبة وزن المرضى وتشجيعهم على زيادة السعرات الحرارية المتناولة إذا لزم الأمر. ^{[ 14 ]}

بما أن البيرفينيدون يُستقلب عبر مسار إنزيم CYP1A2، فإن أي دواء يُثبط هذا الإنزيم من المرجح أن يُفاقم سمية البيرفينيدون، لذا يجب تجنب العلاج المتزامن. يُمنع استخدام الفلوفوكسامين لدى المرضى الذين يتناولون البيرفينيدون. ينبغي استخدام مثبطات CYP1A2 الأخرى، مثل السيبروفلوكساسين والأميودارون والبروبافينون ، بحذر . ^{[ 14 ]}

يتم استقلاب بعض أنواع البيرفينيدون أيضًا بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 الأخرى غير CYP1A2. ونتيجة لذلك ، ينبغي استخدام مثبطات قوية لإنزيمات السيتوكروم P450 الأخرى مثل فلوكونازول ( CYP2C9 )، وكلورامفينيكول ( CYP2C19 )، وفلوكستين وباروكستين (كلاهما CYP2D6 ) بحذر. ^{[ 14 ]}

ينبغي استخدام المحفزات المتوسطة لإنزيم CYP1A2 مثل أوميبرازول بحذر لأنها قد تقلل من مستويات الدواء في بلازما الدم. ^{[ 14 ]}

يؤدي تدخين السجائر إلى زيادة تصفية البيرفينيدون عن طريق تحفيز إنزيم CYP1A2، مما يقلل من تعرض الجسم للدواء. يجب نصح المرضى بالامتناع عن تدخين السجائر أثناء العلاج بالبيرفينيدون. ^{[ 14 ]}

يتمتع البيرفينيدون بخصائص مضادة للتليف والالتهاب مثبتة في العديد من الأنظمة المختبرية ونماذج التليف الحيوانية . ^{[ 15 ]} وقد أظهرت العديد من الدراسات الخلوية أن البيرفينيدون يقلل من تكاثر الخلايا الليفية ، ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} ويثبط إنتاج الكولاجين المحفز بعامل النمو المحول بيتا ^{، [ 16 ] [ 17 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} ويقلل من إنتاج الوسائط المحفزة للتليف مثل عامل النمو المحول بيتا. ^{[ 18 ] [ 21 ]} كما ثبت أن البيرفينيدون يقلل من إنتاج الوسائط الالتهابية مثل عامل نخر الورم ألفا والإنترلوكين-1 بيتا في كل من الخلايا المزروعة وخلايا الدم أحادية النواة الطرفية البشرية المعزولة . ^{[ 23 ] [ 24 ]} وتتوافق هذه الأنشطة مع الأنشطة المضادة للتليف والالتهاب الأوسع نطاقًا التي لوحظت في نماذج التليف الحيوانية. ^{[ 25 ]}

يُعطى دواء بيرفينيدون عن طريق الفم. ورغم أن وجود الطعام يقلل بشكل ملحوظ من امتصاصه ، إلا أنه يُنصح بتناوله بعد الطعام للحد من الغثيان والدوار المصاحبين له. يرتبط الدواء بنحو 60% ببروتينات البلازما ، وخاصة الألبومين . ^{[ 14 ]} ويتم استقلاب ما يصل إلى 50% من الدواء بواسطة نظام إنزيم CYP1A2 الكبدي لإنتاج 5-كربوكسي بيرفينيدون، وهو المستقلب غير النشط. ويُطرح ما يقرب من 80% من الجرعة المُعطاة في البول خلال 24 ساعة من تناولها. ^{[ 14 ]}

في النماذج الحيوانية، يُظهر البيرفينيدون نشاطًا مضادًا للتليف على مستوى الجسم، وقد ثبت أنه يقلل من المؤشرات البيوكيميائية والنسيجية المرضية للتليف في الرئة والكبد والقلب والكلى. ^{[ 15 ]}

يُظهر البيرفينيدون تأثيرًا مضادًا للتليف ثابتًا في العديد من النماذج الحيوانية للتليف الرئوي . ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} ومن بين هذه النماذج، يُعد نموذج البليوميسين الأكثر استخدامًا لدراسة التليف الرئوي. في هذا النموذج، يؤدي إعطاء البليوميسين إلى الإجهاد التأكسدي والالتهاب الحاد ، مع ما يتبعه من ظهور التليف الرئوي في عدد من أنواع الحيوانات، بما في ذلك الفأر والهامستر. ^{[ 15 ] [ 30 ]} وقد أظهرت دراسات عديدة أن البيرفينيدون يُخفف من التليف الرئوي الناجم عن البليوميسين. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]} وقد بحثت إحدى الدراسات تأثير البيرفينيدون على مدى 42 يومًا بعد إعطاء البليوميسين بشكل متكرر . ^{[ 29 ]} قلّل إعطاء البيرفينيدون من الوذمة الرئوية المبكرة والتليف الرئوي عند بدء العلاج بالتزامن مع تلف الرئة. قيّمت هذه الدراسة التعبير البروتيني الرئوي، ووجدت أن علاج البيرفينيدون أعاد التعبير عن البروتينات الالتهابية والمُسببة للتليف إلى مستواه الطبيعي. لوحظت انخفاضات مماثلة في التليف الرئوي عند تأخير علاج البيرفينيدون حتى حدوث التليف الرئوي وتطوره، ^{[ 28 ]} أي عند إعطائه كعلاج وليس كعلاج وقائي.

وقد تم إثبات التأثير المضاد للتليف لبيرفينيدون في نماذج حيوانية لتليف القلب [ ^{36 ] [ 37 ] [ 38 ] والكلى} [ ^{39 ] [ 40 ] والكبد} [ ^{16 ] [ 41 ] [ 42 ]} ، بالإضافة إلى داء دوبويتران ^{[ 43 ]} . في هذه النماذج ^، أظهر بيرفينيدون قدرة ثابتة على الحد من التليف وتعبير الوسائط المحفزة للتليف ^{[ 44 ]} .

وقد ثبت أيضاً أن البيرفينيدون يثبط الخلايا الزلالية الشبيهة بالخلايا الليفية والخلايا العظمية في التهاب المفاصل الفقاري في المختبر. ^{[ 45 ]}

تمت دراسة الفعالية السريرية لبيرفينيدون في ثلاث دراسات من المرحلة الثالثة ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، ومضبوطة بالغفل، على مرضى مصابين بالتليف الرئوي مجهول السبب . ^{[ 46 ] [ 47 ]}

أُجريت في اليابان أول تجربة سريرية من المرحلة الثالثة لتقييم فعالية وسلامة دواء بيرفينيدون لعلاج مرضى التليف الرئوي مجهول السبب. كانت هذه التجربة متعددة المراكز، عشوائية، ومزدوجة التعمية، حيث تم توزيع 275 مريضًا بالتليف الرئوي مجهول السبب عشوائيًا لتلقي بيرفينيدون بجرعة 1800  ملغ/يوم (110 مرضى)، أو بيرفينيدون بجرعة 1200  ملغ/يوم (56 مريضًا)، أو دواءً وهميًا (109 مرضى)، لمدة 52 أسبوعًا. أدى استخدام بيرفينيدون بجرعتي 1800 أو 1200  ملغ/يوم إلى تقليل متوسط ​​الانخفاض في السعة الحيوية من خط الأساس إلى الأسبوع 52 مقارنةً بالدواء الوهمي. كما تحسنت فترة البقاء على قيد الحياة الخالية من تطور المرض مع استخدام بيرفينيدون مقارنةً بالدواء الوهمي. ^{[ 46 ]}

أُجريت دراستان عشوائيتان، مزدوجتا التعمية، مضبوطتان بالغفل، من المرحلة الثالثة في إحدى عشرة دولة في أوروبا وأمريكا الشمالية وأستراليا. ^{[ 47 ]} تم توزيع المرضى المصابين بالتليف الرئوي مجهول السبب عشوائيًا لتلقي العلاج ببيرفينيدون عن طريق الفم أو دواء وهمي لمدة لا تقل عن 72 أسبوعًا. ^{[ 47 ]} في الدراسة 004، قلل البيرفينيدون من انخفاض السعة الحيوية القسرية . بلغ متوسط ​​التغير في السعة الحيوية القسرية في الأسبوع 72 -8.0% في  مجموعة البيرفينيدون بجرعة 2403 ملغ/يوم، و-12.4% في مجموعة الدواء الوهمي، بفارق قدره 4.4%. عانى 35 مريضًا (20%) من أصل 174 مريضًا، مقابل 60 مريضًا (35%) من أصل 174 مريضًا، من انخفاض في السعة الحيوية القسرية بنسبة 10% على الأقل. في الدراسة 006، لم يكن الفرق بين المجموعتين في تغير السعة الحيوية القسرية في الأسبوع 72 ذا دلالة إحصائية. بلغ متوسط ​​التغير في السعة الحيوية القسرية (FVC) في الأسبوع 72 -9.0% في مجموعة البيرفينيدون و-9.6% في مجموعة الدواء الوهمي. ولم يكن الفرق بين المجموعتين في التغير المتوقع في السعة الحيوية القسرية في الأسبوع 72 ذا دلالة إحصائية. ^{[ 47 ]}

في مايو 2014، نُشرت نتائج تجربة سريرية أخرى عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، شملت 555 مريضًا. أكدت هذه النتائج ملاحظات من دراسات سريرية سابقة، مفادها أن البيرفينيدون يُقلل بشكل ملحوظ من تطور التليف الرئوي مجهول السبب، وذلك بقياس التغير في النسبة المئوية المتوقعة للسعة الحيوية القسرية من خط الأساس إلى الأسبوع 52. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت النتائج تأثيرات علاجية كبيرة على كلتا النقطتين الثانويتين الرئيسيتين، وهما التغير في مسافة اختبار المشي لمدة ست دقائق، والبقاء على قيد الحياة دون تطور المرض. وأظهر تحليل مُحدد مسبقًا لمجموعة مُجمعة من 1247 شخصًا من ثلاث دراسات، أن خطر الوفاة لأي سبب انخفض بنسبة 48% في مجموعة البيرفينيدون مقارنةً بمجموعة الغفل. ^{[ 48 ]}

خلصت مراجعة أجرتها مؤسسة كوكرين إلى أن البيرفينيدون يُحسّن على ما يبدو البقاء على قيد الحياة دون تفاقم المرض، وبدرجة أقل، وظائف الرئة لدى مرضى التليف الرئوي مجهول السبب. ^{[ 49 ]} شملت المراجعة دراسات عشوائية تقارن الأدوية غير الستيرويدية مع الدواء الوهمي أو الستيرويدات لدى المرضى البالغين المصابين بالتليف الرئوي مجهول السبب. تمت مراجعة أربع تجارب مضبوطة بالغفل لعلاج البيرفينيدون، شملت 1155 مريضًا. أظهرت نتائج التحليل التلوي أن البيرفينيدون يقلل بشكل ملحوظ من خطر تفاقم المرض بنسبة 30%. بالإضافة إلى ذلك، أكد التحليل التلوي للدراستين اليابانيتين التأثير المفيد للبيرفينيدون على التغير في السعة الحيوية من خط الأساس مقارنةً بالدواء الوهمي. ^{[ 49 ]}

في مايو/أيار 2010، رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الموافقة على استخدام بيرفينيدون لعلاج التليف الرئوي مجهول السبب، مطالبةً بإجراء تجارب سريرية إضافية. ^{[ 50 ]} وفي ديسمبر/كانون الأول 2010، أوصت لجنة استشارية تابعة لوكالة الأدوية الأوروبية (EMA) بالموافقة على الدواء. ^{[ 8 ]} وفي فبراير/شباط 2011، منحت المفوضية الأوروبية ترخيص التسويق في جميع الدول الأعضاء في الاتحاد الأوروبي البالغ عددها 27 دولة، ومنحت إدارة الغذاء والدواء الصينية الموافقة في سبتمبر/أيلول 2011. بعد ذلك، أُجريت تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة في الولايات المتحدة عام 2014، ^{[ 51 ]} وحصل الدواء على الموافقة التنظيمية في الولايات المتحدة بعد ذلك بفترة وجيزة.

في أكتوبر/تشرين الأول 2010، أطلقت شركة سيبلا الهندية الدواء تحت اسم بيرفينكس ، وأطلقته مختبرات إم إس إن تحت اسم بولموفيب . تمت الموافقة على استخدامه في الاتحاد الأوروبي عام 2011 تحت الاسم التجاري إسبيريت ؛ ^{[ 8 ]} وتمت الموافقة عليه في كندا عام 2012 بالاسم نفسه؛ وتمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة في أكتوبر/تشرين الأول 2014، أيضاً تحت اسم إسبيريت . في سبتمبر/أيلول 2011، منحت الهيئة الصينية العامة للأغذية والأدوية شركة جي إن آي غروب المحدودة الموافقة على دواء بيرفينيدون الجديد في الصين، ^{[ 52 ]} ثم الموافقة على تصنيعه لاحقاً عام 2013 تحت الاسم التجاري إيتواري . ^{[ 53 ]}

في عام ٢٠١٤، تمت الموافقة عليه في المكسيك تحت اسم KitosCell LP ، لعلاج التليف الرئوي وتليف الكبد. ^{[ ٥٤ ]} كما تمت الموافقة عليه في المكسيك على شكل جل لعلاج الجروح المزمنة وإصابات الجلد، وعلى شكل أقراص لعلاج التليف الرئوي وتليف الكبد. ^{[ ٥٤ ] [ ٥٥ ]}