فلوفوكسامين

الفلوفوكسامين ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري لوفوكس وغيره، هو مضاد للاكتئاب من فئة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI). ^{[ 8 ]} يُستخدم بشكل أساسي لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد ، وربما بشكل خاص، اضطراب الوسواس القهري (OCD)، ^{[ 9 ]} ولكنه يُستخدم أيضًا لعلاج اضطرابات القلق ^{[ 10 ]} مثل اضطراب الهلع ، واضطراب القلق الاجتماعي ، واضطراب ما بعد الصدمة . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

تتشابه الآثار الجانبية للفلوفوكسامين مع تلك الخاصة بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى. تشمل الآثار الجانبية الشائعة الإمساك ، واضطرابات الجهاز الهضمي ، والصداع ، والقلق ، والتهيج ، والمشاكل الجنسية ، وجفاف الفم ، واضطرابات النوم ، وزيادة خطر الانتحار في بداية العلاج. ويبدو أن هذه الآثار أضعف بكثير من مثيلاتها في مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى، باستثناء الآثار الجانبية المتعلقة بالجهاز الهضمي. ^{[ 14 ]} قد يستمر الخلل الجنسي لدى بعض المرضى حتى بعد التوقف عن تناول الدواء، وهي حالة تُعرف باسم الخلل الجنسي التالي لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ؛ وقد أوصت الهيئات التنظيمية، بما في ذلك وكالة الأدوية الأوروبية وهيئة الصحة الكندية، بضرورة تحذير نشرة معلومات المنتج الخاصة بالفلوفوكسامين من هذا الخطر. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

يبدو أن الفلوفوكسامين أكثر تحملاً من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى، لا سيما فيما يتعلق بمضاعفات القلب والأوعية الدموية. ^{[ 17 ]}

وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 18 ]}

في العديد من البلدان (مثل أستراليا ^{[ 19 ] [ 20 ]} والمملكة المتحدة ^{[ 21 ]} وروسيا ^{[ 22 ]} )، يُستخدم الفلوفوكسامين بشكل شائع لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد . كما أنه معتمد في الولايات المتحدة لعلاج اضطراب الوسواس القهري [ ^{23 ] [ 9 ] واضطراب} القلق الاجتماعي ^{[ 24 ]} . وفي اليابان، فهو معتمد أيضًا لعلاج اضطراب الوسواس القهري، واضطراب القلق الاجتماعي ، واضطراب الاكتئاب الشديد ^{[ 25 ] [ 26 ]} . يُستخدم الفلوفوكسامين للأطفال والمراهقين المصابين باضطراب الوسواس القهري ^{[ 27 ]} . وقد أجازت إرشادات المعهد الوطني للصحة والرعاية المتميزة (NICE) في المملكة المتحدة، اعتبارًا من عام 2005، استخدامه لعلاج اضطراب الوسواس القهري لدى البالغين والمراهقين من جميع الأعمار والأطفال فوق سن السابعة.

توجد أدلة على فعالية الفلوفوكسامين في علاج القلق الاجتماعي العام لدى البالغين، مع أن بعض النتائج، كما هو الحال مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى ، قد تتأثر بتمويل شركات الأدوية. ^{[ 28 ] [ 29 ]} ومع ذلك، يبدو أن الفلوفوكسامين والباروكسيتين والسيرترالين من بين مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تُعدّ علاجات فعّالة للقلق الاجتماعي العام. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

يُعد الفلوفوكسامين فعالاً أيضاً في علاج مجموعة من اضطرابات القلق لدى الأطفال والمراهقين، بما في ذلك اضطراب القلق العام ، واضطراب القلق الاجتماعي، واضطراب الهلع، واضطراب قلق الانفصال . ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

يعمل الدواء على المدى الطويل، ويحتفظ بفعاليته العلاجية لمدة عام واحد على الأقل. ^{[ 35 ]}

الجرعة العلاجية المتوسطة للفلوفوكسامين تتراوح بين 100 و300  ملغ/يوم، مع  التوصية عادةً بحد أقصى 300 ملغ يوميًا. مع ذلك، غالبًا ما يتطلب الوسواس القهري جرعات أعلى؛  إذ قد تُوصف جرعات تصل إلى 450 ملغ/يوم في هذه الحالة. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} وبالمثل، فإن الحد الأقصى اليومي (خارج نطاق الاستخدام المعتمد) لمثبطات استرداد السيروتونين الأخرى المستخدمة في علاج الوسواس القهري هو 400  ملغ للسيرترالين ، ^{[ 39 ]} و100  ملغ للباروكسيتين ، و120  ملغ لكل من الفلوكستين والسيتالوبرام ، و60 ملغ للإسيتالوبرام ، و300 ملغ للكلوميبرامين . ^{[ 40 ] [ 41 ]}  

في جميع الأحوال مع الفلوفوكسامين، يبدأ العلاج عادةً بجرعة 50  ملغ، ثم تُزاد بمقدار 50  ملغ كل 4 إلى 7 أيام حتى الوصول إلى الجرعة العلاجية المثلى. ^{[ 42 ]}

تتشابه الآثار الجانبية للفلوفوكسامين إلى حد كبير مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى. وتُعدّ الأعراض الهضمية من السمات المميزة للمرضى الذين يتلقون علاجًا بالفلوفوكسامين. ^{[ 3 ] [ 23 ] [ 19 ] [ 21 ] [ 43 ] [ 44 ]} ومع ذلك، بالمقارنة مع الإسيتالوبرام والسيرترالين ، قد تكون الآثار الهضمية للفلوفوكسامين أقل حدة، ^{[ 45 ]} وغالبًا ما تقتصر على الغثيان . ^{[ 12 ]} وقد أثبت موسابريد فعاليته في علاج الغثيان الناجم عن الفلوفوكسامين. ^{[ 46 ]} كما يُنصح بتقسيم الجرعات اليومية الإجمالية من الفلوفوكسامين التي تزيد عن 100 ملغ، بحيث تُؤخذ الجرعة الأكبر في المساء (على سبيل المثال، 50 ملغ في بداية النهار و200 ملغ قبل النوم). على أي حال، فإن الجرعات اليومية العالية المبدئية من الفلوفوكسامين بدلاً من المعايرة التدريجية الموصى بها (بدءًا من 50 ملغ وزيادتها تدريجيًا، حتى 300 ملغ إذا لزم الأمر) قد تزيد من احتمالية الإصابة بالغثيان. ^{[ 47 ]}     

بالمقارنة مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى، فإن الفلوفوكسامين لديه ثاني أعلى معدل للتسبب في متلازمة التوقف عن العلاج ، وذلك نتيجة لقصر عمر النصف للفلوفوكسامين. ^{[ 48 ]}

يثبط الفلوفوكسامين إنزيمات السيتوكروم P450 التالية : ^{[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]}

• CYP1A2 (بقوة) الذي يقوم باستقلاب أغوميلاتين ، أميتريبتيلين ، كافيين ، كلوميبرامين ، كلوزابين ، دولوكسيتين ، هالوبيريدول ، إيميبرامين ، فيناسيتين ، تاكرين ، تاموكسيفين ، ثيوفيلين ، أولانزابين ، إلخ.
• CYP3A4 (بشكل معتدل) الذي يقوم باستقلاب ألبرازولام ، أريبيبرازول ، كلوزابين ، هالوبيريدول ، كويتيابين ، بيموزيد ، زيبراسيدون ، إلخ. ^{[ 65 ]}
• CYP2D6 (بشكل ضعيف) الذي يقوم باستقلاب أريبيبرازول ، كلوربرومازين ، كلوزابين ، كوديين ، فلوكستين ، هالوبيريدول ، أولانزابين ، أوكسيكودون ، باروكستين ، بيرفينازين ، بيثيدين ، ريسبيريدون ، سيرترالين ، ثيوريدازين ، زوكلوبينثيكسول ، إلخ. ^{[ 66 ]}
• CYP2C9 (بشكل معتدل) الذي يقوم باستقلاب الأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ، والفينيتوين ، والسلفونيل يوريا ، وما إلى ذلك.
• CYP2C19 (بقوة) الذي يقوم باستقلاب كلونازيبام ، ديازيبام ، فينيتوين ، إلخ.
• CYP2B6 (بشكل ضعيف) الذي يقوم باستقلاب البوبروبيون ، والسيكلوفوسفاميد ، والسيرترالين ، والتاموكسيفين ، والفالبروات ، وما إلى ذلك.

وبذلك، يمكن للفلوفوكسامين أن يزيد من تركيز ركائز هذه الإنزيمات في الدم. ^{[ 56 ]}

قد يؤدي الفلوفوكسامين أيضًا إلى رفع مستويات أولانزابين في البلازما بمقدار الضعف تقريبًا. ^{[ 67 ]} ينبغي استخدام أولانزابين مع الفلوفوكسامين، الذي قد يزيد من التخدير، ^{[ 68 ]} بحذر وتحت إشراف سريري ومراقبة دوائية علاجية لتجنب الآثار الجانبية و/أو التسمم الناجم عن أولانزابين. ^{[ 69 ] [ 70 ]}

من المرجح أن ترتفع مستويات البنزوديازيبينات المُستقلَبة بالأكسدة في البلازما (مثل تريازولام ، وميدازولام ، وألبرازولام ، وديازيبام ) عند تناولها بالتزامن مع فلوفوكسامين. مع ذلك، فإن تصفية البنزوديازيبينات المُستقلَبة بالجلوكورونيد (مثل لورازيبام ، وأوكسازيبام ، وهو بالمصادفة أحد نواتج أيض ديازيبام، ^{[ 71 ]} وتيمازيبام ) ^{[ 72 ] [ 73 ]} لا تتأثر بالفلوفوكسامين، ويمكن تناولها بأمان بالتزامن مع الفلوفوكسامين في حال استدعت الحاجة إلى علاج متزامن بالبنزوديازيبين. ^{[ 74 ]} إضافةً إلى ذلك، يبدو أن البنزوديازيبينات المُستقلَبة بالاختزال النيتروي ( كلونازيبام ، ونيترازيبام ) قد لا تتأثر بالفلوفوكسامين أيضاً، على نحو مماثل. ^{[ 75 ] [ 76 ]}

قد يؤدي استخدام الفلوفوكسامين والألبرازولام معًا إلى زيادة تركيز الألبرازولام في بلازما الدم. ^{[ 77 ]} في حال تناول الألبرازولام مع الفلوفوكسامين، يجب تخفيض الجرعة الأولية من الألبرازولام إلى أقل جرعة فعالة. ^{[ 78 ] [ 79 ]}

كما هو الحال مع جميع أدوية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ، فإن استخدام الفلوفوكسامين مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية مثل الإيبوبروفين قد يزيد من خطر النزيف، وخاصة في الجهاز الهضمي. ^{[ 80 ]}

يُمنع استخدام فلوفوكسامين مع أدوية أخرى تزيد من مستوى السيروتونين ( مثل ديكستروميثورفان ، أوندانسيترون ، أمفيتامين ، سوماتريبتان ، ترامادول ، نبتة سانت جون ، وغيرها). ^{[ 81 ]} قد يؤدي الجمع بين هذه الأدوية، في حالات نادرة، إلى مضاعفات خطيرة تُهدد الحياة تُعرف باسم متلازمة السيروتونين .

لا يُنصح بتناول الفلوفوكسامين والراميلتيون معًا. ^{[ 82 ] [ 83 ]}

لوحظ أن الفلوفوكسامين يزيد تركيز الميرتازابين في مصل الدم ، والذي يتم استقلابه بشكل رئيسي بواسطة إنزيمات CYP1A2 وCYP2D6 وCYP3A4، بمقدار ثلاثة إلى أربعة أضعاف لدى البشر. ^{[ 84 ]} لذا، يُنصح بتوخي الحذر وتعديل الجرعة حسب الحاجة عند الجمع بين الفلوفوكسامين والميرتازابين. ^{[ 84 ]}

يؤثر الفلوفوكسامين بشكل خطير على حركية التيزانيدين الدوائية ، ويزيد من شدة تأثيره ومدته. ونظرًا للعواقب الخطيرة المحتملة، ينبغي تجنب الاستخدام المتزامن للتيزانيدين مع الفلوفوكسامين، أو غيره من مثبطات CYP1A2 القوية. ^{[ 85 ]}

عند الحاجة إلى حاصرات بيتا، قد يكون الأتينولول ^{[ 86 ]} ، والبيندولول ^{[ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]} ، وربما الميتوبرولول ^{[ 90 ] [ 91 ] [ 65 ] [ 92 ]} خيارات أكثر أمانًا من البروبرانولول ، إذ يُثبَّط استقلاب الأخير بشكلٍ خطير، وربما بالغ الخطورة، بواسطة الفلوفوكسامين. ^{[ 93 ]} في الواقع، قد يزيد الفلوفوكسامين مستويات البروبرانولول في الدم بمقدار خمسة أضعاف. ^{[ 94 ]}

يزيد الكلوميبرامين من مستويات الفلوفوكسامين، وعلى العكس من ذلك، يزيد الفلوفوكسامين من مستويات الكلوميبرامين (وبالتالي يزيد من قدرته السيروتونينية) ويمنع استقلابه إلى مستقلبه النورأدرينالي القوي، نوركلوميبرامين . ^{[ 95 ] [ 96 ]}

طُوِّر دواء فلوفوكسامين من قِبَل شركة كالي-دوفار، ^{[ 106 ]} التابعة لشركة سولفاي للأدوية في بلجيكا، والتي تُعرف الآن باسم مختبرات أبوت ، وطُرِح في سويسرا تحت اسم فلوكسيفرال عام 1983. ^{[ 106 ]} وحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عام 1994، وطُرِح في الولايات المتحدة تحت اسم لوفوكس. ^{[ 107 ]} وفي الهند، يتوفر، من بين عدة علامات تجارية أخرى، تحت اسم يوفوكس من إنتاج شركة أبوت. ^{[ 108 ]} وكان من أوائل مضادات الاكتئاب من فئة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI) التي طُرحت في الأسواق، ويُوصَف في العديد من البلدان لمرضى الاكتئاب الشديد. ^{[ 109 ]} وكان أول دواء من فئة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI)، وهو دواء غير ثلاثي مضادات الاكتئاب (TCA )، يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) خصيصًا لعلاج الوسواس القهري. ^{[ 110 ]} وبحلول نهاية عام 1995، كان أكثر من عشرة ملايين مريض حول العالم قد تلقوا العلاج بدواء فلوفوكسامين. ^{[ 111 ]} كان الفلوفوكسامين أول مثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين (SSRI) يُسجّل لعلاج اضطراب الوسواس القهري لدى الأطفال من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عام 1997. ^{[ 112 ]} في اليابان، كان الفلوفوكسامين أول مثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين يُعتمد لعلاج الاكتئاب عام 1999 ^{[ 113 ] [ 114 ]} ، وكان لاحقًا في عام 2005 أول دواء يُعتمد لعلاج اضطراب القلق الاجتماعي. ^{[ 115 ]} كان الفلوفوكسامين أول مثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين يُعتمد للاستخدام السريري في المملكة المتحدة. ^{[ 116 ]} ومن بين الشركات المصنعة: باي فارما، وسينثون ، وتيفا ، وغيرها. ^{[ 117 ]}

خلصت مراجعة أجريت عام 2022 إلى أنه وفقًا لأدلة ذات موثوقية منخفضة، قد يُقلل الفلوفوكسامين بشكل طفيف من معدل الوفيات الإجمالي بحلول اليوم الثامن والعشرين، وربما يُقلل من خطر دخول المستشفى أو الوفاة لدى المرضى الخارجيين المصابين بأعراض خفيفة من كوفيد-19. ^{[ 118 ]} في حين أشارت دراسات مبكرة إلى فوائد محتملة للفلوفوكسامين كعامل مضاد للالتهابات وتأثير محتمل في الحد من عواصف السيتوكينات، إلا أن دراسات لاحقة لم تؤكد هذه الفائدة المتوقعة على مرضى كوفيد-19. ^{[ 119 ] [ 120 ]} تُشير عاصفة السيتوكينات إلى استجابة مناعية مفرطة تتميز بإطلاق كميات كبيرة من السيتوكينات المُحفزة للالتهابات. ^{[ 121 ]}

في مايو 2022، وبناءً على مراجعة الأدلة العلمية المتاحة، لم تصدر إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ترخيصًا للاستخدام الطارئ لدواء فلوفوكسامين لعلاج كوفيد-19، موضحةً أن البيانات المتوفرة آنذاك لم تكن كافيةً للاستنتاج بأن فلوفوكسامين قد يكون فعالًا في علاج المصابين بكوفيد-19 غير المنومين في المستشفيات للوقاية من تفاقم المرض أو دخول المستشفى. وذكرت الإدارة أن نتائج الدراسات المتاحة لم تكن حاسمةً بشأن فعالية فلوفوكسامين لهذا الاستخدام. ^{[ 122 ] [ 123 ]}

تشير المراجعات المنشورة في عام 2024 إلى أن التجارب السريرية أثبتت أن الفلوفوكسامين أكثر فعالية من الدواء الوهمي في الحد من تدهور الحالة السريرية ودخول المستشفى لدى مرضى كوفيد-19، وخاصة أولئك الذين يتناولون 200  ملغ أو أكثر يوميًا. ^{[ 124 ] [ 125 ] [ 126 ]}

يُعد الفلوفوكسامين من المواد الشائعة في المياه القريبة من المناطق السكنية. ^{[ 127 ]} وقد وجد كريستنسن وآخرون (2007) أنه "شديد السمية للكائنات المائية" وفقًا لمعايير الاتحاد الأوروبي . ^{[ 127 ]}