اكتشاف وتطوير مثبطات مضخة البروتون

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 10 صور
الموسوعة الحرة

تعمل مثبطات مضخة البروتون (PPIs) على تثبيط إنزيم هيدروجين بوتاسيوم ATPase (H + /K + ATPase) في المعدة، مما يؤدي إلى تثبيط إفراز حمض المعدة. وقد برزت هذه الأدوية كخيار علاجي مفضل للأمراض المرتبطة بالحموضة، بما في ذلك داء الارتجاع المعدي المريئي (GERD) وقرحة المعدة .

تاريخ

بحلول نهاية سبعينيات القرن العشرين، ظهرت أدلة تشير إلى أن مضخة البروتون المكتشفة حديثًا (H + /K + ATPase) في الغشاء الإفرازي للخلايا الجدارية هي الخطوة الأخيرة في إفراز الحمض. [ 1 ] لفتت الدراسات المنشورة حول فحوصات التخدير الانتباه إلى مركب بيريديل ثيوأسيتاميد المضاد للفيروسات، والذي بعد مزيد من البحث، سلط الضوء على مركب مضاد للإفراز ذي آليات عمل غير معروفة يُسمى تيموبرازول . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] يُعد التيموبرازول بيريديل ميثيل سلفينيل بنزيميدازول ، وقد لاقى رواجًا نظرًا لبنيته الكيميائية البسيطة ومستوى نشاطه العالي بشكلٍ مُثير للدهشة في تثبيط الإفراز. [ 5 ]

دُرست عملية تحسين البنزيميدازولات المُستبدلة وتأثيراتها المضادة للإفراز على مضخة البروتون المكتشفة حديثًا، وذلك للحصول على قيم pKa أعلى للبيريدين ، مما يُسهل تراكمها داخل الخلية الجدارية ويزيد من معدل التحويل الحمضي إلى المادة الفعالة. ونتيجةً لهذا التحسين، طُرح أول دواء مُثبط لمضخة البروتون، وهو أوميبرازول ، في الأسواق. [ 4 ] [ 6 ] ثم حذت مُثبطات مضخة البروتون الأخرى، مثل لانسوبرازول وبانتوبرازول ، حذوه، وحصلت على حصتها من سوق مزدهرة، بعد مسيرة تطويرها الخاصة.

الهيكل الأساسي

التركيب الكيميائي للتيموبرازول، البنية الأساسية لمثبطات مضخة البروتون

يمكن تقسيم مثبطات مضخة البروتون إلى مجموعتين بناءً على تركيبها الأساسي. على الرغم من احتواء جميعها على جزء بيريدين مُستبدل ، إلا أن إحدى المجموعتين ترتبط ببنزيميدازولات مختلفة، بينما ترتبط الأخرى بإيميدازوبيريدين مُستبدل. جميع مثبطات مضخة البروتون المتوفرة في الأسواق (أوميبرازول، لانسوبرازول، بانتوبرازول) تنتمي إلى مجموعة البنزيميدازول.

مثبطات مضخة البروتون هي أدوية أولية ، وشكلها التثبيطي الفعلي مثير للجدل إلى حد ما. في المحلول الحمضي، يُعزل حمض السلفينيك قبل تفاعله مع واحد أو أكثر من السيستين المتاح من السطح الداخلي للإنزيم ، وهو سلفيناميد رباعي الحلقات. هذا جزيء مستوٍ، وبالتالي يفقد أي متماثل ضوئي لمثبط مضخة البروتون خصوصيته الفراغية عند التنشيط. [ 7 ]

تستمد هذه الأدوية فعاليتها من عاملين: هدفها، وهو إنزيم H + /K + -ATPase المسؤول عن الخطوة الأخيرة في إفراز الحمض؛ لذا، فإن تأثيرها على إفراز الحمض مستقل عن المحفزات التي تحفز إفراز الحمض، سواءً كانت الهيستامين أو الأستيل كولين أو غيرها من المحفزات التي لم تُكتشف بعد. إضافةً إلى ذلك، تتضمن آلية عملها ارتباطًا تساهميًا للدواء المُنشط بالإنزيم، مما ينتج عنه مدة تأثير تتجاوز عمر النصف البلازمي . [ 7 ] [ 8 ]

إنزيم الأدينوزين ثلاثي الفوسفات المعدي

يؤدي إفراز الحمض من المعدة البشرية إلى متوسط ​​درجة حموضة يومية تبلغ 1.4. ويتولد هذا التدرج الكبير جدًا (>10⁶ ضعف ) لأيونات الهيدروجين بواسطة مضخة البروتونات H⁺ /K⁺ ATPase المعدية ، وهي مضخة بروتونات تعمل بالطاقة المستمدة من ATP. ويُستخدم تحلل جزيء واحد من ATP لتحفيز التبادل المتعادل كهربائيًا لأيونين من البوتاسيوم في تجويف المعدة مقابل بروتونين من السيتوبلازم عبر الغشاء المعدي. [ 9 ]

بناء

إن مضخة البروتونات، H + /K + ATPase، هي إنزيم غير متجانس ثنائي الوحدات α،β. تحتوي الوحدة الفرعية α المحفزة على عشرة أجزاء عابرة للغشاء، مع مجموعة من الأحماض الأمينية الكربوكسيلية داخل الغشاء تقع في منتصف الأجزاء العابرة للغشاء TM4 وTM5 وTM6 وTM8. أما الوحدة الفرعية β فتحتوي على جزء واحد عابر للغشاء، وينتهي طرفها الأميني في المنطقة السيتوبلازمية. يحتوي النطاق خارج الخلوي للوحدة الفرعية β على ستة أو سبعة مواقع ارتباط بالجليكوزيل N، وهو أمر بالغ الأهمية لتجميع الإنزيم ونضجه وفرزه. [ 10 ]

وظيفة

يتم نقل الأيونات عبر تغيرات دورية في بنية الإنزيم بين حالتيه التفاعليتين الرئيسيتين ، E1 وE2. تتميز حالتا E1 (المفتوحة من جهة السيتوبلازم) وE2 (المفتوحة من جهة تجويف الخلية) بألفة عالية لأيونات الهيدروجين (H +) والبوتاسيوم (K +) . [ 9 ] ينتج طرد البروتون عند تركيز 160 ملي مولار (الأس الهيدروجيني 0.8) عن انتقال الليسين 791 إلى موقع ارتباط الأيونات في بنية E2P. [ 10 ]

اكتشاف

في عام 1975، وُجد أن التيموبرازول يثبط إفراز الحمض بغض النظر عن المحفز، سواء كان خارج الخلية أو داخلها. [ 7 ] كشفت الدراسات التي أُجريت على التيموبرازول عن تضخم الغدة الدرقية نتيجة تثبيط امتصاص اليود ، بالإضافة إلى ضمور الغدة الزعترية . أظهر بحث في الأدبيات العلمية أن بعض مشتقات مركابتو-بنزيميدازول لم يكن لها أي تأثير على امتصاص اليود، وأن إدخال هذه المستبدلات في التيموبرازول أدى إلى التخلص من الآثار السامة، دون تقليل التأثير المضاد للإفراز. [ 6 ] في عام 1979، تم اكتشاف مشتق من التيموبرازول، وهو الأوميبرازول، وكان أول دواء من فئة جديدة من الأدوية التي تتحكم في إفراز الحمض في المعدة، وهي مثبطات مضخة البروتون (PPI). [ 11 ] [ 12 ] كما أُضيف استبدال 5-ميثوكسي إلى جزء البنزيميدازول في الأوميبرازول، مما أعطى المركب استقرارًا أكبر بكثير عند درجة حموضة متعادلة. [ 6 ] في عام 1980، تم تقديم طلب للحصول على ترخيص دواء جديد قيد الدراسة (IND)، ودخل أوميبرازول المرحلة الثالثة من التجارب السريرية على البشر في عام 1982. [ 6 ] تم تقديم نهج جديد لعلاج الأمراض المرتبطة بالحموضة، وسرعان ما ثبت أن أوميبرازول متفوق سريريًا على مضادات مستقبلات الهيستامين H2 ، وتم طرحه في الأسواق عام 1988 باسم لوسيك في أوروبا، وفي عام 1990 باسم بريلوسيك في الولايات المتحدة. في عام 1996، أصبح لوسيك الدواء الأكثر مبيعًا في العالم، وبحلول عام 2004، تم علاج أكثر من 800 مليون مريض بهذا الدواء في جميع أنحاء العالم. خلال ثمانينيات القرن الماضي، دخلت حوالي 40 شركة أخرى مجال مثبطات مضخة البروتون (PPIs)، لكن القليل منها حقق نجاحًا في السوق: تاكيدا مع لانسوبرازول، وبيك غولدين (الآن نيكوميد ) مع بانتوبرازول، وإيساي مع رابيبرازول، وجميعها كانت نظائر لأوميبرازول. [ 7 ] [ 8 ]

تطوير

بانتوبرازول

تُعدّ قصة اكتشاف البانتوبرازول مثالًا جيدًا على التطور التدريجي لمثبطات مضخة البروتون. انصبّ التركيز الرئيسي لتعديل التيموبرازول على جزء البنزيميدازول من بنيته. أدى إضافة مجموعة ثلاثي فلورو ميثيل إلى جزء البنزيميدازول إلى سلسلة من المركبات النشطة للغاية ذات استقرار متفاوت في المحلول. وبشكل عام، وُجد أن بدائل الفلورو تُعيق عملية الأيض عند نقطة ارتباطها. لاحقًا، أدى استخدام بديل فلورو ألكوكسي الأكثر توازنًا، بدلًا من بديل ثلاثي فلورو ميثيل شديد الكراهية للماء وساحب للإلكترونات، إلى مركبات نشطة للغاية ذات عمر نصف أطول واستقرار أعلى في المحلول. [ 5 ]

تبيّن أن النشاط مرتبطٌ بشكلٍ ما بعدم الاستقرار في المحلول، ومن ثمّ استُنتج أن السلفيناميدات الحلقية، المتكوّنة في الظروف الحمضية، هي المادة الفعّالة لمثبطات مضخة البروتون. وأخيرًا، فُهم أن التغييرات الطفيفة ظاهريًا في البنية الأساسية للتيموبرازول لا تُجدي نفعًا، وأن التركيز يجب أن ينصبّ على البدائل الموجودة على هذه البنية. مع ذلك، فإن إعادة الترتيب الجزيئي الضروري للبنزيميدازول إلى سلفيناميد يفرض قيودًا هندسية شديدة . ستكون المركبات المثلى هي تلك المستقرة عند درجة حموضة متعادلة، ولكنها تُفعّل بسرعة عند درجة حموضة منخفضة. [ 5 ]

لم يكن من الممكن بعدُ وضع تصميم واضح للمثبطات الفعالة، نظرًا لاختلاف تأثير المستبدل على كل خطوة في التفاعل المتسلسل في الكيمياء المعقدة متعددة الخطوات، وبالتالي عدم إمكانية التنبؤ بالمعدل الإجمالي لتنشيط الحمض اللازم. وقد ساهمت شركة سميث كلاين آند فرينش، التي دخلت في تعاون مع شركة بايك غولدين في منتصف عام 1984، بشكل كبير في تحديد معايير التطوير اللاحق. ومنذ عام 1985، كان الهدف هو تحديد مركب يتمتع بثبات جيد عند درجة حموضة متعادلة، ويحافظ على هذا المستوى العالي من الثبات حتى درجة حموضة 5، مع إمكانية تنشيطه بسرعة عند درجات حموضة منخفضة، بالإضافة إلى مستوى عالٍ من تثبيط إنزيم H + /K + ATPase. [ 13 ] ومن بين المركبات العديدة التي تم تصنيعها واختبارها والتي استوفت هذه المعايير، كان البانتوبرازول وملحه، بانتوبرازول الصوديوم، من أكثر المرشحين الواعدين. [ 5 ]

في عام 1986 تم تصنيع بانتوبرازول الصوديوم سيسكيهيدرات، ومنذ عام 1987 فصاعدًا تم تحويل تطوير بانتوبرازول إلى ملح الصوديوم الذي يتميز بثباته وتوافقه الأفضل مع السواغات الأخرى المستخدمة في تركيب الدواء.

تم اكتشاف البانتوبرازول بعد ما يقرب من سبع سنوات من البحث، وسُجّل للاستخدام السريري بعد سبع سنوات أخرى من التطوير، ووصل أخيرًا إلى أول سوق له في ألمانيا عام 1994. خلال الدراسات التي أُجريت على البانتوبرازول، تم تصنيع وتقييم أكثر من 650 مثبطًا لمضخة البروتون. [ 5 ] حاز البانتوبرازول على معايير اختيار عالية في عملية تطويره  ،  لا سيما فيما يتعلق بانخفاض احتمالية تفاعله مع الأدوية الأخرى. سمحت ذوبانية البانتوبرازول الجيدة وثباته العالي جدًا في المحلول بأن يصبح أول مثبط لمضخة البروتون يُسوّق للاستخدام الوريدي في مرضى العناية المركزة. [ 5 ]

إيزوميبرازول

أظهر الأوميبرازول تباينًا بين الأفراد، ولذلك احتاج عدد كبير من المرضى الذين يعانون من اضطرابات مرتبطة بالحموضة إلى جرعات أعلى أو متعددة لتحقيق تخفيف الأعراض والشفاء. بدأت شركة أسترا برنامجًا بحثيًا جديدًا في عام 1987 لتحديد نظير جديد للأوميبرازول يتميز بتباين أقل بين المرضى. أثبت مركب واحد فقط تفوقه على الأوميبرازول، وهو المتصاوغ ( S )-(−)-، إيزوميبرازول، الذي طُوِّر على شكل ملح المغنيسيوم. حصل إيزوميبرازول المغنيسيوم (الاسم التجاري نيكسيوم) على أول موافقة له في عام 2000، ووفر تثبيطًا أكثر وضوحًا لإفراز الحمض وتباينًا أقل بين المرضى مقارنةً بالأوميبرازول. في عام 2004، كان نيكسيوم قد استُخدم بالفعل لعلاج أكثر من 200 مليون مريض. [ 7 ] [ 8 ]

البنزيميدازولات

  • أوميبرازول (الأسماء التجارية: لوسيك، بريلوسيك، زيجريد، أوسيد، لوماك، أومبرال، أوميز، ألتوب، أورتانول، جاستروزول)
مثبط مضخة البروتون أوميبرازول

كان أوميبرازول أول مثبط لمضخة البروتون يُطرح في الأسواق عام ١٩٨٨. وهو دواء راسيمي بنسبة ١:١، ذو بنية أساسية مشابهة لتيموبرازول، ولكنه مُستبدل بمجموعتي ميثوكسي ومجموعتي ميثيل. تقع إحدى مجموعتي الميثوكسي في الموضع ٦ من البنزيميدازول، والأخرى في الموضع ٤ من البيريدين، بينما تقع مجموعتا الميثيل في الموضعين ٣ و٥ من البيريدين. يتوفر أوميبرازول على شكل أقراص مغلفة معوياً ، وكبسولات ، وأقراص قابلة للمضغ، ومسحوق لتحضير معلقات فموية ، ومسحوق للحقن الوريدي .

  • لانسوبرازول (الأسماء التجارية: بريفاسيد، زوتون، إنهيبيتول، ليفانت، لوبيزول، لانسيد، لانسوبتول، إيبيكيور)
مثبط مضخة البروتون لانسوبرازول

كان لانسوبرازول ثاني أدوية مثبطات مضخة البروتون التي طُرحت في الأسواق، حيث تم إطلاقه في أوروبا عام 1991 وفي الولايات المتحدة عام 1995. لا يحتوي على أي بدائل في حلقة البنزيميدازول، ولكنه يحتوي على بديلين في حلقة البيريدين، مجموعة ميثيل في الموضع 3 ومجموعة ثلاثي فلورو إيثوكسي في الموضع 4. الدواء عبارة عن مزيج راسيمي بنسبة 1:1 من المتماثلين الضوئيين ديكسلانسوبرازول وليفولانسوبرازول. وهو متوفر في كبسولات وأقراص مقاومة للحموضة، بالإضافة إلى أقراص قابلة للمضغ.

  • بانتوبرازول (الأسماء التجارية: Protonix، Somac، Pantoloc، Pantozol، Zurcal، Zentro، Pan، Nolpaza، Controloc، Sunpras)
مثبط مضخة البروتون بانتوبرازول

كان بانتوبرازول ثالث مثبطات مضخة البروتون، وطُرح في السوق الألمانية عام ١٩٩٤. يحتوي على مجموعة جانبية ثنائية فلورو ألكوكسي على جزء البنزيميدازول، ومجموعتي ميثوكسي في الموضعين ٣ و٤ على البيريدين. أُعدّ بانتوبرازول لأول مرة في أبريل ١٩٨٥ على يد مجموعة صغيرة من الكيميائيين المتخصصين في الإنتاج على نطاق واسع. وهو عبارة عن بيريدين ثنائي الميثوكسي مرتبط ببنزيميدازول مُستبدل بفلورو ألكوكسي. [ ٥ ] يتوفر بانتوبرازول الصوديوم على شكل أقراص مقاومة للمعدة أو أقراص ذات إطلاق مُؤجّل، وعلى شكل مسحوق مُجفف بالتجميد للاستخدام الوريدي.

  • رابيبرازول (الأسماء التجارية: زيكين، رابيسيد، نزول-دي، أسيبكس، بارييت، رابيلوك، زولبكس، أونتايم، نوفلوكس)
مثبط مضخة البروتون رابيبرازول

رابيبرازول مركب بنزيميدازول جديد متوفر في الأسواق الأمريكية منذ عام ١٩٩٩. وهو مشابه للانسوبرازول في عدم احتوائه على بدائل في جزء البنزيميدازول، ووجود مجموعة ميثيل في الموقع ٣ على حلقة البيريدين. الفرق الوحيد هو استبدال مجموعة ميثوكسي بروبوكسي في الموقع ٤ بدلاً من مجموعة ثلاثي فلورو إيثوكسي الموجودة في اللانسوبرازول. يُسوّق رابيبرازول على شكل ملح رابيبرازول الصوديوم، وهو متوفر على شكل أقراص معوية.

  • إيسوميبرازول (الأسماء التجارية: نيكسيوم، إيزوتريكس، إيمانيرا، نيو-زيكست)
مثبط مضخة البروتون إيزوميبرازول

في عام ٢٠٠١، طُرح دواء إيزوميبرازول في الولايات المتحدة الأمريكية، كمتابعة لبراءة اختراع أوميبرازول. إيزوميبرازول هو النظير الفراغي ( S )-(−) لأوميبرازول، ويتميز بتوافر حيوي أعلى وفعالية محسّنة ، من حيث التحكم في حموضة المعدة، مقارنةً بالنظير الفراغي ( R )-(+) لأوميبرازول. نظريًا، باستخدام إيزوميبرازول النقي، يكون تأثيره على مضخة البروتون متساويًا لدى جميع المرضى، مما يُلغي تأثير "ضعف استقلاب" أوميبرازول الراسيمي. يتوفر إيزوميبرازول على شكل كبسولات أو أقراص ذات إطلاق مُؤجّل، بالإضافة إلى إيزوميبرازول الصوديوم للحقن/التسريب الوريدي. تُغلّف مستحضرات إيزوميبرازول الفموية بغلاف معوي، نظرًا لسرعة تحلل الدواء في بيئة المعدة الحمضية. ويتحقق ذلك من خلال تصنيع الكبسولات باستخدام نظام الحبيبات متعددة الوحدات. على الرغم من أن المتصاوغ ( S )-(−)- أكثر فعالية لدى البشر، إلا أن المتصاوغ ( R )-(+)- أكثر فعالية في اختبارات الفئران، بينما يكون المتصاوغان متساويين في الفعالية لدى الكلاب. [ 14 ]

مثبط مضخة البروتون ديكسلانسوبرازول

طُرح دواء ديكسلانسوبرازول في الأسواق عام ٢٠٠٩ كبديل لدواء لانسوبرازول. ديكسلانسوبرازول هو نظير ضوئي ( R )-(+) من لانسوبرازول، ويُسوّق تحت اسم ديكسيلانت. بعد تناول لانسوبرازول الراسيمي عن طريق الفم، يكون ديكسلانسوبرازول هو الدواء المتداول في الدم بنسبة ٨٠٪. علاوة على ذلك، يُظهر كلا النظيرين الضوئيين تأثيرات متشابهة على مضخة البروتون. [ ١٥ ] وبالتالي، فإن الميزة الرئيسية لديكسيلانت ليست كونه مادة نقية ضوئياً، بل تركيبته الدوائية التي تعتمد على تقنية الإطلاق المزدوج، حيث يُنتج الإطلاق السريع الأول ذروة تركيز في بلازما الدم بعد حوالي ساعة من الاستخدام، بينما يُنتج الإطلاق البطيء الثاني ذروة أخرى بعد حوالي أربع ساعات. [ ١٦ ]

إيميدازوبيريدين

مثبط مضخة البروتون تيناتوبرازول

يُعد تيناتوبرازول (TU-199)، وهو مثبط لمضخة البروتون من نوع إيميدازوبيريدين ، مركبًا جديدًا تم تصميمه ككيان كيميائي جديد يتميز بنصف عمر بلازمي مطول بشكل كبير (7 ساعات)، ولكنه يتمتع بنشاط مشابه لمثبطات مضخة البروتون الأخرى. [ 17 ]

يكمن الاختلاف في البنية الأساسية لدواء تيناتوبرازول مقارنةً بمثبطات مضخة البروتون من نوع بنزيميدازول في احتوائه على جزء إيميدازو[4,5-b]بيريدين، الذي يُبطئ من معدل استقلابه، مما يسمح ببقاءه في البلازما لفترة أطول، ولكنه يُقلل أيضًا من قيمة pKa لذرة النيتروجين المدمجة في الإيميدازول مقارنةً بمثبطات مضخة البروتون الحالية. [ 18 ] يحتوي تيناتوبرازول على نفس البدائل الموجودة في أوميبرازول، وهي مجموعات الميثوكسي في الموضع 6 على الإيميدازوبيريدين وفي الموضع 4 على جزء البيريدين، بالإضافة إلى مجموعتي ميثيل في الموضعين 3 و5 على البيريدين.

تتضاعف التوافر الحيوي للتيناتوبرازول في الكلاب عند استخدام شكل ملح الصوديوم المائي ( S ) -(−)-تيناتوبرازول مقارنةً بالشكل الحر. ويعود هذا التوافر الحيوي المتزايد إلى الاختلافات في البنية البلورية والطبيعة الكارهة للماء للشكلين، ولذلك يُرجح تسويقه على أنه النظير الضوئي النقي ( S )-(−).

نمط ربط مثبطات البروتين ب

يحدث ارتباط ثنائي الكبريتيد للمثبط في الجزء اللمعي من إنزيم H + /K +  ATPase، حيث يرتبط 2 مول من المثبط بكل 1  مول من الموقع النشط لإنزيم H + /K + ATPase. [ 19 ] [ 20 ] تتفاعل جميع مثبطات البروتين-بروتين مع السيستين 813 في الحلقة بين TM5 وTM6 على إنزيم H + /K + ATPase، مما يثبت الإنزيم في التكوين E2. يتفاعل أوميبرازول مع السيستين 813 و892. ويرتبط رابيبرازول بالسيستين 813 وكل من 892 و321. ويتفاعل لانسوبرازول مع السيستين 813 والسيستين 321، بينما يتفاعل بانتوبرازول وتيناتوبرازول مع السيستين 813 و822. [ 18 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] يمنح التفاعل مع السيستين 822 الإنزيم المثبط تساهميًا خاصية مميزة، وهي عدم قابليته للانعكاس بواسطة عوامل الاختزال . من المرجح أن تكون الخطوة الأولى هي ارتباط الدواء الأولي المُبرتَن على حلقة البيريدين في المركب مع السيستين 813. ثم يُضاف البروتون الثاني مع نقل الحمض بواسطة إنزيم H + /K + ATPase، ويتم تنشيط المركب. تشير البيانات الحديثة إلى أن حمض السلفينيك المائي هو النوع التفاعلي الذي يتشكل مباشرة من البنزيميدازول أحادي البروتون المرتبط بسطح المضخة. [ 7 ]

تشبع إنزيم الأدينوزين ثلاثي الفوسفاتاز المعدي

على الرغم من أن تناول الطعام يحفز إفراز الحمض، وإفراز الحمض بدوره ينشط مثبطات مضخة البروتون، إلا أن هذه المثبطات لا تستطيع تثبيط جميع المضخات. إذ يتم تثبيط حوالي 70% من إنزيمات المضخات، نظرًا لقصر عمر النصف لهذه المثبطات وعدم تنشيط جميع إنزيمات المضخات. ويستغرق الأمر حوالي 3 أيام للوصول إلى حالة تثبيط مستقرة لإفراز الحمض، حيث يتحقق توازن بين التثبيط التساهمي للمضخات النشطة، والتحفيز اللاحق للمضخات غير النشطة بعد إزالة الدواء من الدم، والتخليق الحيوي لمضخات جديدة. [ 8 ]

علم الأدوية السريري

على الرغم من أن أدوية أوميبرازول، ولانسوبرازول، وبانتوبرازول، ورابيبرازول تشترك في بنية وآلية عمل متشابهة، إلا أن لكل منها خصائص دوائية سريرية مختلفة نوعًا ما. [ 24 ] ينتج عن اختلاف بدائل البيريدين والبنزيميدازول اختلافات طفيفة، ولكنها قد تكون ذات دلالة إحصائية، في الخصائص الفيزيائية والكيميائية. أظهرت مقارنة مباشرة لبانتوبرازول الصوديوم مع أدوية أخرى مضادة للإفراز أنه أكثر فعالية بشكل ملحوظ من مضادات مستقبلات الهيستامين H2، ومكافئ أو أفضل من مثبطات مضخة البروتون الأخرى المستخدمة سريريًا. [ 5 ] تشير دراسة أخرى إلى أن رابيبرازول يُفعَّل ضمن نطاق أوسع من الرقم الهيدروجيني مقارنةً بأوميبرازول، ولانسوبرازول، وبانتوبرازول، ويتحول إلى شكل السلفيناميد بسرعة أكبر من أي من هذه الأدوية الثلاثة. [ 23 ] معظم مستحضرات مثبطات مضخة البروتون الفموية مغلفة معويًا، نظرًا لتحللها السريع في بيئة المعدة الحمضية. على سبيل المثال، يكون الأوميبرازول غير مستقر في الوسط الحمضي، حيث يبلغ عمر النصف له دقيقتين عند درجة حموضة تتراوح بين 1 و3، ولكنه يكون أكثر استقرارًا بشكل ملحوظ عند درجة حموضة 7 (عمر النصف حوالي 20 ساعة). يمنع الغلاف الواقي من الحمض تحوله إلى المادة الفعالة في تجويف المعدة، والتي ستتفاعل بعد ذلك مع أي مجموعة سلفهيدريل متاحة في الطعام، ولن تخترق تجويف القناة الإفرازية [ 10 ].

تتميز مثبطات مضخة البروتون (PPIs) بتوافر حيوي فموي عالٍ؛ 77% للبانتوبرازول، و80-90% للانسوبرازول، و89% للإيزوميبرازول. تُستقلب جميع مثبطات مضخة البروتون، باستثناء التيناتوبرازول، بسرعة في الكبد بواسطة إنزيمات CYP، وخاصةً CYP2C19 و CYP3A4 . وتتأثر مثبطات مضخة البروتون بإنزيمات CYP، ولها خصائص حركية دوائية مختلفة. تشير الدراسات التي تقارن فعالية مثبطات مضخة البروتون إلى أن الإيزوميبرازول والتيناتوبرازول يتمتعان بقدرة أكبر على تثبيط الحموضة، مع فترة أطول من ثبات الرقم الهيدروجيني داخل المعدة (pH > 4). [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

أظهرت دراسات تأثير تيناتوبرازول على إفراز الحمض في نماذج حيوانية حية ، مثل الفئران التي خضعت لربط البواب والفئران المصابة بناسور معدي حاد، فعالية تثبيطية أقوى بمقدار ضعفين إلى أربعة أضعاف مقارنةً بأوميبرازول. كما لوحظت فعالية تثبيطية أقوى في العديد من نماذج الآفات المعدية المُستحدثة. [ 30 ] في الأفراد الأصحاء من أصول آسيوية وقوقازية، أظهر تيناتوبرازول عمر نصف أطول بسبعة أضعاف من مثبطات إنزيم H + /K + ATPase الموجودة. [ 31 ] ولذلك، يُفترض أن عمر النصف الأطول يؤدي إلى تثبيط أطول لإفراز حمض المعدة، خاصةً أثناء الليل. وقد وُجدت علاقة قوية بين درجة ومدة تثبيط حمض المعدة، كما تم قياسها من خلال مراقبة درجة الحموضة داخل المعدة على مدار 24 ساعة في الدراسات الدوائية، ومعدل الشفاء وتخفيف الأعراض المُبلغ عنها. أظهرت دراسة سريرية أن مدة الطفح الحمضي الليلي كانت أقصر بشكل ملحوظ عند تناول 40  ملغ من تيناتوبرازول مقارنةً بـ 40  ملغ من إيزوميبرازول، مما يشير إلى أن تيناتوبرازول كان أكثر فعالية بشكل ملحوظ من إيزوميبرازول خلال الليل. ومع ذلك، فإن الأهمية العلاجية لهذه الميزة الدوائية تستحق المزيد من الدراسة. [ 17 ]

استُخدمت مثبطات مضخة البروتون بنجاح في أنظمة العلاج الثلاثي مع كلاريثروميسين وأموكسيسيلين للقضاء على جرثومة الملوية البوابية دون وجود فرق كبير بين الأنظمة المختلفة القائمة على مثبطات مضخة البروتون. [ 10 ]

البنية العامة لمثبطات مضخة البروتون. تشير النجمة إلى المركز الفراغي. تشير النقاط إلى الزوج الإلكتروني الحر.
البنية العامة لمثبطات مضخة البروتون. تشير النجمة إلى المركز الفراغي . تشير النقاط إلى الزوج الإلكتروني الحر .
المركب [ 18 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]البدائلاستمارةارتباط السيستينpK aالموافقة المبدئية
XR 1R 2R 3R 4pKa a1pKa a1سنة
أوميبرازولCHOCH 3الفصل 3الفصل 3الفصل 3مزيج راسيمي813 و 8924.060.791989 في الولايات المتحدة الأمريكية
إيزوميبرازولCHOCH 3الفصل 3الفصل 3الفصل 3( S )-(−)-المتماثل الضوئي للأوميبرازول813 و 8924.060.792001 في الولايات المتحدة الأمريكية
لانسوبرازولCHحالفصل 3CH 2 CF 3حمزيج راسيمي813 و 3213.830.62عام 1991 في أوروبا
ديكسلانسوبرازولCHحالفصل 3CH 2 CF 3ح( R )-(+)-المتماثل الضوئي للانسوبرازول813 و 3213.830.622009 في الولايات المتحدة الأمريكية
بانتوبرازولCH2 فرنك سويسريOCH 3الفصل 3حمزيج راسيمي813 و 8223.830.11عام 1994 في ألمانيا
رابيبرازولCHحالفصل 3(CH 2 ) 3 OCH 3حمزيج راسيمي813 و892 و3214.530.62عام 1999 في الولايات المتحدة الأمريكية
تيناتوبرازولشمالOCH 3الفصل 3الفصل 3الفصل 3مزيج راسيمي813 و 8224.04-0.12—

الأبحاث المستقبلية والأجيال الجديدة من تفاعلات البروتين-البروتين

مثبطات حمض البوتاسيوم التنافسية أو مضادات مضخة الحمض

SCH28080 — النموذج الأولي لـ P-CAB
SCH28080 — النموذج الأولي لـ P-CAB

على الرغم من أن مثبطات مضخة البروتون قد أحدثت ثورة في علاج الارتجاع المعدي المريئي ، إلا أنه لا يزال هناك مجال للتحسين في سرعة بدء تثبيط الحموضة، بالإضافة إلى آلية عمل مستقلة عن البيئة الحمضية، وتحسين تثبيط مضخة البروتون. [ 8 ] لذلك، يجري تطوير فئة جديدة من مثبطات مضخة البروتون، وهي حاصرات الحموضة التنافسية للبوتاسيوم (P-CABs) أو مضادات مضخة الحموضة (APAs)، منذ ثمانينيات القرن الماضي. [ 32 ] [ 33 ] تستطيع هذه الأدوية، بطريقة عكسية وتنافسية، تثبيط الخطوة الأخيرة في إفراز حمض المعدة فيما يتعلق بارتباط أيونات البوتاسيوم (K +) بإنزيم H + /K + ATPase في الخلايا الجدارية المعدية . أي أنها تمنع عمل إنزيم H + /K + ATPase عن طريق الارتباط بموقع قناة البوتاسيوم أو بالقرب منه . ونظرًا لأن الارتباط تنافسي وعكسي، فإن هذه الأدوية لديها القدرة على تحقيق تثبيط أسرع لإفراز الحمض ومدة تأثير أطول مقارنةً بمثبطات مضخة البروتون، مما يؤدي إلى تخفيف الأعراض والشفاء بشكل أسرع. [ 34 ] [ 35 ] كان المركب SCH28080 القائم على الإيميدازوبيريدين هو النموذج الأولي لهذه الفئة، وقد تبين أنه سام للكبد. [ 36 ]

تشمل العوامل قيد التطوير CS-526 و YH4808 وغلورات لينابرازين وسورابرازين وريفابرازين . ولا تزال الدراسات جارية لتحديد ما إذا كانت هذه المركبات أو غيرها من المركبات ذات الصلة قابلة للاستخدام. [ 35 ] [ 37 ] وقد أظهرت بعض مثبطات قنوات الكالسيوم من النوع P فعالية في التجارب السريرية حتى عام 2024. [ 38 ] في يونيو 2006، حصلت شركة يوهان على موافقة إدارة الغذاء والدواء الكورية لاستخدام ريفابرازين في علاج التهاب المعدة. [ 39 ] أما فونوبرازين فهو عامل ذو مفعول أسرع وأطول أمداً، وقد تم تسويقه في اليابان عام 2015. [ 33 ]

قائمة الأدوية المضادة للسرطان من نوع P-CABs المتوفرة في الأسواق (السنة الأولى من الموافقة على الاستخدام السريري)

مراجع

  1. ↑ فورتي، جي جي؛ لي، إتش سي (1977). "أدينوسين ثلاثي الفوسفاتاز المعدي: مراجعة لدوره المحتمل في إفراز حمض الهيدروكلوريك" . علم الجهاز الهضمي . 73 (4 الجزء 2): 921-926 . doi : 10.1016/S0016-5085(19)31737-8 . PMID 20386 . 
  2. ↑ سنايدر، دبليو. (1996). نماذج الأدوية واستغلالها . وايلي. ص 414-5 . 
  3. ↑ هيمينواي، جيفري ن. (2007). "دراسة حالة: أوميبرازول (بريلوسيك)". الأدوية الأولية . التكنولوجيا الحيوية: الجوانب الصيدلانية. ص 1313-1321 . doi : 10.1007/978-0-387-49785-3_49 . ISBN  978-0-387-49782-2.
  4. 1 2 أولبي، ل؛ كارلسون، إ؛ ليندبرغ، ب (فبراير 2003). "رحلة استكشافية لمثبطات مضخة البروتون: دراسات حالة أوميبرازول وإيزوميبرازول". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 2 (2): 132-139 . doi : 10.1038/nrd1010 . PMID 12563304. S2CID 205474918 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 سين-بيلفينجر، يورغ؛ ستورم، إرنست (2006). "تطوير مثبط جديد لمضخة البروتون: دراسة حالة بانتوبرازول". اكتشاف الأدوية القائم على النظائر . الصفحات 115-136 . doi : 10.1002/3527608001.ch6 . ISBN  978-3-527-60800-3.
  6. 1 2 3 4 ليندبرغ، بير؛ كارلسون، إينار (2006). "إيزوميبرازول في إطار تطوير مثبطات مضخة البروتون". اكتشاف الأدوية القائم على النظائر . الصفحات 81-113 . doi : 10.1002/3527608001.ch5 . ISBN  978-3-527-60800-3.
  7. شين، جاي مو؛ مونسون، كيث؛ فاجين، أولغا؛ ساكس، جورج (2008). " إنزيم HK - ATPase المعدي: التركيب والوظيفة والتثبيط" . أرشيف بفلوغر: المجلة الأوروبية لعلم وظائف الأعضاء . 457 ( 3 ) : 609-22 . doi : 10.1007 / s00424-008-0495-4 . PMC 3079481. PMID 18536934 .  
  8. 1 2 3 4 5 ساكس، جورج؛ شين، جاي مو؛ فاجين، أولغا؛ لامبرخت، نيلز؛ ياكوبوف، إسكندر؛ مونسون، كيث (2007). "إنزيم H,K ATPase المعدي كهدف دوائي" . مجلة طب الجهاز الهضمي السريري . 41 ( ملحق 2): S226–42. doi : 10.1097/MCG.0b013e31803233b7 . PMC 2860960. PMID 17575528 .  
  9. 1 2 آبي، كازوهيرو؛ تاني، كازوتوشي؛ نيشيزاوا، توموهيرو؛ فوجيوشي، يوشينوري (2009). "التفاعل بين الوحدات الفرعية لإنزيم H + /K + ATPase المعدي يمنع التفاعل العكسي لدورة النقل" . مجلة EMBO . 28 (11): 1637-43 . doi : 10.1038/emboj.2009.102 . PMC 2693145. PMID 19387495 .  
  10. شين ، جاي مو ؛ ساكس ، جورج (2008). "علم الأدوية لمثبطات مضخة البروتون" . تقارير أمراض الجهاز الهضمي الحالية . 10 (6): 528-34 . doi : 10.1007/s11894-008-0098-4 . PMC 2855237. PMID 19006606 .  
  11. ^ فيلينيوس، إريك. بيرجليند، توماس. ساكس، جورج. أولبي، لارس؛ إيلندر، بيريت؛ سيوستراند، سفين إريك؛ وولمارك ، بيورن (1981). "البنزيميدازولات المستبدلة تمنع إفراز حمض المعدة عن طريق منع (H + + K +) ATPase". طبيعة . 290 (5802): 159– 61. بيب كود : 1981Natur.290..159F . دوى : 10.1038/290159a0 . بميد 6259537 . S2CID 4368190 .  
  12. ↑ مونسون، كيث؛ غارسيا، راشيل؛ ساكس، جورج (2005). "مواقع ارتباط المثبطات والأيونات على إنزيم H,K-ATPase المعدي†". الكيمياء الحيوية . 44 (14): 5267-84 . doi : 10.1021/bi047761p . PMID 15807521 . 
  13. ↑ كول، برنارد؛ ستورم، إرنست؛ سين-بيلفينجر، يورغ؛ سيمون، دبليو. ألكسندر؛ كروجر، أوفه؛ شيفر، هارتمان؛ راينر، جورج؛ فيغالا، فولكر؛ كليم، كورت (1992). "مثبطات (H + , K + )-ATPase من نوع 2-[(2-بيريديل ميثيل) سلفينيل] بنزيميدازول. 4. سلسلة جديدة من المثبطات ثنائية الميثوكسي بيريديل ذات انتقائية محسّنة. اختيار بانتوبرازول كمرشح سريري". مجلة الكيمياء الطبية . 35 (6): 1049-1057 . doi : 10.1021/jm00084a010 . PMID 1313110 . 
  14. ↑ سيلفرمان ، ريتشارد ب. (2004). "المستقبلات" . الكيمياء العضوية لتصميم الأدوية وآلية عملها ( الطبعة الثانية). دار النشر الأكاديمية. ص 148. ISBN   9780126437324.
  15. ^ شوبرت زيلافيتش، م، وورجليكس، م، نيو أرزنيميتيل 2009
  16. ↑ ميتز، دي سي؛ فاكيلي، إم؛ ديكسيت، تي؛ مولفورد، دي (2009). "مقالة مراجعة: تركيبة مزدوجة الإطلاق المتأخر من ديكسلانسوبرازول MR، نهج جديد للتغلب على قيود العلاج التقليدي بمثبطات مضخة البروتون أحادية الإطلاق" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 29 (9): 928-37 . doi : 10.1111/j.1365-2036.2009.03984.x . PMID 19298580. S2CID 29286087 .  
  17. 1 2 غالميش، جيه بي؛ برولي دي فاران، إس؛ دوكروت، بي؛ ساشر-هوفيلين، إس؛ فافاسور، إف؛ تاكوين، إيه؛ فيورنتيني، بي؛ هوميرين، إم. (2004). "تيناتوبرازول، مثبط جديد لمضخة البروتون ذو عمر نصف بلازمي طويل: تأثيراته على درجة حموضة المعدة ومقارنته بإيزوميبرازول لدى متطوعين أصحاء" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 19 (6): 655-662 . doi : 10.1111/j.1365-2036.2004.01893.x . PMID 15023167 . 
  18. شين ، جاي مو؛ هوميرين، ميشيل؛ دوماغالا، فلورنسا؛ فيشو، هيرفيه؛ ساكس، جورج (2006). "توصيف النشاط المثبط للتيناتوبرازول على إنزيم H+,K+-ATPase المعدي في المختبر وفي الجسم الحي". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 71 (6): 837-49 . doi : 10.1016/j.bcp.2005.11.030 . PMID 16405921 . 
  19. ↑ كامينسكي، جيمس جيه؛ دويكو، آرثر إم. (1997). "عوامل مضادة للقرحة. 6. تحليل النشاط الكيميائي الحيوي في المختبر والنشاط المضاد لإفرازات المعدة في الجسم الحي لمركبات إيميدازو[1,2- أ ]بيريدين المستبدلة ونظائرها باستخدام تحليل المجال الجزيئي المقارن ومنهجيات شبكة الموقع النشط الافتراضية". مجلة الكيمياء الطبية . 40 (4): 427-36 . doi : 10.1021/jm950700s . PMID 9046332 . 
  20. ^ ليندبرج، لكل؛ براندستروم، آرني؛ وولمارك، بيورن؛ ماتسون، هيلفي؛ ريكنر، ليف؛ هوفمان، كورت يورغن (1990). "أوميبرازول: أول مثبط لمضخة البروتون". مراجعات البحوث الطبية . 10 (1): 1– 54. دوى : 10.1002/med.2610100102 . بميد 2404184 . S2CID 8637440 .  
  21. شين ، جيه إم؛ ساكس، جي (25 مارس 1994). "تحديد منطقة من الوحدة الفرعية ألفا لإنزيم H,K-ATPase المرتبطة بالوحدة الفرعية بيتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (12): 8642-8646 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)37015-1 . PMID 8132592 . 
  22. 1 2 شين، جاي مو؛ بيزانسون، ماري؛ سيمون الكسندر. ساكس، جورج (1993). "موقع عمل البانتوبرازول في المعدة H + /K + -ATPase". الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا (BBA) - الأغشية الحيوية . 1148 (2): 223–33 . دوى : 10.1016/0005-2736(93)90133-K . بميد 8389196 . 
  23. 1 2 3 بريمي، إم بي؛ بوينو، إل؛ باومر، بي؛ بيرارد، إتش؛ لوكونت، جي إم (1999). "يُظهر راسيكادوتريل نشاطًا مضادًا للإفرازات المعوية في الجسم الحي". علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 13 (ملحق 6): 3-7 . doi : 10.1046/j.1365-2036.13.s6.3.x . PMID 10646045. S2CID 25832405 .  
  24. ↑ هورن، جون (2000). "مثبطات مضخة البروتون: أوجه التشابه والاختلاف". العلاجات السريرية . 22 (3): 266-280 ، مناقشة 265. doi : 10.1016/S0149-2918(00)80032-6 . PMID 10963283 . 
  25. ↑ يورغنسن، بيتر ل.؛ هاكانسون، كيل أو.؛ ​​كارليش، ستيفن جيه دي (2003). "بنية وآلية عمل إنزيم Na,K-ATPase: المواقع الوظيفية وتفاعلاتها". المراجعة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 65 : 817-49 . doi : 10.1146/annurev.physiol.65.092101.142558 . PMID 12524462. S2CID 334802 .  
  26. ↑ بلوستين، ر.؛ دنبار، ل.؛ مينس، م.؛ سكانزانو، ر.؛ ويلكزينسكا، أ.؛ كابلان، م. ج. (1999). "انتقائية الكاتيونات في الكيميرات المعدية H,K-ATPase وNa,K-ATPase" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (26): 18374-81 . doi : 10.1074/jbc.274.26.18374 . PMID 10373442 . 
  27. ↑ ماكنتوش، د.ب.؛ كلاوسن، ج.د.؛ وولي، د.ج.؛ ماكلينان، د.هـ.؛ فيلسن، ب.؛ أندرسن، ج.ب. (2004). "أدوار بقايا نطاق P المحفوظة وأيونات المغنيسيوم (Mg2+) في ارتباط ATP في الحالة الأرضية والحالة المنشطة بالكالسيوم (Ca2+) لإنزيم Ca2+-ATPase في الشبكة الساركوبلازمية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (31): 32515-23 . doi : 10.1074/jbc.M403242200 . hdl : 11427/35009 . PMID 15133025 . 
  28. ↑ بونت، جان؛ جويب إتش إتش إم؛ سوارتس، هيرمان جي بي؛ ويليمز، بيتر إتش جي إم؛ كويندرينك، جان بي. (2003). "تفضيل E1/E2 لطفرات H,K-ATPase المعدية". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 986 (1): 175-182 . Bibcode : 2003NYASA.986..175P . doi : 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07157.x . PMID 12763793. S2CID 35413255 .  
  29. ↑ روبن، مايكل أ.؛ لاساتر، ليندا س.؛ ساكس، جورج (1990). "توصيف الوحدة الفرعية β لإنزيم ATPase الناقل للبوتاسيوم/الهيدروجين في المعدة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 87 ( 17 ): 6767-71 . Bibcode : 1990PNAS...87.6767R . doi : 10.1073/pnas.87.17.6767 . JSTOR 2355381. PMC 54618. PMID 2168558 .   
  30. ↑ أوتشياما، ك.؛ واكاتسوكي، د.؛ كاكينوكي، ب.؛ تاكيوتشي، ي.؛ أراكي، ت.؛ موريناكا، ي. (1999). "التأثير طويل الأمد لـ TU-199، وهو مثبط جديد لإنزيم H + ,K + -ATPase، على إفراز حمض المعدة لدى الكلاب" . مجلة الصيدلة وعلم الأدوية . 51 (4): 457-464 . doi : 10.1211/0022357991772510 . PMID 10385219. S2CID 41561851 .  
  31. ↑ دوماغالا، فلورنسا؛ فيشو، هيرفيه (2003). "الحركية الدوائية للتيناتوبرازول، وهو مثبط جديد لمضخة البروتون، لدى متطوعين أصحاء من الذكور البيض". أمراض الجهاز الهضمي . 124 (4، ملحق 1): A231. doi : 10.1016/S0016-5085(03)81159-9 .
  32. ↑ سكاربينياتو، سي؛ هانت، آر (2008). "مثبطات مضخة البروتون: بداية النهاية أم نهاية البداية؟". الرأي الحالي في علم الأدوية . 8 (6): 677-84 . doi : 10.1016/j.coph.2008.09.004 . PMID 18840545 . 
  33. 1 2 راولا، براشانث؛ سونكارا، طاغور؛ أوفوسو، أندرو؛ غادوبوتي، فينايا (13 ديسمبر 2018). "حاصرات حمض البوتاسيوم التنافسية - هل هي الجيل القادم من مثبطات مضخة البروتون؟" . المجلة العالمية لعلم الأدوية والعلاجات المعوية . 9 (7): 63-68 . doi : 10.4292/wjgpt.v9.i7.63 . ISSN 2150-5349 . PMC 6305499. PMID 30595950 .   
  34. ↑ شين، جيه إم وساكس، جي. (2009). "مثبطات طويلة الأمد لإنزيم H,K-ATPase المعدي" . مراجعة الخبراء في علم الأدوية السريرية . 2 (5): 461-468 . doi : 10.1586/ecp.09.33 . PMC 2995460. PMID 21132072 .  
  35. 1 2 نايانا، م. رافي شاشي؛ سيخار، ي. ناتاراجا؛ نانديالا، هاريثا؛ موتينيني، رافيكومار؛ بايري، سانتوش كومار؛ سينغ، كريتي؛ محمود، س.ك. (2008). "نظرة معمقة على المتطلبات البنيوية لمثبطات مضخة البروتون بناءً على دراسات CoMFA وCoMSIA". مجلة الرسومات الجزيئية والنمذجة . 27 (3): 233-243 . Bibcode : 2008JMGM...27..233N . doi : 10.1016/j.jmgm.2008.04.012 . PMID 18676164 . 
  36. ↑ رافيندر ريدي، ب؛ باسافاراجا، هـ س؛ شيفابراساد، ل ف ج، س. "مثبطات مضخة البروتون العكسية: ميزة فائقة - الميزات" . Pharmabiz.com . Saffron Media Pvt. Ltd I. تم الاطلاع عليه في 7 ديسمبر 2015 .
  37. ↑ نيلسون، ويندل ل. (2008). "مضادات الهيستامين والعوامل المضادة للحساسية والقرحة ذات الصلة". في: ليمكي، توماس ل.؛ ويليامز، ديفيد أ. (محرران). مبادئ فوي في الكيمياء الطبية ( الطبعة السادسة). ليبينكوت ويليامز وويلكنز. الصفحات 1004-1027 . ISBN   978-0-7817-6879-5.
  38. ↑ باتيل، أميت؛ لاين، لورين؛ مؤيدي، بول؛ وو، جاستن (2024-11-01). "تحديث الممارسة السريرية للجمعية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي بشأن دمج مثبطات حمض البوتاسيوم التنافسية في الممارسة السريرية: مراجعة الخبراء" . أمراض الجهاز الهضمي . 167 (6): 1228-1238 . doi : 10.1053/j.gastro.2024.06.038 . ISSN 0016-5085 . PMID 39269391 .  
  39. ١ ٢ "تم تسجيل دواء ريفابرازان يوهان في كوريا الجنوبية (لعلاج التهاب المعدة)" . أخبار البحث والتطوير، فوكس دراغ. ٢٥ سبتمبر ٢٠٠٦. مؤرشف من الأصل في ٢٩ أبريل ٢٠١٤.
  40. ↑ سوغانو، كينتارو (2018-01-01). "فومارات فونوبرازين، وهو مثبط جديد لحمض المعدة يتنافس مع البوتاسيوم، في علاج داء الارتجاع المعدي المريئي: السلامة والأدلة السريرية حتى الآن" . التطورات العلاجية في أمراض الجهاز الهضمي . 11 1756283X17745776. doi : 10.1177/1756283X17745776 . ISSN 1756-2848 . PMC 5784563. PMID 29383028 .   
  41. ↑ جيونغ، يو-سيونغ؛ كيم، مين-سو؛ لي، نورا؛ لي، أريوم؛ تشاي، يون-جي؛ تشونغ، سوك-جاي؛ لي، كيونغ-ريون (29-05-2021). "تطوير نموذج حركي دوائي قائم على الأسس الفيزيولوجية لدواء فيكسوبرازين المُعطى عن طريق الفم لدى البشر" . علم الصيدلة . 13 (6): 813. doi : 10.3390/pharmaceutics13060813 . ISSN 1999-4923 . PMC 8229463. PMID 34072547 .   
  42. ↑ كيم، مين-غول؛ إم، يونغ-جين؛ لي، جونغ-هوان؛ كيم، إيون-يونغ؛ يوم، سانغ وو؛ كيم، جونغ سيونغ (11 يناير 2023). "مقارنة سمية تيغوبرازين، وهو مُثبِّط حمض تنافسي جديد للبوتاسيوم، مع مثبطات مضخة البروتون باستخدام بيانات من الواقع العملي: دراسة جماعية على مستوى الدولة" . فرونتيرز إن ميديسين . 9 1076356. doi : 10.3389/fmed.2022.1076356 . ISSN 2296-858X . PMC 9876560. PMID 36714137 .   
  43. ^ كيم ، جوانج ها. تشوي، ميونغ جيو؛ كيم، جين ايل. لي، سو تيك؛ تشون، هون جاي؛ لي، كوك لاي؛ تشوي، سوك تشي؛ جانغ، جاي يونغ؛ لي، يونغ تشان؛ كيم، جاي جيو؛ كيم، كي باي؛ شيم، كي نام؛ سون، تشونغ إيل؛ كيم، سونغ كوك؛ كيم، سانغ جيون (2023/11/15). "فعالية وسلامة فيكسوبرزان في المرضى الذين يعانون من التهاب المعدة الحاد أو المزمن" . الأمعاء والكبد . 17 (6): 884-893 . دوى : 10.5009 / gnl220457 . بمك 10651377 . بميد 36789577 .