مستقبلات حمض الريتينويك ألفا

مستقبل حمض الريتينويك ألفا ( RAR-α )، المعروف أيضًا باسم NR1B1 (المستقبل النووي من العائلة الفرعية 1، المجموعة B، العضو 1)، هو مستقبل نووي يتم ترميزه في البشر بواسطة جين RARA . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

NR1B1 هو جين ينتج بروتينًا ويقع على الكروموسوم 17q21.2. يشفر RARA مستقبل هرمون الريتينويك النووي، من النوع الفرعي ألفا، وهو عامل نسخ . يوجد نوعان فرعيان آخران من مستقبلات حمض الريتينويك: النوعان الفرعيان بيتا وجاما. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

يتم نقل إشارات الريتينويد بواسطة عائلتين من المستقبلات النووية، مستقبل حمض الريتينويك ( RAR ) ومستقبل الريتينويد X ( RXR )، اللذان يشكلان ثنائيات غير متجانسة RXR/RAR . في غياب الربيطة، يقوم RXR /RARA المرتبط بالحمض النووي بكبح النسخ عن طريق استقطاب الكابحات المساعدة NCOR1 وSMRT ( NCOR2 ) وإنزيم هيستون دي أسيتيلاز . عند ارتباط الربيطة بالمركب، فإنه يحفز تغيرًا بنيويًا يسمح باستقطاب المنشطات المساعدة ، وإنزيمات هيستون أسيتيل ترانسفيراز ، وآلية النسخ الأساسية. ^{[ 9 ]}

يتفاعل بروتين مستقبل حمض الريتينويك ألفا مع حمض الريتينويك ، وهو مشتق من فيتامين أ ، والذي يلعب دورًا هامًا في نمو الخلايا وتمايزها وتكوين الأعضاء في التطور الجنيني. ^{[ 8 ] [ 10 ]}

بمجرد ارتباط حمض الريتينويك بمستقبل حمض الريتينويك (RAR)، يبدأ ثنائي الوحدات غير المتجانس عملية النسخ ويسمح بالتعبير عن جيناته المستهدفة. ^{[ 10 ]} 

ارتبطت إشارات حمض الريتينويك (RA) بالعديد من مسارات الإشارات في المراحل المبكرة من التطور الجنيني . أولًا، يشارك في تكوين المحور الجنيني ، الذي يُرسي التناظر في النسل. كما يؤثر حمض الريتينويك على التمايز العصبي من خلال تنظيم التعبير عن عامل تحفيز التمايز العصبي نيوروجينين 2 ( Neurog2 ). ويؤثر أيضًا على تكوين القلب ، إذ يلعب دورًا محددًا في تكوين الأذينين . بالإضافة إلى ذلك، يلعب حمض الريتينويك دورًا في نمو البنكرياس والكليتين والرئتين والأطراف.   ^{[ 10 ]}

تُعدّ عمليات الانتقال الكروموسومي التي تتضمن دائمًا إعادة ترتيب جين RARA سمةً أساسيةً لسرطان الدم النخاعي الحاد (APL؛ MIM 612376). وأكثر عمليات الانتقال الكروموسومي شيوعًا هي t(15,17)(q21;q22)، والتي تدمج جين RARA مع جين PML . ^{[ 11 ]}

يلعب جين RARA دورًا هامًا في تكوين الجهاز المناعي من خلال تحفيز الخلايا التائية التنظيمية ، وتعزيز التسامح المناعي، والتحكم في تمايز الخلايا المناعية غير الناضجة في نخاع العظم، والتي تُسمى الخلايا النخاعية الأولية، إلى خلايا دم بيضاء ناضجة . ^{[ 12 ]} ونظرًا لانتشار هذا الجين في الجهاز المناعي النامي، فإنه عرضة لعيوب محتملة، وأكثرها شيوعًا حالة تُعرف باسم ابيضاض الدم النخاعي الحاد (APL)، والناجمة عن طفرة جسدية تتمثل في اندماج جين RARA مع جين PML الموجود على الكروموسوم 15. [ ^{13 ] وينتج} عن هذا الاندماج تكوين معقد البروتين PML-RARα. في الظروف الطبيعية، يُنتج بروتين PML بروتينًا مثبطًا للأورام يعمل عن طريق تثبيط النمو السريع غير المنضبط للخلايا. وعندما يندمج البروتينان معًا، تتعطل وظائفهما الطبيعية، مما يؤدي إلى تراكم الخلايا النخاعية الأولية في نخاع العظم، والتي لا تستطيع التمايز إلى ما بعد هذه المرحلة غير الناضجة. ^{[ 13 ]} يُمثل هذا الاندماج سبب 98% من حالات ابيضاض الدم النخاعي الحاد، بينما تُشكل بعض الطفرات والاندماجات النادرة الأخرى، ولا سيما الانتقال الذي يدمج جين RARα مع جين PLFZ على الكروموسوم 11، النسبة المتبقية البالغة 2%. ^{[ 11 ]} تشمل طرق العلاج الحالية حمض الريتينويك الكامل (ATRA) الذي يعمل عن طريق استهداف وتفكيك مُركب بروتين PML-RARα، بالإضافة إلى العلاج الكيميائي ونقل الصفائح الدموية . ^{[ 14 ]}

وقد ثبت أن مستقبل حمض الريتينويك ألفا يتفاعل مع:

أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران المعدلة وراثيًا أن حذف نسخة واحدة من جين RARA لم يُحدث أي خلل ملحوظ، بينما أدى حذف النسختين معًا إلى ظهور أعراض مشابهة لأعراض نقص فيتامين أ. وقد أثبت هذا أن الأنواع الفرعية الثلاثة من مستقبلات حمض الريتينويك (RARs) تعمل بشكل متكامل. ^{[ 38 ]}

المحفزات

• AM580 (RARα الانتقائي) ^{[ 39 ]}
• حمض الأروتينويد (غير انتقائي)
• تاميباروتين (مستقبل RARα انتقائي مع بعض النشاط في مستقبل RARβ ولكن بتقارب منخفض لمستقبل RARγ) - أميد عكسي لـ AM580
• تريتينوين (غير انتقائي)

الخصوم

• BMS-189453 (غير انتقائي)
• ER-50891 ^{[ 40 ]}
• SR210831C ^{[ 41 ]}
• YCT529 (انتقائي لمستقبلات RAR-α)

• مستقبل حمض الريتينويك
• مستقبلات الريتينويد إكس
• ابيضاض الدم النخاعي الحاد

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .