الخلايا التائية التنظيمية

الخلايا التائية التنظيمية ( Tregs / ˈtiːrɛɡ / أو خلايا T _reg )، والمعروفة سابقًا بالخلايا التائية الكابتة ، هي مجموعة فرعية من الخلايا التائية تُعدّل الجهاز المناعي ، وتحافظ على تحمل المستضدات الذاتية ، وتمنع أمراض المناعة الذاتية . تُعتبر خلايا T _reg مثبطة للمناعة ، وتعمل عمومًا على كبح أو تثبيط تحفيز وتكاثر الخلايا التائية الفعالة . ^{[ 1 ]} تُعبّر خلايا T _reg عن المؤشرات الحيوية CD4 و FOXP3 و CD25 ، ويُعتقد أنها مشتقة من نفس سلالة خلايا CD4 ⁺ الساذجة . ^{[ 2 ]} ولأن الخلايا التائية الفعالة تُعبّر أيضًا عن CD4 وCD25، يصعب التمييز بين خلايا T _{reg وخلايا CD4} ⁺ الفعالة ، مما يجعل دراستها صعبة. وقد وجدت الأبحاث أن السيتوكين عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) ضروري لخلايا T _reg لتتمايز من خلايا CD4 ⁺ الساذجة ، وهو مهم في الحفاظ على استتباب خلايا T _reg . ^{[ 3 ]}        

أشارت نماذج الفئران إلى أن تعديل الخلايا التائية التنظيمية (T _reg)  قد يُعالج أمراض المناعة الذاتية والسرطان، ويُسهّل عمليات زراعة الأعضاء ^{[ 4 ]} والتئام الجروح ^{[ 5 ]} . إلا أن آثارها على السرطان معقدة. إذ تميل الخلايا التائية _{التنظيمية}  إلى الارتفاع لدى مرضى السرطان، ويبدو أنها تُستقطب إلى مواقع العديد من الأورام . وقد أشارت دراسات أُجريت على البشر ونماذج حيوانية إلى أن ارتفاع أعداد الخلايا التائية _{التنظيمية}  في البيئة الدقيقة للورم يُنذر بتشخيص سيئ ، ويُعتقد أن هذه الخلايا تُثبّط مناعة _الورم  ، مما يُعيق قدرة الجسم الفطرية على السيطرة على نمو الخلايا السرطانية ^{[ 6 ]} . ويبحث مجال العلاج المناعي في كيفية الاستفادة من تنظيم الخلايا التائية في علاج السرطان ^{[ 7 ] .}

مُنحت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2025 بشكل مشترك إلى ماري إي. برونكو ، وفريدريك جيه. رامسديل ، وشيمون ساكاغوتشي لاكتشافاتهم المتعلقة بالتسامح المناعي المحيطي ، ويعود ذلك إلى حد كبير إلى عملهم في تحديد وتوصيف الخلايا التائية _{التنظيمية .} ^{[ 8 ]} 

الخلايا التائية التنظيمية هي أحد مكونات الجهاز المناعي، وتعمل على كبح الاستجابات المناعية للخلايا الأخرى. يُعدّ هذا بمثابة "فحص ذاتي" هام مُدمج في الجهاز المناعي لمنع ردود الفعل المفرطة. تتخذ الخلايا التائية التنظيمية أشكالًا عديدة، وأكثرها فهمًا هي تلك التي تُعبّر عن CD4 وCD25 وFOXP3 ( الخلايا التائية التنظيمية CD4 ⁺ CD25 ⁺ ). تختلف  هذه الخلايا التائية _{التنظيمية عن} الخلايا التائية المساعدة . ^{[ 9 ]} ومن أنواع الخلايا التائية التنظيمية الأخرى الخلايا التائية _{التنظيمية} 17. ^{[ 10 ]} تُشارك الخلايا التائية التنظيمية في إيقاف الاستجابات المناعية بعد القضاء بنجاح على الكائنات الغازية، وكذلك في الوقاية من أمراض المناعة الذاتية. ^{[ 11 ]}  

تُعرف الخلايا التائية التنظيمية CD4 ⁺ FOXP3 ⁺ CD25(high) باسم الخلايا التائية التنظيمية "الطبيعية" ^{[ 12 ]} لتمييزها عن مجموعات الخلايا التائية "الكابحة" التي تُنتج في المختبر . تشمل مجموعات الخلايا التائية التنظيمية الأخرى Tr1 وTh3 _و CD8 ⁺ CD28- ^{والخلايا} التائية المقيدة بـ Qa-1 . ولا يزال دور هذه المجموعات في تحمل الذات واستتباب المناعة غير واضح تمامًا. يُمكن استخدام FOXP3 كعلامة جيدة للخلايا التائية CD4 ⁺ CD25 ⁺ في الفئران ، على الرغم من أن الدراسات الحديثة أظهرت أيضًا وجود FOXP3 في الخلايا التائية CD4 + ^CD25- . في البشر، يُعبر عن FOXP3 أيضًا بواسطة الخلايا التائية التقليدية المنشطة حديثًا ، ^{وبالتالي} لا يُحدد الخلايا التائية _{التنظيمية البشرية تحديدًا دقيقًا} ^{[ 13 ] .}       

تنشأ جميع الخلايا التائية من خلايا جذعية في نخاع العظم ، والتي تلتزم بسلالتها في الغدة الزعترية . تبدأ جميع الخلايا التائية كخلايا CD4- CD8- TCR- في مرحلة DN (السالبة المزدوجة)، حيث تعيد الخلية ترتيب جينات مستقبلات الخلايا التائية لتكوين جزيء وظيفي فريد، والذي تختبره بدورها ضد خلايا في قشرة الغدة الزعترية بحثًا عن أدنى مستوى من التفاعل مع جزيئات MHC الذاتية. إذا تلقت هذه الإشارات، فإنها تتكاثر وتُظهر كلاً من CD4 وCD8، لتصبح خلايا موجبة مزدوجة. يتم اختيار الخلايا التائية التنظيمية ( T regs ) _على الخلايا المقاومة للإشعاع والمشتقة من نخاع العظم والتي تُعبر عن جزيئات MHC من الفئة الثانية، أو على جسيمات هاسال في الغدة الزعترية. في مرحلة الخلايا التائية المزدوجة الإيجابية (DP)، يتم اختيار هذه الخلايا من خلال تفاعلها مع الخلايا الموجودة داخل الغدة الزعترية، وتبدأ في نسخ جين Foxp3، وتصبح خلايا تائية _{تنظيمية (T reg)} ، على الرغم من أنها قد لا تبدأ في التعبير عن Foxp3 إلا في مرحلة الخلايا التائية المفردة الإيجابية، وعندها تصبح خلايا تائية تنظيمية وظيفية _. لا تمتلك الخلايا التائية _{التنظيمية التعبير المحدود لمستقبلات الخلايا} التائية (TCR) الموجود في الخلايا التائية القاتلة الطبيعية (NKT) أو الخلايا التائية γδ؛ _بل تتمتع بتنوع أكبر في مستقبلات الخلايا التائية مقارنةً بالخلايا التائية الفعالة، مع ميل نحو الببتيدات الذاتية.

تُحدد عملية اختيار الخلايا التائية التنظيمية (T _reg) بمدى تقاربها مع معقد الببتيد الذاتي-MHC. ويُعدّ اختيار الخلية لتصبح T _reg عملية دقيقة ، أي لا تكون قوية جدًا ولا ضعيفة جدًا، بل مناسبة تمامًا؛ ^{[ 14 ]} فالخلية التائية التي تتلقى إشارات قوية جدًا ستخضع للموت المبرمج (الاستماتة)؛ أما الخلية التي تتلقى إشارة ضعيفة فستبقى على قيد الحياة ويتم اختيارها لتصبح خلية فعالة. وإذا تلقت الخلية التائية إشارة متوسطة، فإنها ستصبح خلية تنظيمية. ونظرًا للطبيعة العشوائية لعملية تنشيط الخلايا التائية، فإن جميع مجموعات الخلايا التائية التي تحمل مستقبلات الخلايا التائية (TCR) معينة ستنتهي بمزيج من الخلايا الفعالة (T _eff) والخلايا التنظيمية (T _reg) ، وتُحدد النسب النسبية بناءً على مدى تقارب الخلية التائية مع معقد الببتيد الذاتي-MHC. حتى في نماذج الفئران التي تحتوي على خلايا معدلة وراثيًا تحمل مستقبلات الخلايا التائية (TCR) تم اختيارها على نسيج ضام مُفرز لمستضدات محددة، فإن الحذف أو التحويل لا يكون كاملاً.

بعد التفاعل مع معقد الببتيد الذاتي MHC، يجب على الخلية التائية زيادة التعبير عن IL-2R و CD25 وأفراد عائلة TNFR الفائقة ، GITR و OX40 و TNFR2 _، لتصبح سلفًا للخلايا التائية ^{التنظيمية CD25 +} FOXP3- . ثم يصبح التعبير عن عامل النسخ FOXP3 ضروريًا لنضج هذه الخلية لتصبح خلية تائية _{تنظيمية} ناضجة . يتم تحفيز التعبير عن Foxp3 بواسطة السيتوكينات المعتمدة على السلسلة γ (CD132)، وخاصة IL-2 و/أو IL-15. ^{[ 15 ] [ 16 ]} لا يكفي IL-2 وحده لتحفيز التعبير عن Foxp3. بينما يُنتَج IL-2 بواسطة الخلايا التائية الذاتية التفاعل في الغدة الزعترية، يُنتَج IL-15 بواسطة الخلايا السدوية للغدة الزعترية، وخاصة خلايا mTECs و cTECs . ^{[ 15 ]}

تم مؤخرًا تحديد مجموعة فرعية أخرى من طلائع الخلايا التائية _{التنظيمية} . تفتقر هذه المجموعة الفرعية إلى CD25 وتتميز بانخفاض تعبير Foxp3. ويعتمد تطورها بشكل أساسي على IL-15. تتميز هذه المجموعة الفرعية بانخفاض ألفة ارتباطها بالمستضدات الذاتية مقارنةً بالمجموعة الفرعية ذات التعبير ^{العالي لـ CD25 و} Foxp3 . تُنتج كلتا المجموعتين خلايا تائية _{تنظيمية} ناضجة بعد التحفيز بـ IL-2 بكفاءة متقاربة في كل من التجارب المخبرية والحيوية . تُظهر الخلايا السلفية ^{ذات التعبير العالي لـ CD25 و} Foxp3 زيادة في موت الخلايا المبرمج وتتطور إلى خلايا تائية _{تنظيمية} ناضجة بوتيرة أسرع من الخلايا السلفية ذات التعبير ^{المنخفض} لـ Foxp3 . ^{[ 17 ]} تحمي الخلايا التائية _{التنظيمية المشتقة من الخلايا السلفية ذات التعبير} ^العالي لـ CD25 ^و Foxp3 من التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي، بينما تحمي تلك المشتقة من الخلايا السلفية ذات التعبير ^{المنخفض لـ CD25 و} Foxp3 من التهاب القولون الناجم عن الخلايا التائية . ^{[ 15 ]}

يمكن تقسيم الخلايا التائية التنظيمية الناضجة CD25+Foxp3+ إلى مجموعتين فرعيتين مختلفتين بناءً على مستوى التعبير عن CD25 وGITR و PD-1 . تحدّ الخلايا التائية التنظيمية التي تُظهر مستويات منخفضة من CD25 وGITR وPD-1 من تطور التهاب القولون عن طريق تعزيز تحويل الخلايا التائية التقليدية CD4 ⁺ إلى خلايا تائية تنظيمية محيطية (pTreg). أما الخلايا التائية التنظيمية التي تُظهر مستويات عالية من CD25 وGITR وPD-1 فهي أكثر تفاعلاً مع الذات وتتحكم في تكاثر الخلايا اللمفاوية في العقد اللمفاوية المحيطية، وقد يكون لديها القدرة على الحماية من اضطرابات المناعة الذاتية. ^{[ 15 ]}

يتأخر تكوين الخلايا التائية _{التنظيمية} Foxp3 ^{+ في الغدة الزعترية لعدة أيام مقارنةً بالخلايا} _{التائية الفعالة} ، ولا يصل إلى مستويات البالغين في الغدة الزعترية أو الأنسجة المحيطية إلا بعد حوالي ثلاثة أسابيع من الولادة. تتطلب الخلايا التائية _{التنظيمية} تحفيزًا مشتركًا بواسطة CD28 ، ويقتصر التعبير عن B7.2 بشكل كبير على لب الغدة الزعترية، ويبدو أن تطوره يوازي تطور الخلايا Foxp3 ⁺ . وقد أشير إلى وجود صلة بينهما، ولكن لم يتم إثبات وجود صلة قاطعة بين العمليتين حتى الآن. لا يُعد TGF-β ضروريًا لوظيفة الخلايا التائية _{التنظيمية} في الغدة الزعترية، حيث أن الخلايا التائية _{التنظيمية} الزعترية من فئران TGFβRII-DN غير الحساسة لـ TGF-β فعالة.

يجب أن يكون الجهاز المناعي قادرًا على التمييز بين خلايا الجسم وخلايا غير الجسم. عندما يفشل هذا التمييز، يدمر الجهاز المناعي خلايا وأنسجة الجسم، مما يؤدي إلى أمراض المناعة الذاتية . تعمل الخلايا التائية التنظيمية  بنشاط على كبح تنشيط الجهاز المناعي ومنع التفاعلات المناعية الذاتية المرضية، أي أمراض المناعة الذاتية.  ويتجلى الدور الحاسم الذي تلعبه الخلايا التائية التنظيمية في الجهاز المناعي من خلال متلازمة المناعة الذاتية الحادة الناتجة عن نقص وراثي في ​​هذه  الخلايا ( متلازمة IPEX - انظر أدناه أيضًا).

لم تُحدد الآلية الجزيئية التي  تُمارس بها الخلايا التائية التنظيمية نشاطها الكابت/التنظيمي بشكل قاطع، وهي موضوع بحث مكثف. وقد أسفرت التجارب المخبرية عن نتائج متباينة فيما يتعلق بضرورة التلامس المباشر بين الخلايا مع الخلية المراد تثبيطها. وفيما يلي بعض الآليات المقترحة لتثبيط المناعة:

• تُنتج الخلايا التائية التنظيمية  عددًا من السيتوكينات المثبطة، بما في ذلك TGF-β، [ ^{25 ] والإنترلوكين} 35  ، [ ^{26 ] والإنترلوكين} 10. [ ^{27 ] ويبدو} أيضًا أن الخلايا التائية التنظيمية قادرة على تحفيز أنواع أخرى من  الخلايا على التعبير عن الإنترلوكين 10. ^{[ 28 ]}  
•  تستطيع الخلايا التائية التنظيمية إنتاج غرانزيم  ب ، الذي بدوره يحفز موت الخلايا المبرمج للخلايا الفعالة. وقد أشارت التقارير إلى أن  الخلايا التائية التنظيمية من  الفئران التي تعاني من نقص غرانزيم ب أقل فعالية في كبح تنشيط  الخلايا التائية الفعالة. ^{[ 29 ]}
• الإشارات العكسية من خلال التفاعل المباشر مع الخلايا المتغصنة وتحفيز إنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز المثبط للمناعة . ^{[ 30 ]}
• الإشارة من خلال الإنزيمات الخارجية CD39 و CD73 مع إنتاج الأدينوزين المثبط للمناعة . ^{[ 31 ] [ 32 ]}
• من خلال التفاعلات المباشرة مع الخلايا المتغصنة بواسطة LAG3 و TIGIT . ^{[ 33 ] [ 34 ]} تُقدّم هذه المراجعة لتفاعلات الخلايا التائية _{التنظيمية} مع الخلايا المتغصنة تمييزًا بين الآليات الموصوفة للخلايا البشرية مقابل خلايا الفئران. ^{[ 35 ]}
• تتمثل إحدى آليات التحكم الأخرى في حلقة التغذية الراجعة للإنترلوكين-2.  تُنتج الخلايا التائية المُنشَّطة بالمستضدات الإنترلوكين-2، الذي يعمل بدوره على مستقبلات الإنترلوكين-2 الموجودة على  الخلايا التائية التنظيمية، مُنبهًا إياها إلى وجود  نشاط عالٍ للخلايا التائية في المنطقة، فتُطلق استجابة تثبيطية ضدها. تُعد هذه حلقة تغذية راجعة سلبية لضمان عدم حدوث رد فعل مفرط. في حال وجود عدوى فعلية، تعمل عوامل التهابية أخرى على تثبيط هذا التثبيط. يؤدي تعطيل هذه الحلقة إلى فرط الاستجابة المناعية، ويمكن للتنظيم أن يُعدِّل من قوة الاستجابة المناعية. ^{[ 36 ]} ويُشير اقتراح ذو صلة فيما يتعلق بالإنترلوكين-2 إلى أن الخلايا التائية التنظيمية المُنشَّطة تمتص الإنترلوكين-2 بشراهة شديدة لدرجة أنها تحرم الخلايا التائية الفعالة من كمية كافية منه لتجنب موتها المبرمج. ^{[ 19 ]}
• تتمثل إحدى الآليات الرئيسية للتثبيط بواسطة  الخلايا التائية التنظيمية في منع التحفيز المشترك من خلال CD28 على الخلايا التائية الفعالة  عن طريق عمل جزيء CTLA-4 . ^{[ 37 ]}
• تؤدي الخلايا التائية التنظيمية  أيضًا أدوارًا خاصة بالأنسجة في الإصلاح والتسامح وتعديل الالتهاب عبر الجهاز العصبي المركزي والجهاز الهضمي والمفاصل والجلد والرئتين. ^{[ 38 ]}

تتطور الخلايا اللمفاوية التائية التنظيمية أثناء التطور الجنيني إما في الغدة الزعترية أو في المحيط. وبناءً على ذلك، تنقسم إلى خلايا تائية تنظيمية طبيعية وخلايا تائية تنظيمية مستحثة. ^{[ 39 ]}

تتميز الخلايا اللمفاوية التائية التنظيمية الطبيعية (tTregs، nTregs) بالتعبير المستمر عن FoxP3 ومستقبلات الخلايا التائية (TCR) مع ألفة ذاتية عالية نسبيًا. توجد هذه الخلايا بشكل رئيسي في الجسم في مجرى الدم أو العقد اللمفاوية ، وتتمثل وظيفتها الأساسية في منح تحمل للمستضدات الذاتية. ^{[ 39 ]}

تنشأ الخلايا التائية التنظيمية المستحثة (المحيطية) (iTregs، pTregs) في ظروف معينة بوجود الإنترلوكين-2 (IL-2) وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في المحيط، وتبدأ في التعبير عن FoxP3 بشكل قابل للاستحثاث، لتصبح بذلك مكافئة وظيفيًا للخلايا التائية التنظيمية التقليدية (tTreg). مع ذلك، توجد الخلايا التائية التنظيمية المستحثة بشكل أساسي في أنسجة الحاجز المحيطي، حيث تشارك بشكل رئيسي في منع الالتهاب في وجود مستضدات خارجية. ^{[ 39 ]}

تشمل السمات الرئيسية التي تميز خلايا tTreg و iTreg وجود بروتينَي هيليوس ونيوروبيلين-1 ، مما يشير إلى منشأها في الغدة الزعترية. ومن السمات الأخرى التي تميز هاتين المجموعتين من خلايا Treg استقرار التعبير عن بروتين FoxP3 في بيئات مختلفة. ^{[ 39 ]}

يُعدّ أحد الأسئلة المهمة كيفية تعديل النشاط المثبط للمناعة للخلايا التائية التنظيمية أثناء الاستجابة المناعية المستمرة. فبينما تمنع وظيفة تثبيط المناعة لهذه الخلايا تطور أمراض المناعة الذاتية، إلا أنها غير مرغوب فيها أثناء الاستجابات المناعية للكائنات الدقيقة المعدية.

سرطان

غالباً ما ترتبط الخلايا التائية التنظيمية CD4 ^{+ بالأورام الصلبة في كل من البشر ونماذج الفئران. ويرتبط ازدياد أعداد الخلايا التائية التنظيمية في سرطانات الثدي والقولون والمستقيم والمبيض بتوقعات أسوأ للمرض. [ 71 ]} 

تحفز الخلايا البائية في سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية CD70 ⁺  التعبير عن FOXP3 والوظيفة التنظيمية في الخلايا ^{التائية CD4 +} CD25- داخل الورم . ^{[ 72 ]} 

تُثير معظم الأورام استجابة مناعية في الجسم المضيف، تتوسطها مستضدات الورم، مما يميز الورم عن الخلايا غير السرطانية الأخرى. ويؤدي ذلك إلى ظهور أعداد كبيرة من الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) في البيئة الدقيقة للورم (TME). ^{[ 73 ]} قد تستهدف هذه الخلايا اللمفاوية الخلايا السرطانية، وبالتالي تُبطئ أو تُوقف نمو الورم. ومع ذلك، فإن هذه العملية معقدة لأن الخلايا التائية _{التنظيمية}  (T reg) يبدو أنها تُهيأ بشكل تفضيلي إلى البيئة الدقيقة للورم. في حين أن الخلايا التائية _{التنظيمية}  تُشكل عادةً حوالي 4% فقط من الخلايا التائية المساعدة (CD4 ⁺⁾  ، إلا أنها قد تُشكل ما يصل إلى 20-30% من مجموع الخلايا التائية المساعدة (CD4 ⁺ ) حول البيئة الدقيقة للورم. ^{[ 74 ]}

تُعدّ نسبة الخلايا التائية التنظيمية (T _reg) إلى  الخلايا التائية الفعالة (Effector T cells) في بيئة الورم (TME) عاملاً حاسماً في نجاح الاستجابة المناعية للسرطان. ترتبط المستويات العالية من الخلايا التائية _{التنظيمية في بيئة الورم بتشخيص سيئ في العديد من أنواع السرطان،} ^{[ 75 ]} مثل سرطان المبيض، والثدي، والكلى، والبنكرياس. ^{[ 74 ]} يشير هذا إلى أن الخلايا التائية _{التنظيمية} تثبط الخلايا التائية الفعالة وتعيق استجابة الجسم المناعية ضد السرطان. مع ذلك، في بعض أنواع السرطان، يكون العكس صحيحاً، حيث ترتبط المستويات العالية من الخلايا التائية _{التنظيمية} بتشخيص إيجابي. يُلاحظ هذا الاتجاه في أنواع من السرطان مثل سرطان القولون والمستقيم والليمفوما الجريبية . قد يُعزى ذلك إلى قدرة الخلايا التائية _{التنظيمية} على تثبيط الالتهاب العام، المعروف بتحفيزه لتكاثر الخلايا وانتشارها. ^{[ 74 ]} تشير هذه التأثيرات المتناقضة إلى أن دور الخلايا التائية التنظيمية _في تطور السرطان يعتمد بشكل كبير على نوع الورم وموقعه.      

على الرغم من أن آلية انتقال الخلايا التائية التنظيمية (T _reg) بشكل تفضيلي إلى بيئة الورم الدقيقة (TME) لا تزال غير مفهومة تمامًا _، إلا أن الانجذاب الكيميائي يُرجح أن يكون مدفوعًا بإنتاج الكيموكينات من قِبَل الورم. ويُسهّل ارتباط مستقبل الكيموكين CCR4، الموجود على سطح هذه _{الخلايا} ، بالرابط CCL22، الذي تُفرزه أنواع عديدة من الخلايا السرطانية، عملية ارتشاح الخلايا التائية التنظيمية إلى بيئة الورم الدقيقة. _[ ^{76 ] كما} يُمكن أن يُفسر تكاثر الخلايا التائية _{التنظيمية} في موقع الورم ارتفاع مستوياتها . ومن المعروف أن السيتوكين TGF-β، الذي تُنتجه الخلايا السرطانية عادةً، يُحفز تمايز وتكاثر الخلايا التائية _{التنظيمية} . ^{[ 76 ]}     

يُعدّ بروتين صندوق الرأس الشوكي 3 ( FOXP3 ) عامل نسخ وعلامة جزيئية أساسية للخلايا التائية _{التنظيمية}  . وقد يكون لتعدد أشكال FOXP3 (rs3761548) دور في تطور سرطان المعدة من خلال التأثير على وظيفة الخلايا التائية _{التنظيمية} وإفراز السيتوكينات المعدلة للمناعة، مثل IL-10 و IL-35 و TGF-β . ^{[ 77 ]}

يمكن أن تكون الخلايا التائية _{التنظيمية} الموجودة في بيئة الورم إما خلايا تائية _{تنظيمية} مستحثة أو خلايا تائية _{تنظيمية} طبيعية (من الغدة الزعترية) تتطور من خلايا سلفية ساذجة. ومع ذلك، قد تنشأ الخلايا التائية _{التنظيمية} المرتبطة بالورم أيضًا من خلايا تائية _{تنظيمية} IL-17A ⁺ Foxp3 ⁺ التي تتطور من خلايا Th17. ^{[ 78 ] [ 79 ]}

بشكل عام، ساهم تثبيط المناعة في بيئة الورم بشكل كبير في فشل العديد من علاجات السرطان المناعية. وقد أظهر استنزاف الخلايا التائية _{التنظيمية}  في النماذج الحيوانية زيادة في فعالية العلاجات المناعية، ولذلك، تتضمن العديد من العلاجات المناعية الآن استنزاف هذه _{الخلايا} . ^{[ 2 ]}

علاجات السرطان التي تستهدف الخلايا اللمفاوية التائية التنظيمية

تُعدّ الخلايا التائية التنظيمية (T _regs ) في بيئة الورم (TME) خلايا فعالة بكثرة _، وتُفرط في التعبير عن جزيئات مثبطة للمناعة مثل CTLA-4. تُؤدي الأجسام المضادة لـ CTLA-4 إلى استنزاف الخلايا التائية _{التنظيمية} ، وبالتالي زيادة الخلايا التائية CD8 ⁺ الفعالة ضد الورم. تمت الموافقة على استخدام الجسم المضاد لـ CTLA-4، إيبيليموماب، لعلاج مرضى سرطان الجلد المتقدم. يُثبّط جزيء نقطة التفتيش المناعية PD-1 تنشيط كلٍ من الخلايا التائية التقليدية والخلايا التائية _{التنظيمية ، وقد يُؤدي استخدام الأجسام المضادة لـ PD-1 إلى تنشيط الخلايا التائية التنظيمية} ووظيفتها المثبطة للمناعة . من المحتمل أن تكون مقاومة العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ PD-1 ناتجة عن زيادة نشاط الخلايا التائية _{التنظيمية} . يُطلق على التطور السريع للسرطان عند حجب PD-1 اسم المرض المُفرط التطور. تشمل العلاجات التي تستهدف تثبيط الخلايا التائية _{التنظيمية} الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CD25 والأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CCR4. ويجري حاليًا دراسة مُنشّط OX40 ومُنشّطات GITR. ^{[ 78 ] [ 80 ]} من الممكن أيضًا استهداف إشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR) عن طريق تثبيط كينازات التيروسين. على سبيل المثال، يُستخدم مثبط كيناز التيروسين داساتينيب لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن، ويرتبط بتثبيط الخلايا التائية التنظيمية (T _reg) . ^{[ 81 ]}

على غرار الخلايا التائية الأخرى، تتطور الخلايا التائية التنظيمية في الغدة الزعترية . تشير أحدث الأبحاث إلى أن الخلايا التائية التنظيمية تتميز بتعبيرها عن عامل النسخ FOXP3 (عامل النسخ FOXP3) من عائلة عامل النسخ Forkhead . يُعدّ التعبير عن FOXP3 ضروريًا لتطور الخلايا التائية التنظيمية، ويبدو أنه يتحكم في برنامج جيني يُحدد مصير هذه الخلية. ^{[ 82 ]} توجد الغالبية العظمى من الخلايا التائية التنظيمية المُعبرة عن FOXP3 ضمن مجموعة الخلايا CD4 ^{+ المُقيدة بجزيئات} معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من الفئة الثانية، وتُعبر عن مستويات عالية من سلسلة ألفا لمستقبل الإنترلوكين-2 (CD25). بالإضافة إلى الخلايا CD4 ⁺ CD25 ⁺ المُعبرة عن FOXP3 ، يبدو أن هناك أيضًا مجموعة فرعية من الخلايا التائية التنظيمية CD8 ⁺ المُعبرة عن FOXP3 والمُقيدة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى. لا يبدو أن خلايا CD8 ⁺ T المُعبرة عن FOXP3 تعمل بشكل فعال لدى الأفراد الأصحاء، ولكن يتم تحفيزها في حالات أمراض المناعة الذاتية عن طريق تنشيط مستقبلات الخلايا التائية لكبح الاستجابات المناعية التي يتوسطها IL-17. ^{[ 83 ]} على عكس الخلايا التائية التقليدية، لا تُنتج الخلايا التائية التنظيمية IL-2، وبالتالي فهي غير مستجيبة في الحالة الطبيعية.

تُستخدم عدة طرق مختلفة في الأبحاث لتحديد ومراقبة الخلايا التائية _{التنظيمية (T reg}  ). في البداية، استُخدم التعبير العالي عن الواسمات السطحية CD25 وCD4 (خلايا CD4 ⁺ CD25 ⁺ ). إلا أن هذه الطريقة تُشكل إشكالية، إذ يُعبر عن CD25 أيضًا على الخلايا التائية غير التنظيمية في حالات تنشيط المناعة، كما هو الحال أثناء الاستجابة المناعية لمسببات الأمراض. وبناءً على التعبير عن CD4 وCD25، تُشكل الخلايا التائية التنظيمية ما بين 5-10% من المجموعة الفرعية الناضجة من خلايا CD4 ⁺ التائية في الفئران والبشر، بينما يُمكن قياس ما بين 1-2% من الخلايا التائية _{التنظيمية} في الدم الكامل. وقد أتاح القياس الإضافي للتعبير الخلوي عن بروتين FOXP3 تحليلًا أكثر دقة للخلايا التائية _{التنظيمية}  (خلايا CD4 ⁺ CD25 ⁺ FOXP3 ⁺ ). مع ذلك، يُعبر عن FOXP3 بشكل عابر أيضًا في الخلايا التائية الفعالة المُنشطة لدى البشر، مما يُعقد إجراء تحليل دقيق للخلايا التائية _{التنظيمية} باستخدام CD4 وCD25 وFOXP3 كواسمات في البشر. لذا، يُعدّ التعبير العالي عن CD25 مع غياب أو انخفاض مستوى التعبير عن البروتين السطحي CD127 (IL-7RA) المعيار الذهبي لتحديد الخلايا التائية التنظيمية (T _regs ) ضمن الخلايا التائية غير المنشطة CD3 ⁺ CD4 ⁺  . في حال عدم اشتراط وجود خلايا حية، فإن إضافة FOXP3 إلى مزيج CD25 وCD127 يُعزز دقة التشخيص. وقد وُصفت عدة مؤشرات إضافية، مثل التعبير العالي عن CTLA-4 (الجزيء المرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة-4) و GITR (مستقبل TNF المُحفز بالجلوكوكورتيكويد) على الخلايا التائية التنظيمية، إلا أن الأهمية الوظيفية لهذا التعبير لا تزال غير محددة. ثمة اهتمام كبير بتحديد مؤشرات سطح الخلية التي تُعبّر عنها جميع الخلايا التائية التنظيمية المُعبّرة عن FOXP3 بشكل فريد ومحدد. مع ذلك، لم يتم تحديد أي جزيء من هذا القبيل حتى الآن.

يُعدّ تحديد الخلايا التائية _{التنظيمية} (T regs) بعد تنشيط الخلايا أمرًا صعبًا، إذ تُظهر الخلايا التائية التقليدية CD25، وتُظهر FOXP3 بشكل عابر، وتفقد التعبير عن CD127 عند التنشيط. وقد ثبت أنه يمكن الكشف عن الخلايا التائية _{التنظيمية} باستخدام فحص علامات التنشيط من خلال التعبير عن CD39 ^{[ 84 ]} بالإضافة إلى التعبير المشترك عن CD25 و OX40 (CD134)، والتي تُحدد الخلايا النوعية للمستضد بعد تحفيزها بالمستضد لمدة 24-48 ساعة. ^{[ 85 ] [ 86 ]}

إضافةً إلى البحث عن مؤشرات بروتينية جديدة، وُصفت في الأدبيات العلمية طريقةٌ مختلفة لتحليل ومراقبة الخلايا التائية _{التنظيمية} (T reg) بدقةٍ أكبر. تعتمد هذه الطريقة على تحليل مثيلة الحمض النووي (DNA) . ففي الخلايا التائية _{التنظيمية} فقط ، دون غيرها من أنواع الخلايا، بما في ذلك الخلايا التائية الفعالة المنشطة، وُجدت منطقةٌ معينةٌ ضمن جين FOXP3 (TSDR، وهي المنطقة المُزالة منها مثيلةٌ والمخصصة للخلايا التائية _{التنظيمية} ) غير مثيلة، مما يسمح بمراقبة هذه _{الخلايا} من خلال تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) أو طرق تحليل الحمض النووي الأخرى. ^{[ 87 ]} يُعد التفاعل بين خلايا Th17 والخلايا التائية التنظيمية مهمًا في العديد من الأمراض، مثل أمراض الجهاز التنفسي. ^{[ 88 ]}   

تشير الأدلة الحديثة إلى أن الخلايا البدينة قد تكون وسيطًا مهمًا للتسامح المحيطي المعتمد على الخلايا التائية _{التنظيمية} . ^{[ 89 ]}

تم تحديد طفرات جينية في الجين المشفر لبروتين FOXP3 لدى كل من البشر والفئران، وذلك استنادًا إلى المرض الوراثي الناجم عن هذه الطفرات. ويُعدّ هذا المرض أبرز دليل على الدور المحوري الذي تلعبه الخلايا التائية التنظيمية في الحفاظ على وظيفة الجهاز المناعي الطبيعية. يُصاب البشر الذين يحملون طفرات في جين FOXP3 باضطراب مناعي ذاتي حاد وسريع الزوال يُعرف باسم متلازمة خلل تنظيم المناعة ، واعتلال الغدد الصماء المتعدد، واعتلال الأمعاء المرتبط بالكروموسوم X ( IPEX ). ^{[ 99 ] [ 100 ]}

تتميز متلازمة IPEX بتطور مناعة ذاتية جهازية شديدة خلال السنة الأولى من العمر، مما يؤدي إلى ظهور الأعراض الثلاثية الشائعة المتمثلة في الإسهال المائي، والتهاب الجلد الإكزيمي، واضطرابات الغدد الصماء التي تظهر في أغلب الأحيان على شكل داء السكري المعتمد على الأنسولين . يعاني معظم المصابين من ظواهر مناعية ذاتية أخرى، بما في ذلك فقر الدم الانحلالي الإيجابي لاختبار كومبس، وقلة الصفيحات المناعية الذاتية، وقلة العدلات المناعية الذاتية، واعتلال الكلى الأنبوبي. يموت غالبية الذكور المصابين خلال السنة الأولى من العمر إما بسبب اضطرابات أيضية أو تسمم الدم. كما لوحظ مرض مشابه في فأر طافر تلقائي في جين FOXP3 يُعرف باسم "سكورفي".

• قائمة بأنواع الخلايا المتميزة في جسم الإنسان البالغ