إنزيم نازع الماء من السيرين

إنزيم سيرين ديهيدراتاز ، أو لياز أمونيا- سيرين (SDH)، ينتمي إلى عائلة بيتا من الإنزيمات المعتمدة على فوسفات البيريدوكسال (PLP) . يوجد إنزيم SDH على نطاق واسع في الطبيعة، لكن بنيته وخصائصه تختلف بين الأنواع. يوجد إنزيم SDH في الخميرة والبكتيريا وسيتوبلازم خلايا الكبد لدى الثدييات . يحفز إنزيم SDH نزع الأمين من- سيرين لإنتاج البيروفات ، مع إطلاق الأمونيا . ^{[ 1 ]}

يحتوي هذا الإنزيم على ركيزة واحدة ، وهي L- سيرين ، وناتجين ، وهما البيروفات والأمونيا _، ويستخدم عاملًا مساعدًا واحدًا ، وهو فوسفات البيريدوكسال (PLP). يتمثل الدور الرئيسي لهذا الإنزيم في استحداث الجلوكوز في سيتوبلازم الكبد .

يُعرف إنزيم سيرين ديهيدراتاز أيضًا باسم: ^{[ 2 ]}

• إنزيم الأمونيا-لياز ل-سيرين
• سيرين دياميناز
• إنزيم نازع الماء من الأحماض الأمينية L-هيدروكسي
• نازعة أمين السيرين L
• إنزيم نازع الماء من إل-سيرين
• هيدروليز إل-سيرين

يحتوي إنزيم SDH الكامل على 319 حمضًا أمينيًا ، وجزيء واحد من العامل المساعد PLP . ^{[ 1 ]} يتشابه الطي العام للوحدة الأحادية إلى حد كبير مع طي إنزيمات أخرى تعتمد على PLP من عائلة بيتا. يحتوي الإنزيم على نطاق تحفيزي كبير يرتبط بـ PLP ونطاق صغير. يرتبط النطاقان بواسطة حمضين أمينيين 32-35 و138-146، والفجوة الداخلية الناتجة هي مساحة الموقع النشط. ^{[ 1 ]}

يتبع التفاعل المحفز بواسطة إنزيم سيرين ديهيدراتاز النمط الملاحظ في التفاعلات الأخرى المعتمدة على PLP. يتم تكوين رابطة قاعدة شيف ، وتُحرر مجموعة أمينو أكريلات التي تخضع لتحلل مائي غير إنزيمي لتكوين البيروفات . ^{[ 4 ]}

وفقًا لسلسلة التجارب التي أجراها كليلاند (1967)، أظهر المعدل الخطي لتكوين البيروفات عند تراكيز مختلفة من المثبطات أن السيستين- L والسيرين-D يثبطان إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات (SDH) تنافسيًا . ^{[ 5 ]} ويعود سبب تثبيط نشاط SDH بواسطة السيستين-L إلى تكوّن كبريت غير عضوي منه عبر إنزيم نازع كبريت السيستين، ومن المعروف أن المجموعات المحتوية على الكبريت تعزز التثبيط. ^{[ 6 ]} كما يثبط الثريونين-L إنزيم نازع هيدروجين السيرين تنافسيًا أيضًا.

علاوة على ذلك، من المعروف أن الأنسولين يُسرّع عملية تحلل الجلوكوز ويُثبّط تحفيز إنزيم سيرين ديهيدراتاز في كبد الفئران البالغة المصابة بداء السكري . ^{[ 7 ]} وقد أظهرت الدراسات أن الأنسولين يُسبب تثبيطًا بنسبة 40-50% لتحفيز إنزيم سيرين ديهيدراتاز بواسطة الجلوكاجون في خلايا كبد الفئران. ^{[ 8 ]} كما أظهرت الدراسات أن الأنسولين والإبينفرين يُثبّطان نشاط إنزيم سيرين ديهيدراتاز عن طريق تثبيط نسخ جين SDH في خلايا الكبد. ^{[ 9 ]} وبالمثل، فإن زيادة مستويات الجلوكاجون تزيد من نشاط إنزيم SDH لأن هذا الهرمون يُحفّز إنتاج هذا الإنزيم. وهذا منطقي في سياق استحداث الجلوكوز . يتمثل الدور الرئيسي لإنزيم SDH في إنتاج البيروفات الذي يُمكن تحويله إلى جلوكوز حر. يُعطي الجلوكاجون إشارة لتثبيط استحداث الجلوكوز وزيادة كمية الجلوكوز الحر في الدم عن طريق إطلاق مخزون الجليكوجين من الكبد.

يُعد الهوموسيستين ، وهو مركب يتحد مع السيرين بواسطة إنزيم نازع هيدروجين السكسينات (SDH) لتكوين السيستاثيونين ، مثبطًا غير تنافسي لعمل هذا الإنزيم. وقد أظهرت الدراسات أن الهوموسيستين يتفاعل مع مرافق الإنزيم PLP الخاص بإنزيم SDH لتكوين مُركب. هذا المُركب خالٍ من نشاط مرافق الإنزيم، وبالتالي لا يستطيع إنزيم SDH العمل (انظر قسم آلية عمل الإنزيم ). ^{[ 10 ]} بشكل عام، يُعد الهوموسيستين حمضًا أمينيًا ومستقلبًا للميثيونين ؛ ويمكن أن تؤدي المستويات المرتفعة من الهوموسيستين إلى الإصابة ببيلة الهوموسيستين (انظر قسم أهمية المرض ). ^{[ 11 ]}

بشكل عام، تنخفض مستويات SDH مع ازدياد حجم الثدييات. ^{[ 12 ]}

يلعب إنزيم SDH دورًا هامًا في عملية استحداث الجلوكوز. ويزداد نشاطه عند اتباع نظام غذائي غني بالبروتين أو عند الصيام. خلال فترات انخفاض الكربوهيدرات ، يتحول السيرين إلى بيروفات عبر إنزيم SDH. يدخل هذا البيروفات إلى الميتوكوندريا حيث يمكن تحويله إلى أوكسالوأسيتات ، ومن ثم إلى جلوكوز. ^{[ 13 ]}

لا يُعرف الكثير عن خصائص ووظيفة إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات (SDH) البشري نظرًا لانخفاض نشاطه في الكبد البشري. في دراسة أجراها يوشيدا وكيكوتشي، تم قياس مسارات تحلل الجلايسين. يمكن تحويل الجلايسين إلى سيرين، والذي بدوره يتحول إما إلى بيروفات عبر إنزيم نازعة هيدروجين السيرين، أو يخضع لانشطار تأكسدي ينتج عنه ميثيلين-THF ، وأمونيا ، وثاني أكسيد الكربون. أظهرت النتائج الأهمية الثانوية لمسار SDH. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

قد يكون لـ SDH دور مهم في تطور ارتفاع نسبة السكر في الدم والأورام.

يُعد نقص إنزيم ثريونين ديهيدراتاز ، وهو بروتين آخر من عائلة بيتا PLP، ^{[ 15 ]} سببًا محتملاً لارتفاع سكر الدم غير الكيتوني . ^{[ 16 ]} كما وُجد أن إنزيم سيرين ديهيدراتاز غائب في سرطان القولون البشري وساركوما الفئران . يُشير اختلال التوازن الإنزيمي الملحوظ في هذه الأورام إلى أن زيادة القدرة على تخليق السيرين مرتبطة باستخدامه في تخليق النيوكليوتيدات كجزء من التزام الخلايا السرطانية بالتكاثر . ويُلاحظ هذا النمط في الساركوما والسرطانات ، وفي أورام من أصل بشري وقوارض. ^{[ 17 ]}

تتطابق نسخ الحمض النووي التكميلي (cDNA) لإنزيم سيرين ديهيدراتاز البشري والفأري باستثناء تسلسل مكون من 36 حمضًا أمينيًا. كما لوحظت أوجه تشابه بين إنزيم ثريونين ديهيدراتاز في الخميرة والإشريكية القولونية وإنزيم سيرين ديهيدراتاز البشري. يُظهر إنزيم سيرين ديهيدراتاز البشري تشابهًا في التسلسل بنسبة 27% مع إنزيم الخميرة و27% مع إنزيم الإشريكية القولونية . ^{[ 18 ]} وبشكل عام، تُظهر إنزيمات PLP درجة عالية من الحفاظ على بقايا الموقع النشط. ^{[ 18 ]}

• سيرين + ديهيدراتاز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب