مضخة الصوديوم والبوتاسيوم

إنزيم Na ⁺ /K ⁺ -ATPase هو إنزيم نشط . يستخدم الطاقة من ATP لنقل الأيونات عكس تدرج تركيزها . في الواقع، تستهلك جميع الخلايا جزءًا كبيرًا من ATP الذي تنتجه (عادةً 30%، وتصل إلى 70% في الخلايا العصبية) للحفاظ على تركيزات الصوديوم والبوتاسيوم المطلوبة في السيتوبلازم. ^{[ 4 ]} بالنسبة للخلايا العصبية، قد يكون إنزيم Na ⁺ /K ⁺ -ATPase مسؤولاً عن ما يصل إلى ثلاثة أرباع استهلاك الطاقة في الخلية. ^{[ 5 ]}

في العديد من أنواع الأنسجة، يرتبط استهلاك الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) بواسطة مضخات الصوديوم/البوتاسيوم (Na ⁺ /K ⁺ -ATPases) بعملية تحلل الجلوكوز . وقد اكتُشف ذلك لأول مرة في خلايا الدم الحمراء (شراير، 1966)، ثم ثبت لاحقًا في خلايا الكلى ^{[ 6 ]} ، والعضلات الملساء المحيطة بالأوعية الدموية ^{[ 7 ]} ، وخلايا بوركنجي القلبية ^{[ 8 ]} . ومؤخرًا، تبين أيضًا أن تحلل الجلوكوز ذو أهمية خاصة لمضخة ^{الصوديوم} / ^{البوتاسيوم} في العضلات الهيكلية، حيث يؤدي تثبيط تحلل الجليكوجين (وهو ركيزة لتحلل الجلوكوز ) إلى انخفاض نشاط مضخة الصوديوم /البوتاسيوم ^{وانخفاض} قوة الانقباض ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] .}

للحفاظ على جهد غشاء الخلية، تُبقي الخلايا تركيزًا منخفضًا لأيونات الصوديوم وتركيزًا عاليًا لأيونات البوتاسيوم داخل الخلية ( داخل الخلوي ). تعمل آلية مضخة الصوديوم-بوتاسيوم على نقل 3 أيونات صوديوم إلى الخارج وإدخال أيونين من البوتاسيوم، وبالتالي إزالة حامل شحنة موجبة واحد من الحيز داخل الخلوي (انظر قسم  الآلية لمزيد من التفاصيل). إضافةً إلى ذلك، توجد قناة قصيرة الدائرة (أي قناة أيونية عالية النفاذية للبوتاسيوم) للبوتاسيوم في الغشاء، ولذلك يكون الجهد عبر غشاء البلازما قريبًا من جهد نيرنست للبوتاسيوم.

حتى لو كانت أيونات البوتاسيوم (K ⁺⁾ والصوديوم ( Na ⁺⁾ تحمل الشحنة نفسها، فقد يكون لها جهد توازن مختلف تمامًا عند تركيزاتها داخل وخارج الخلية. يتحرك مضخ الصوديوم-بوتاسيوم نحو حالة عدم توازن مع التركيزات النسبية لأيونات ^{الصوديوم} والبوتاسيوم ^داخل وخارج الخلية. على سبيل المثال، يتراوح تركيز البوتاسيوم في السيتوسول بين 100 و140 ^ملي مولار ، بينما يتراوح تركيز الصوديوم بين 5 و15 ملي مولار. من ناحية أخرى، في الفضاء خارج الخلوي، يتراوح تركيز البوتاسيوم عادةً بين 3.5 و5 ملي ^مولار ، بينما يتراوح تركيز الصوديوم بين 135 ^{و 145 ملي مولار} . ^{[ 12 ]}

يوفر تصدير أيونات الصوديوم من الخلية القوة الدافعة للعديد من النواقل النشطة الثانوية مثل بروتينات النقل الغشائية ، والتي تستورد الجلوكوز والأحماض الأمينية والمغذيات الأخرى إلى الخلية باستخدام تدرج أيونات الصوديوم.

من المهام المهمة الأخرى ^لمضخة الصوديوم والبوتاسيوم توفير تدرج تركيز أيونات الصوديوم ^{، والذي} تستخدمه بعض عمليات النقل. ففي الأمعاء ، على سبيل المثال، يُنقل الصوديوم خارج الخلية المُمتصة من جهة الدم ( السائل الخلالي ) عبر مضخة الصوديوم ^{والبوتاسيوم} ، بينما في جهة التجويف (التجويف الداخلي)، يستخدم ناقل الصوديوم ^{والجلوكوز} تدرج تركيز أيونات الصوديوم ^الناتج كمصدر للطاقة لاستيراد كل من ^{الصوديوم} والجلوكوز ، وهي ^عملية أكثر كفاءة من الانتشار البسيط. وتوجد عمليات مماثلة في الجهاز الأنبوبي الكلوي .

^قد يؤدي تعطل مضخات الصوديوم والبوتاسيوم إلى انتفاخ الخلية. ^{يُعرَّف} التركيز الأسموزي للخلية بأنه مجموع تركيزات أنواع الأيونات المختلفة والعديد من البروتينات والمركبات العضوية الأخرى داخل الخلية. عندما يكون هذا التركيز أعلى من التركيز الأسموزي خارج الخلية، يتدفق الماء إلى داخلها عبر الخاصية الأسموزية ^، مما يؤدي إلى انتفاخها وتحللها. تساعد مضخة الصوديوم والبوتاسيوم في الحفاظ على التركيزات المناسبة للأيونات. علاوة على ذلك، عندما تبدأ الخلية بالانتفاخ، يتم تنشيط مضخة الصوديوم والبوتاسيوم ^{تلقائيًا} ، ^لأن ذلك يُغير ^{التركيزات الداخلية} لأيونات ^{الصوديوم} والبوتاسيوم التي تستجيب لها المضخة ^{. [ 13} ]

خلال العقد الماضي ، أثبتت العديد من المختبرات المستقلة أن هذا البروتين الغشائي، بالإضافة إلى وظيفته التقليدية في نقل الأيونات، قادرٌ أيضاً على نقل إشارات ارتباط الأوابين خارج الخلية إلى داخلها عبر تنظيم فسفرة التيروزين البروتيني . فعلى سبيل المثال، بحثت إحدى الدراسات وظيفة مضخة الصوديوم/البوتاسيوم ( Na ⁺ /K ⁺ -ATPase) في عضلات القدم والكبد والبنكرياس لدى حلزون الأرض (Otala lactea) من خلال مقارنة حالتي النشاط والسبات. ^{[ 14 ]} وخلصت الدراسة إلى أن الفسفرة العكسية تتحكم في آلية تنسيق استخدام الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) بواسطة هذه المضخة الأيونية، مع معدلات توليد الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) عبر مسارات الهدم في حلزون الأرض (O. lactea ) خلال فترة السبات . تشمل الإشارات اللاحقة الناتجة عن أحداث فسفرة البروتين المحفزة بالأوابين تنشيط سلسلة إشارات كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK)، وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الميتوكوندريا، بالإضافة إلى تنشيط فوسفوليباز C (PLC) ومستقبل إينوزيتول ثلاثي الفوسفات ( IP3R ) في مختلف الحجيرات الخلوية. ^{[ 15 ]}

^{تلعب التفاعلات بين} البروتينات دورًا بالغ الأهمية في ^{نقل الإشارات بوساطة} مضخة الصوديوم ^{والبوتاسيوم} . فعلى سبيل المثال، تتفاعل مضخة الصوديوم والبوتاسيوم مباشرةً مع Src ، وهو كيناز تيروسين غير مستقبل ، لتكوين مُركّب مستقبلات الإشارة. ^{[ 16} ] يُثبّط Src مبدئيًا بواسطة مضخة الصوديوم ^{والبوتاسيوم} . ولكن عند ارتباط الأوابين لاحقًا، يتحرر نطاق كيناز Src ثم يُنشّط. بناءً على هذا السيناريو، طُوّر NaKtide، وهو مُثبّط ببتيدي لـ Src مُشتق من مضخة الصوديوم ^{والبوتاسيوم} ، ^كآلية وظيفية ^لنقل الإشارات ^{بوساطة الأوابين ومضخة الصوديوم} والبوتاسيوم . ^{[ 17 ] تتفاعل} مضخة ^{الصوديوم} والبوتاسيوم أيضًا مع أنكيرين ، و IP3R ، و ^PI3K ، و PLCγ1 ، وكوفيلين . [ ¹⁸ ]

ثبت أن مضخة الصوديوم والبوتاسيوم تتحكم في نمط النشاط الذاتي لخلايا بوركنجي المخيخية وتحدده ، [ 19 ] وخلايا الميترالية في ^{البصلة الشمية المساعدة ،} [ 20 ^{] وربما أنواع أخرى} من الخلايا العصبية. ^{[ 21 ]} يشير هذا إلى أن المضخة قد لا تكون مجرد جزيء منظم للتوازن الداخلي ، ^أو جزيء "صيانة" لتدرجات الأيونات، بل قد تكون عنصرًا حسابيًا في المخيخ والدماغ . ^{[ 22 ]} في الواقع، تسبب طفرة في مضخة الصوديوم والبوتاسيوم ظهورًا سريعًا لخلل التوتر العضلي - باركنسونية ، والتي تظهر ^{أعراضها} دلالة على أنها خلل في الحساب المخيخي. ^{[ 23 ] علاوة على} ذلك، يؤدي حجب مضخات الصوديوم والبوتاسيوم بواسطة الأوابين في مخيخ فأر حي إلى ظهور ترنح وخلل توتر عضلي ^لديه . ^{[ 24 ]} يُثبّط الكحول مضخات الصوديوم والبوتاسيوم في المخيخ، ومن المرجح أن هذه هي الطريقة التي يُفسد بها العمليات الحسابية المخيخية وتناسق حركات الجسم. ^{[ 25} ] ^{[ 26 ] وقد ثبت أن} توزيع مضخة الصوديوم والبوتاسيوم على المحاور العصبية المغلفة بالميالين في الدماغ البشري يقع على طول غشاء المحور العصبي بين العقد ، وليس داخل غشاء المحور العصبي العقدي كما كان يُعتقد سابقًا. [27] وقد رُبط خلل مضخة الصوديوم والبوتاسيوم ^{بأمراض مختلفة ، بما في} ذلك الصرع وتشوهات الدماغ. ^{[ 28 ]}

يتم تنشيط إنزيم Na+/K+-ATPase بواسطة cAMP . ^[ 30 ^] وبالتالي ، ^{فإن المواد التي} تسبب زيادة في cAMP تنشط إنزيم Na ⁺ /K ⁺ -ATPase. وتشمل هذه المواد روابط مستقبلات البروتين المقترن _بـ Gs . في المقابل، فإن المواد التي تسبب انخفاضًا في cAMP تثبط إنزيم Na ⁺ /K ⁺ -ATPase. وتشمل هذه المواد روابط مستقبلات البروتين المقترن _بـ Gi . ملاحظة: أشارت دراسات مبكرة إلى تأثير معاكس ، ولكن تبين لاحقًا أن هذه النتائج غير دقيقة بسبب عوامل أخرى معقدة.

يتم تنظيم إنزيم Na ⁺ /K ⁺ -ATPase داخليًا بشكل سلبي بواسطة بيروفوسفات الإينوزيتول 5-InsP7، وهو جزيء إشارة داخل خلوي يتم إنتاجه بواسطة IP6K1 ، والذي يزيل نطاق التثبيط الذاتي لـ PI3K p85α لدفع عملية الإدخال الخلوي والتحلل. ^{[ 31 ]}

يتم تنظيم إنزيم Na ⁺ / K ⁺ -ATPase أيضًا عن طريق الفسفرة العكسية. وقد أظهرت الأبحاث أن هذا الإنزيم يكون في الحيوانات التي تدخل في حالة السبات الصيفي في ^صورة مُفسفرة ذات نشاط منخفض. ^ويمكن استعادة نشاطه الكامل عن ^{طريق إزالة} الفسفرة . ^{[ 14 ]}

يمكن تعديل إنزيم Na ⁺ /K ⁺ -ATPase دوائيًا عن طريق إعطاء الأدوية خارجيًا. كما يمكن تعديل تعبيره من خلال هرمونات مثل ثلاثي يودوثيرونين ، وهو هرمون الغدة الدرقية . ^{[ 14 ] [ 32 ]}

على سبيل المثال، يعتبر Na ⁺ /K ⁺ -ATPase الموجود في غشاء خلايا القلب هدفًا مهمًا للجليكوسيدات القلبية (على سبيل المثال الديجوكسين والأوابين )، وهي أدوية منشطة للقلب تستخدم لتحسين أداء القلب عن طريق زيادة قوة انقباضه.

يعتمد انقباض العضلات على تركيز أيونات ^{الكالسيوم} داخل الخلايا أعلى بمقدار 100 إلى 10000 مرة من تركيزها في حالة الراحة ، وينتج هذا التركيز عن إطلاق أيونات الكالسيوم ^من الشبكة الساركوبلازمية للخلايا العضلية. وبعد انقباض العضلات مباشرة، يعود تركيز أيونات ^{الكالسيوم} داخل الخلايا بسرعة إلى مستواه الطبيعي بواسطة إنزيم ناقل في غشاء البلازما ومضخة كالسيوم في الشبكة الساركوبلازمية ، مما يؤدي إلى استرخاء العضلة.

وفقًا لفرضية بلاوستين ^{[ 33 ] ،} يستخدم هذا الإنزيم الناقل ( مبادل الصوديوم /الكالسيوم ^، NCX) تدرج الصوديوم الناتج عن مضخة الصوديوم ^- بوتاسيوم لإزالة الكالسيوم من الحيز داخل الخلوي، وبالتالي فإن إبطاء ^{عمل مضخة} الصوديوم-بوتاسيوم يؤدي إلى ارتفاع دائم في مستوى الكالسيوم في العضلة ، وهو ما قد يفسر التأثير المقوي لعضلة القلب طويل الأمد للجليكوسيدات القلبية مثل الديجوكسين. لكن المشكلة في هذه الفرضية تكمن في أنه عند التركيزات الدوائية للديجيتاليس، يتم تثبيط أقل من 5% من جزيئات إنزيم Na/K-ATPase - وتحديدًا النظير α2 في عضلة القلب والعضلات الملساء الشريانية ( ^{Kd = 32} نانومتر ₎ - وهو تركيز غير كافٍ للتأثير على تركيز ^{الصوديوم} داخل الخلوي . مع ذلك، فإنه بالإضافة إلى مجموعة إنزيمات Na/K-ATPase الموجودة في غشاء البلازما، والمسؤولة عن نقل الأيونات، توجد مجموعة أخرى في الكهوف الخلوية تعمل كمستقبلات للديجيتاليس وتحفز مستقبلات عامل نمو البشرة (EGF) . ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

في بعض الحالات، كأمراض القلب، قد يلزم تثبيط إنزيم Na ⁺ /K ⁺ -ATPase دوائيًا. يُعد الديجوكسين ( جليكوسيد قلبي ) من المثبطات الشائعة الاستخدام في علاج أمراض القلب، حيث يرتبط بالجزء الخارجي من الإنزيم، أي الجزء الذي يرتبط بالبوتاسيوم عندما يكون في حالة فسفرة، لنقل البوتاسيوم إلى داخل الخلية ^{[ 38 ]} . بعد هذا الارتباط، تُزال مجموعة الفسفرة من الوحدة الفرعية ألفا، مما يقلل من تأثير أمراض القلب. ومن خلال تثبيط إنزيم Na ⁺ /K ⁺ -ATPase، تبدأ مستويات الصوديوم بالارتفاع داخل الخلية، مما يزيد في النهاية من تركيز الكالسيوم داخل الخلايا عبر مبادل الصوديوم-الكالسيوم. هذا الارتفاع في تركيز الكالسيوم هو ما يسمح بزيادة قوة انقباض عضلة القلب. في حالة المرضى الذين لا يضخ القلب لديهم القوة الكافية لتوفير احتياجات الجسم، يساعد استخدام الديجوكسين على التغلب على هذه المشكلة مؤقتًا.