اعتلال السينوكلين

اعتلالات السينوكلين هي أمراض تنكسية عصبية تتميز بتراكم غير طبيعي لتجمعات بروتين ألفا-سينوكلين في الخلايا العصبية أو الألياف العصبية أو الخلايا الدبقية . ^{[ 1 ]} تشمل اعتلالات السينوكلين مرض باركنسون ، والخرف المصاحب لأجسام ليوي ، وضمور الأجهزة المتعددة . ^{[ 1 ]} كما أن اضطرابات نادرة أخرى، مثل أنواع مختلفة من ضمور المحاور العصبية، لها أيضًا اعتلالات ألفا-سينوكلين. ^{[ 2 ]}

تشمل اعتلالات السينوكلين مرض باركنسون ، والخرف المصاحب لأجسام ليوي ، وضمور الأجهزة المتعددة . ^{[ 1 ]} كما أن اضطرابات نادرة أخرى، مثل أنواع مختلفة من ضمور المحاور العصبية، لها أيضًا اعتلالات ألفا-سينوكلين. ^{[ 2 ]}

تشترك اعتلالات السينوكلين في سمات مشتركة مثل مرض باركنسون ، وضعف الإدراك، واضطرابات النوم ، والهلوسة البصرية . ^{[ 3 ]}

قد تتداخل اعتلالات السينوكلين مع اعتلالات التاو ، ربما بسبب التفاعل بين بروتينات السينوكلين والتاو . ^{[ 4 ]}

اضطراب سلوك النوم المصاحب لحركة العين السريعة (RBD) هو أحد اضطرابات النوم ، حيث يفقد المصابون به شلل العضلات (الارتخاء العضلي) الطبيعي أثناء نوم حركة العين السريعة (REM) ، ويقومون بتجسيد أحلامهم أو يصدرون حركات أو أصواتًا غير طبيعية. ^{[ 5 ]} قد تظهر سلوكيات النوم غير الطبيعية قبل عقود من ظهور أي أعراض أخرى، وغالبًا ما تكون علامة مبكرة على اعتلال بروتيني سينوكليني. ^{[ 6 ]} عند تشريح الجثة، وُجد أن 94 إلى 98% من الأفراد الذين تم تأكيد إصابتهم باضطراب سلوك النوم المصاحب لحركة العين السريعة (RBD) عن طريق تخطيط النوم المتعدد، يعانون من اعتلال بروتيني سينوكليني، وغالبًا ما يكون خرف أجسام ليوي (DLB) أو مرض باركنسون (PD). ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 8 ]} عادةً ما تظهر أعراض أخرى للاعتلال البروتيني السينوكليني المحدد في غضون 15 عامًا من تشخيص اضطراب سلوك النوم المصاحب لحركة العين السريعة (RBD)، ^{[ 9 ]} ولكن قد تظهر حتى 50 عامًا بعد تشخيص اضطراب سلوك النوم المصاحب لحركة العين السريعة (RBD). ^{[ 5 ]}

يمكن أن تؤثر ترسبات ألفا-سينوكلين على عضلة القلب والأوعية الدموية. ^{[ 10 ]} يعاني جميع المصابين باعتلالات السينوكلين تقريبًا من خلل في وظائف القلب والأوعية الدموية، على الرغم من أن معظمهم لا تظهر عليهم أعراض. ^{​​[ 10 ]}

تؤثر ترسبات ألفا-سينوكلين على جميع مستويات وظائف الجهاز الهضمي، بدءًا من المضغ وحتى التبرز . وتشمل الأعراض خللًا في وظائف الجزء العلوي من الجهاز الهضمي، مثل تأخر إفراغ المعدة، أو خللًا في وظائف الجزء السفلي من الجهاز الهضمي، مثل الإمساك وطول فترة مرور البراز. ^{[ 10 ]}

يُعدّ احتباس البول ، والاستيقاظ ليلاً للتبول ، وزيادة عدد مرات التبول والإلحاح البولي، وفرط نشاط المثانة أو قصورها، من الأعراض الشائعة لدى المصابين باعتلالات السينوكلين. ^{[ 10 ]} عادةً ما يظهر الخلل الجنسي مبكراً في حالات اعتلالات السينوكلين، وقد يشمل ضعف الانتصاب ، وصعوبة الوصول إلى النشوة الجنسية أو القذف . ^{[ 10 ]}

يلعب التجمع المرضي لبروتين ألفا-سينوكلين دورًا رئيسيًا في الأمراض التنكسية العصبية. ^{[ 11 ]} يؤدي سوء طي بروتين ألفا-سينوكلين وتجمعه إلى تكوين ألياف سامة ، والتي بدورها تُشكل تجمعات مرضية، مثل أجسام ليوي . ^{[ 12 ]} تُعد هذه الترسبات البروتينية سمة مميزة لأمراض السينوكلين، وقد تُعطل عمليات عصبية حيوية، مثل وظائف الحويصلات المشبكية ، مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية. ^{[ 11 ]} في حين يتميز مرض باركنسون وخرف أجسام ليوي بتجمعات ألفا-سينوكلين في الخلايا العصبية، يتميز ضمور الأجهزة المتعددة بتجمعات في الخلايا الدبقية، حيث تظهر تجمعات سيتوبلازمية دبقية بدلًا من أجسام ليوي. ^{[ 13 ]}

يُشفّر بروتين ألفا-سينوكلين بواسطة جين SNCA ، وقد تؤدي الطفرات النادرة في هذا الجين إلى خلل في بنية البروتين . ^{[ 14 ]} كما تُساهم التعديلات اللاحقة للترجمة في تكتل بروتين ألفا-سينوكلين، وتحدث في الغالب في الطرف الكربوكسيلي . وتُغير الفسفرة، والأسيتلة، واليوبيكويتين، والأكسدة، وغيرها من التعديلات، بنية وشحنة بروتين ألفا-سينوكلين، مما قد يؤدي بدوره إلى تكوين أجسام ليوي. ^{[ 15 ]}

يتميز بروتين ألفا-سينوكلين بانتشار جزيئي شبيه بالبريونات ، ويُعتقد أنه يُفرز عبر مسارات إخراج خلوي نادرة. ^{[ 15 ]} يشير هذا الإفراز، مع وجود الحويصلات الخارجية في طريقها للتحلل في الليزوزومات ، إلى أن هذه العملية قد تعتمد على الكالسيوم، وبالتالي يُشير إلى انتشار بروتين ألفا-سينوكلين المطوي بشكل خاطئ بين الخلايا العصبية المتصلة تشابكيًا. ^{[ 15 ]} قد يُؤدي موت الخلايا العصبية الناتج عن تجمعات بروتين ألفا-سينوكلين إلى تسريع تكوين هذه التجمعات السامة، والتي بدورها قد تُحفز تطورًا انتقائيًا لموت الخلايا العصبية من خلال إتلاف الميتوكوندريا ، وتغيير توازن الكالسيوم ، واختلال وظيفة الليزوزومات. ^{[ 14 ] [ 16 ]}

تُعد التغيرات المبكرة في المشابك العصبية واللدونة العصبية التي يتوسطها بروتين ألفا-سينوكلين، بالإضافة إلى آليات الالتهاب والخلل الوظيفي المشبكي الذي يحدث قبل التنكس العصبي ، ذات أهمية بالغة في البحث عن علاجات محتملة لأمراض السينوكلين. ^{[ 16 ]}

حتى عام 2016، لم تكن هناك أدوية توقف أو تُحسّن من تطور اعتلالات السينوكلين؛ وتقتصر العلاجات على إدارة الأعراض. ^{​​[ 19 ]} تشمل العلاجات العرضية أدويةً للأعراض الحركية، وعلاجاتٍ لاختلال وظائف الجهاز العصبي اللاإرادي، وإدارة مشاكل النوم أو الإدراك. ^{[ 10 ]} كما تُستخدم بشكل شائع أساليب غير دوائية مثل العلاج الطبيعي ، والعلاج الوظيفي ، وعلاج النطق . ^{[ 10 ] [ 20 ]}

بما أن بروتين ألفا-سينوكلين يشارك في اعتلالات السينوكلين، فإن العديد من العلاجات المحتملة لتعديل مسار المرض تستهدف هذا البروتين ودوره في الالتهاب المبكر واختلال وظائف المشابك العصبية. ^{[ 19 ]}

• المعالجة البروتينية
• دواء مضاد لبروتين ألفا-سينوكلين