استقلاب الكالسيوم

يتراوح تركيز الكالسيوم الكلي في البلازما بين 2.2 و2.6  ملي مول/لتر (9-10.5  ملغ/ديسيلتر)، بينما يتراوح تركيز الكالسيوم المتأين  الطبيعي بين 1.3 و1.5 ملي مول/لتر (4.5-5.6  ملغ/ديسيلتر). ^{[ 4 ]} يتغير مستوى الكالسيوم الكلي في الدم تبعًا لمستوى ألبومين البلازما ، وهو البروتين الأكثر وفرة في البلازما، وبالتالي الناقل الرئيسي للكالسيوم المرتبط بالبروتين في الدم. مع ذلك، يتحدد التأثير البيولوجي للكالسيوم بكمية الكالسيوم المتأين ، وليس بالكالسيوم الكلي. لذا، يُنظَّم مستوى الكالسيوم المتأين في البلازما بدقة عالية ليبقى ضمن حدود ضيقة جدًا بواسطة أنظمة التغذية الراجعة السلبية المتوازنة.

يتراوح تركيز الكالسيوم المرتبط بالبروتينات في البلازما بين 35 و50%، بينما يتواجد 5-10% منه على شكل مركبات مع الأحماض العضوية والفوسفات. أما النسبة المتبقية (50-60%) فهي متأينة. يمكن تحديد الكالسيوم المتأين مباشرةً باستخدام قياس الألوان ، أو يمكن قراءته من المخططات البيانية ، إلا أن فائدة الطريقة الأخيرة محدودة عندما ينحرف الرقم الهيدروجيني ومحتوى البروتين في البلازما بشكل كبير عن المعدل الطبيعي. ^{[ 4 ]}

يرتبط هذا المركب بسهولة بالبروتينات، وخاصة تلك التي تحتوي على أحماض أمينية تنتهي سلاسلها الجانبية بمجموعات الكربوكسيل (-COOH) (مثل بقايا الغلوتامات). عند حدوث هذا الارتباط، تتغير الشحنات الكهربائية على سلسلة البروتين، مما يؤدي إلى تغيير بنيته الثالثية (أي شكله ثلاثي الأبعاد). ومن الأمثلة الجيدة على ذلك العديد من عوامل التخثر في بلازما الدم، والتي تكون عديمة الفائدة في غياب أيونات الكالسيوم، ولكنها تصبح فعالة تمامًا عند إضافة التركيز المناسب من أملاح الكالسيوم.

The voltage gated sodium ion channels in the cell membranes of nerves and muscle are particularly sensitive to the calcium ion concentration in the plasma.^[6] Relatively small decreases in the plasma ionized calcium levels (hypocalcemia) cause these channels to leak sodium into the nerve cells or axons, making them hyper-excitable (positive bathmotropic effect), thus causing spontaneous muscle spasms (tetany) and paraesthesia (the sensation of "pins and needles") of the extremities and round the mouth.^[7] When the plasma ionized calcium rises above normal (hypercalcemia) more calcium is bound to these sodium channels having a negative bathmotropic effect on them, causing lethargy, muscle weakness, anorexia, constipation and labile emotions.^[7]

Because the intracellular calcium ion concentration is extremely low (see above) the entry of minute quantities of calcium ions from the endoplasmic reticulum or from the extracellular fluids, cause rapid, very marked, and readily reversible changes in the relative concentration of these ions in the cytosol. This can therefore serve as a very effective intracellular signal (or "second messenger") in a variety of circumstances, including muscle contraction, the release of hormones (e.g. insulin from the beta cells in the pancreatic islets) or neurotransmitters (e.g. acetylcholine from pre-synaptic terminals of nerves) and other functions.

Calcium acts structurally as supporting material in bones as calcium hydroxyapatite (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂).

في العضلات الهيكلية والقلبية ، ترتبط أيونات الكالسيوم، المنطلقة من الشبكة الساركوبلازمية ( الشبكة الإندوبلازمية للعضلات المخططة )، ببروتين التروبونين C الموجود على الخيوط الرفيعة المحتوية على الأكتين في اللييفات العضلية . ونتيجةً لذلك، يتغير التركيب ثلاثي الأبعاد للتروبونين ، مما يؤدي إلى انزلاق التروبوميوسين المرتبط به بعيدًا عن مواقع ارتباط الميوسين على جزيئات الأكتين التي تُشكل العمود الفقري للخيوط الرفيعة. بعد ذلك، يمكن للميوسين أن يرتبط بمواقع ارتباط الميوسين المكشوفة على الخيط الرفيع، ليخضع لسلسلة متكررة من التغيرات التركيبية تُسمى دورة الجسور المتقاطعة ، والتي يُوفر الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) الطاقة اللازمة لها. خلال هذه الدورة، يتحرك كل بروتين ميوسين على طول خيط الأكتين الرفيع، ويرتبط بشكل متكرر بمواقع ارتباط الميوسين على طول خيط الأكتين، ثم ينفصل عنها. في الواقع، يتحرك الخيط السميك أو ينزلق على طول الخيط الرفيع، مما يؤدي إلى انقباض العضلة . تُعرف هذه العملية بنموذج الخيط المنزلق لانقباض العضلات. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

قد يكون تدفق الكالسيوم من وإلى العظام موجبًا أو سالبًا أو متعادلًا. في الحالة المتعادلة،  يتم تجديد حوالي 5-10 مليمول يوميًا. تُعد العظام مخزنًا هامًا للكالسيوم، إذ تحتوي على 99% من إجمالي كالسيوم الجسم. يُنظم هرمون الغدة الدرقية إطلاق الكالسيوم من العظام بالاشتراك مع الكالسيتريول الذي يُصنع في الكلى تحت تأثير هذا الهرمون. يُحفز الكالسيتونين (وهو هرمون تُفرزه الغدة الدرقية عندما تكون مستويات الكالسيوم المتأين في البلازما مرتفعة أو في ازدياد؛ ويجب عدم الخلط بينه وبين الكالسيتريول الذي يُصنع في الكلى) دمج الكالسيوم في العظام.

يحتوي النظام الغذائي الطبيعي للبالغين على حوالي 25 ملي مول من الكالسيوم يوميًا. ولا يمتص الجسم سوى حوالي 5 ملي مول من هذه الكمية يوميًا (انظر أدناه). ^{[ 16 ]}  

يُمتص الكالسيوم عبر الغشاء الحدودي للخلايا الظهارية المعوية . وقد اقتُرح أن قناة TRPV6 هي العامل الرئيسي في امتصاص الكالسيوم (Ca2 ^{+) في الأمعاء. [ 17 ]} ومع ذلك، لم تُظهر الفئران المُفتقرة لجين Trpv6 انخفاضًا ملحوظًا في مستويات الكالسيوم في الدم، بل أظهرت انخفاضًا طفيفًا فقط ^{[ 17 ]} أو حتى عدم تغير في امتصاص الكالسيوم في الأمعاء ^، [ ^{18 ] [ 19 ] مما} يشير إلى وجود مسارات امتصاص أخرى. ومؤخرًا، رُبطت قناة TRPM7 بامتصاص الكالسيوم في الأمعاء. وقد أظهر الباحثون أن حذف جين TRPM7 من الأمعاء يؤدي إلى انخفاض حاد في مستويات الكالسيوم في الدم والعظام، ^{[ 20 ]} وزيادة كبيرة في مستويات الكالسيتريول وهرمون الغدة الدرقية ، مما يدل على أن TRPM7 ضروري لامتصاص الكالسيوم بكميات كبيرة في الأمعاء. بعد الامتصاص الخلوي، يرتبط الكالسيوم مباشرةً بالكالبيندين ، وهو بروتين رابط للكالسيوم يعتمد على فيتامين د . ينقل الكالبيندين الكالسيوم مباشرةً إلى الشبكة الإندوبلازمية للخلايا الظهارية ، ومنها ينتقل إلى الغشاء القاعدي على الجانب المقابل من الخلية، دون دخوله إلى السيتوبلازم أو السائل الخلوي. ومن هناك، تنقل مضخات الكالسيوم ( PMCA1 ) الكالسيوم بنشاط إلى الجسم. ^{[ 21 ]} يحدث النقل النشط للكالسيوم بشكل أساسي في الاثني عشر ( جزء الأمعاء الدقيقة) عندما يكون تناول الكالسيوم منخفضًا؛ وعبر النقل السلبي بين الخلايا في الصائم واللفائفي عندما يكون تناول الكالسيوم مرتفعًا، بغض النظر عن مستوى فيتامين د. ^{[ 22 ]}

يتم تنظيم امتصاص الكالسيوم النشط من الأمعاء بواسطة تركيز الكالسيتريول (أو 1,25  ثنائي هيدروكسي كوليكالسيفيرول، أو 1,25  ثنائي هيدروكسي فيتامين د ₃ ) في الدم. الكالسيتريول هو مشتق من الكوليسترول. تحت تأثير الأشعة فوق البنفسجية على الجلد، يتحول الكوليسترول إلى ما قبل فيتامين د ₃ ، الذي يتحول تلقائيًا إلى فيتامين د ₃ (أو كوليكالسيفيرول). ثم يتحول الكوليكالسيفيرول إلى كالسيفيديول في الكبد. ^{[ 23 ]} تحت تأثير هرمون الغدة الدرقية ، تحول الكليتان الكالسيفيديول إلى هرمون الكالسيتريول النشط، الذي يعمل على الخلايا الظهارية ( الخلايا المعوية ) المبطنة للأمعاء الدقيقة لزيادة معدل امتصاص الكالسيوم من محتويات الأمعاء. باختصار، الدورة كالتالي:

7-ديهيدروكوليسترول فوق البنفسجي ← تحويل بريفيتامين د ₃ ← فيتامين د ₃ الكبد ← كالسيفيديول PTH + الكلى ← كالسيتريول

يؤدي انخفاض مستوى هرمون الغدة الدرقية في الدم (والذي يحدث في الظروف الفسيولوجية الطبيعية عندما يكون مستوى الكالسيوم المتأين في البلازما مرتفعًا) إلى تثبيط تحويل الكوليكالسيفيرول إلى الكالسيتريول، مما يثبط بدوره امتصاص الكالسيوم من الأمعاء. ويحدث العكس عندما يكون مستوى الكالسيوم المتأين في البلازما منخفضًا: إذ يُفرز هرمون الغدة الدرقية في الدم، وتقوم الكليتان بتحويل المزيد من الكالسيفيديول إلى الكالسيتريول النشط، مما يزيد من امتصاص الكالسيوم من الأمعاء. ^{[ 24 ]}

بما أن حوالي 15  ملي مول من الكالسيوم يُفرز في الأمعاء عبر الصفراء يوميًا، ^{[ 4 ]} فإن إجمالي كمية الكالسيوم التي تصل إلى الاثني عشر والصائم يوميًا تبلغ حوالي 40  ملي مول (25  ملي مول من النظام الغذائي بالإضافة إلى 15  ملي مول من الصفراء)، منها، في المتوسط، 20  ملي مول تُمتص (مجددًا) إلى الدم. والنتيجة النهائية هي  امتصاص حوالي 5 ملي مول من الكالسيوم من الأمعاء أكثر مما يُفرز فيها عبر الصفراء. في حال عدم وجود بناء نشط للعظام (كما هو الحال في مرحلة الطفولة)، أو زيادة الحاجة إلى الكالسيوم أثناء الحمل والرضاعة، فإن الـ 5  ملي مول من الكالسيوم التي تُمتص من الأمعاء تُعوض الفقدان البولي الذي لا يُنظم بشكل كامل. ^{[ 16 ]}

تقوم الكليتان بترشيح 250  ملي مول من أيونات الكالسيوم يوميًا في البول الأولي (أو الرشاحة الكبيبية )، وتعيدان امتصاص 245  ملي مول، مما يؤدي إلى متوسط ​​فقدان صافٍ في البول يبلغ حوالي 5  ملي مول/يوم. تتأثر كمية أيونات الكالسيوم المطروحة في البول يوميًا جزئيًا بمستوى هرمون الغدة الدرقية (PTH) في البلازما؛ حيث يؤدي ارتفاع مستوى PTH إلى انخفاض معدل إفراز أيونات الكالسيوم، بينما يؤدي انخفاضه إلى زيادته. ^{[ ملاحظة 1 ]} ومع ذلك، فإن لهرمون الغدة الدرقية تأثيرًا أكبر على كمية أيونات الفوسفات (HPO₄²⁻ ₎ المطروحة في البول. ^{[ 25 ] تشكل الفوسفات أملاحًا غير قابلة للذوبان عند اتحادها مع أيونات الكالسيوم. وبالتالي ، فإن} التركيزات العالية من HPO₄²⁻ _في البلازما تخفض مستوى الكالسيوم المتأين في السوائل خارج الخلوية. وبالتالي، فإن إفراز المزيد من الفوسفات مقارنة بأيونات الكالسيوم في البول يرفع مستوى الكالسيوم المتأين في البلازما، على الرغم من أن تركيز الكالسيوم الكلي قد ينخفض.

تؤثر الكلية على تركيز الكالسيوم المتأين في البلازما بطريقة أخرى. فهي تُحوّل فيتامين د ₃ إلى كالسيتريول ، وهو الشكل النشط الأكثر فعالية في تعزيز امتصاص الكالسيوم في الأمعاء. كما يُعزز ارتفاع مستوى هرمون الغدة الدرقية في البلازما عملية تحويل فيتامين د _{3 إلى كالسيتريول.} ^{[ 24 ] [ 26 ]}

يتم إخراج معظم الكالسيوم الزائد عن طريق الصفراء والبراز، لأن مستويات الكالسيتريول في البلازما (التي تعتمد في النهاية على مستويات الكالسيوم في البلازما) تنظم مقدار الكالسيوم الصفراوي الذي يتم إعادة امتصاصه من محتويات الأمعاء.

يبلغ إفراز الكالسيوم في البول عادةً حوالي 5  مليمول (200  ملغ) يوميًا. وهذا أقل مقارنةً بما يُفرز عبر البراز (15  مليمول يوميًا).

عند ارتفاع تركيز الكالسيوم، تزيد الخلايا المجاورة للجريبات في الغدة الدرقية من إفراز الكالسيتونين ، وهو هرمون ببتيدي، في الدم. في الوقت نفسه، تقلل الغدد جارات الدرقية من إفراز هرمون جارات الدرقية (PTH)، وهو أيضاً هرمون ببتيدي، في الدم. يؤدي ارتفاع مستويات الكالسيتونين في الدم إلى تحفيز الخلايا البانية للعظم في العظام على امتصاص الكالسيوم من بلازما الدم وترسيبه في العظام.

يؤدي انخفاض مستويات هرمون الغدة الدرقية (PTH) إلى تثبيط إزالة الكالسيوم من الهيكل العظمي. ولانخفاض مستويات هذا الهرمون عدة تأثيرات أخرى: زيادة فقدان الكالسيوم في البول، والأهم من ذلك، تثبيط فقدان أيونات الفوسفات عبر البول. وبالتالي، تبقى أيونات الفوسفات في البلازما حيث تُكوّن أملاحًا غير قابلة للذوبان مع أيونات الكالسيوم، مما يُزيلها من مخزون الكالسيوم المتأين في الدم. كما يُثبّط انخفاض مستويات هرمون الغدة الدرقية تكوين الكالسيتريول (لا يُخلط بينه وبين الكالسيتونين ) من الكوليكالسيفيرول (فيتامين د ₃ ) بواسطة الكليتين.

يؤثر انخفاض تركيز الكالسيتريول في الدم (ببطء نسبيًا) على الخلايا الظهارية ( الخلايا المعوية ) في الاثني عشر، مما يثبط قدرتها على امتصاص الكالسيوم من محتويات الأمعاء. ^{[ 2 ] [ 5 ] [ 28 ] [ 29 ]} كما يؤثر انخفاض مستويات الكالسيتريول على العظام، مما يؤدي إلى إطلاق الخلايا الآكلة للعظم كميات أقل من أيونات الكالسيوم في بلازما الدم. ^{[ 25 ]}

عندما ينخفض ​​مستوى الكالسيوم المتأين في البلازما، يحدث العكس. إذ يُثبط إفراز الكالسيتونين ويُحفز إفراز هرمون الغدة الدرقية (PTH)، مما يؤدي إلى إزالة الكالسيوم من العظام لتصحيح مستوى الكالسيوم في البلازما بسرعة. وتُثبط المستويات المرتفعة من هرمون الغدة الدرقية في البلازما فقدان الكالسيوم عبر البول، بينما تُحفز إفراز أيونات الفوسفات عبره. كما تُحفز الكلى على إنتاج الكالسيتريول (هرمون ستيرويدي)، الذي يُعزز قدرة الخلايا المُبطنة للأمعاء على امتصاص الكالسيوم من محتويات الأمعاء إلى الدم، وذلك عن طريق تحفيز إنتاج الكالبيندين في هذه الخلايا. ويؤدي تحفيز هرمون الغدة الدرقية لإنتاج الكالسيتريول أيضًا إلى إطلاق الكالسيوم من العظام إلى الدم، عن طريق إطلاق RANKL ( سيتوكين ، أو هرمون موضعي ) من الخلايا البانية للعظم، مما يزيد من نشاط ارتشاف العظام بواسطة الخلايا الآكلة للعظم. ومع ذلك، تُعد هذه العمليات بطيئة نسبيًا ^{[ 2 ] [ 5 ] [ 25 ] [ 28 ] [ 29 ].}

وبالتالي، فإن التنظيم السريع قصير المدى لمستوى الكالسيوم المتأين في البلازما يعتمد بشكل أساسي على حركة الكالسيوم السريعة داخل أو خارج الهيكل العظمي. أما التنظيم طويل المدى فيتحقق من خلال تنظيم كمية الكالسيوم الممتصة من الأمعاء أو المفقودة عبر البراز. ^{[ 2 ] [ 5 ] [ 28 ] [ 29 ]}