داكتينوميسين

داكتينوميسين ، المعروف أيضاً باسم أكتينوميسين د ، هو دواء للعلاج الكيميائي يُستخدم لعلاج أنواع عديدة من السرطان . ^{[ 2 ]} يشمل ذلك ورم ويلمز ، والورم العضلي المخطط ، وساركوما إيوينغ ، والورم الأرومي المغذي ، وسرطان الخصية ، وأنواع معينة من سرطان المبيض . ^{[ 2 ]} يُعطى عن طريق الحقن الوريدي . ^{[ 2 ]}

يعاني معظم الأشخاص من آثار جانبية. ^{[ 2 ]} تشمل الآثار الجانبية الشائعة تثبيط نخاع العظم ، والتقيؤ، وتقرحات الفم، وتساقط الشعر، ومشاكل الكبد ، والالتهابات، وآلام العضلات. ^{[ 2 ]} تشمل الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى الإصابة بالسرطان في المستقبل، وردود الفعل التحسسية ، وموت الأنسجة في حالة حدوث تسرب للدواء. ^{[ 2 ]} قد يضر استخدامه أثناء الحمل بالجنين. ^{[ 2 ]} ينتمي داكتينوميسين إلى عائلة المضادات الحيوية السامة للخلايا. ^{[ 3 ]} يُعتقد أنه يعمل عن طريق منع تكوين الحمض النووي الريبي (RNA) . ^{[ 2 ]}

تمت الموافقة على استخدام داكتينوميسين طبياً في الولايات المتحدة عام 1964. ^{[ 2 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية لعام 2023. ^{[ 4 ]}

الأكتينوميسين هو سائل شفاف مصفر اللون يُعطى عن طريق الوريد ويستخدم بشكل شائع في علاج مجموعة متنوعة من أنواع السرطان، بما في ذلك:

• الأورام الأرومية المغذية الحملية ^{[ 5 ]}
• ورم ويلمز ^{[ 6 ]}
• الساركوما العضلية المخططة ^{[ 7 ]}
• ساركوما إيوينغ ^{[ 8 ]}
• الورم العنقودي الخبيث ^{[ 9 ]}

في بعض الأحيان يتم دمجه مع أدوية أخرى في بروتوكولات العلاج الكيميائي ، مثل بروتوكول VAC (مع فينكريستين وسيكلوفوسفاميد ) لعلاج ساركوما العضلات المخططة وساركوما إيوينغ ^. [ ^{10 ]}

كما يُستخدم كمحسّس إشعاعي كعلاج مساعد للعلاجات الإشعاعية ، ^{[ 11 ]} حيث يمكنه زيادة حساسية الخلايا السرطانية للإشعاع عن طريق تثبيط إصلاح الضرر الإشعاعي دون المميت وتأخير ظهور فرط التنسج التعويضي الذي يحدث بعد التعرض للإشعاع. ^{[ 12 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة للدواء تثبيط نخاع العظم ، والتعب ، وتساقط الشعر ، وتقرحات الفم ، وفقدان الشهية ، والإسهال . يُعد الأكتينوميسين مادة مُهيّجة للأنسجة في حال تسربه إلى الأوعية الدموية .

في علم الأحياء الخلوي ، ثبت أن الأكتينوميسين د لديه القدرة على تثبيط عملية النسخ . ويقوم الأكتينوميسين د بذلك عن طريق الارتباط بالحمض النووي في معقد بدء النسخ ومنع استطالة سلسلة الحمض النووي الريبي بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي . ^{[ 13 ]}

كان أكتينوميسين د أول مضاد حيوي ثبتت فعاليته في مكافحة السرطان . ^{[ 14 ]} وقد عُزل لأول مرة على يد سلمان واكسمان وزميله إتش. بويد وودروف عام 1940، ^{[ 15 ]} باستخدام نواتج تخمير من بكتيريا ستربتوميسيس . ^{[ 16 ]} وحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 10 ديسمبر 1964، ^{[ 17 ]} وأطلقته شركة ميرك شارب ودوم تحت الاسم التجاري كوزميجين.

نظرًا لأن الأكتينوميسين يمكنه الارتباط بالحمض النووي المزدوج، فإنه يمكن أن يتداخل أيضًا مع تضاعف الحمض النووي ، على الرغم من أن المواد الكيميائية الأخرى مثل الهيدروكسي يوريا أكثر ملاءمة للاستخدام في المختبر كمثبطات لتخليق الحمض النووي.

يُستخدم الأكتينوميسين د ومشتقه الفلوري ، 7-أمينوأكتينوميسين د (7-AAD)، كصبغات في تطبيقات المجهر وقياس التدفق الخلوي . ونظرًا لتقارب هذه الصبغات/المركبات مع المناطق الغنية بالـ GC في سلاسل الحمض النووي، فإنها تُعد مؤشرات ممتازة للحمض النووي. يرتبط 7-AAD بالحمض النووي أحادي السلسلة؛ لذا فهو أداة مفيدة في تحديد موت الخلايا المبرمج والتمييز بين الخلايا الميتة والخلايا الحية. ^{[ 18 ]}

يتكون الأكتينوميسين د من كروموفور فينوكسازينون مركزي مرتبط بببتيدين حلقيين متطابقين، وقد تم تحديد بنيته لأول مرة بواسطة تحليل الرنين المغناطيسي النووي (NMR) في عام 1982. ^{[ 19 ]} ولا يزال التخليق الحيوي للأكتينوميسين د قيد البحث منذ اكتشافه؛ فقد كشفت تجارب التغذية بالتخمر المبكرة عن أدوار كل من التربتوفان والجلوتامات د كركائز أولية، ^{[ 20 ] [ 19 ]} وأظهرت تجارب الطفرات الوراثية أن إنزيم سينثاز فينوكسازينون قد يكون مسؤولاً عن ربط جزأين من حمض 4-ميثيل-3-هيدروكسي أنثرانيليك (4-MHA) في بنية فينوكسازينون النهائية. ^{[ 21 ]} ثبت أن ركيزة 4-MHA تُنتج من التربتوفان من خلال عمل إنزيمات مثل ديوكسيجيناز التربتوفان ، وفورماميداز الكينورينين ، وهيدروكسيلاز الكينورينين ، وهيدروكسي كينوريناز ، وميثيل ترانسفيراز . ^{[ 22 ] [ 23 ]}

أوضحت التجارب المبكرة وجود مُركِّبات الببتيد غير الريبوزومية، ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} وأظهرت تجارب التنقية والتعبير غير المتجانس اللاحقة ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 28 ] [ 29 ]} أن جيني acmD و acmA مسؤولان عن تنشيط 4-MHA، الذي يخضع بعد ذلك لاستطالة السلسلة بفعل جيني acmB و acmC . يتكون خط تجميع NRPS إجمالاً من 22 وحدة، بما في ذلك وحدتان لكل من نطاقات الإيبيميراز والميثيلاز . ^{[ 30 ] [ 23 ]} أظهر التسلسل الحديث لمجموعة جينات الأكتينوميسين د في بكتيريا ستربتوميسيس كريسومالوس أن جينات NRPS الأربعة محاطة من كلا الجانبين بمجموعتين من الجينات المشاركة في مسار الكينورينين المدروس جيدًا والمسؤولة عن إنتاج 4-MHA من التربتوفان، مع تحديد تسعة جينات متماثلة بين المجموعتين. ^{[ 23 ]}

• "داكتينوميسين" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 5 يوليو 2016.