كريب

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

CREB (أعلى) هو عامل نسخ قادر على الارتباط بالحمض النووي (أسفل) وتنظيم التعبير الجيني .

يُعدّ CREB-TF ( بروتين ربط عنصر استجابة cAMP ، CREB ) [ 1 ] عامل نسخ خلوي . يرتبط هذا البروتين بتسلسلات معينة من الحمض النووي تُسمى عناصر استجابة cAMP (CRE)، مما يؤدي إلى زيادة أو تقليل نسخ الجينات . [ 2 ] وُصف CREB لأول مرة عام 1987 كعامل نسخ يستجيب لـ cAMP وينظم جين السوماتوستاتين . [ 3 ]

تشمل الجينات التي يتم تنظيم نسخها بواسطة CREB ما يلي: c-fos ، وBDNF ، وهيدروكسيلاز التيروسين ، والعديد من الببتيدات العصبية (مثل السوماتوستاتين ، والإنكيفالين ، و VGF ، وهرمون إطلاق الكورتيكوتروبين )، [ 2 ] والجينات المشاركة في الساعة البيولوجية للثدييات ( PER1 ، وPER2 ). [ 4 ]

يرتبط بروتين CREB ارتباطًا وثيقًا في بنيته ووظيفته ببروتيني CREM ( معدل عنصر استجابة cAMP ) وATF-1 ( عامل النسخ المنشط 1 ). وتُعبر بروتينات CREB في العديد من الحيوانات، بما في ذلك البشر.

يلعب CREB دورًا موثقًا جيدًا في اللدونة العصبية وتكوين الذاكرة طويلة الأمد في الدماغ، وقد ثبت أنه عنصر أساسي في تكوين الذاكرة المكانية . [ 5 ] يرتبط انخفاض مستوى CREB بمرض الزهايمر ، ويُنظر إلى زيادة التعبير عنه كهدف علاجي محتمل لهذا المرض. [ 6 ] كما يلعب CREB دورًا في التزامن الضوئي لدى الثدييات.

الأنواع الفرعية

الجينات التالية تشفر بروتينات CREB أو بروتينات شبيهة بـ CREB:

بناء

البنية العامة لبروتين CREB

تُفعَّل بروتينات CREB عن طريق الفسفرة بواسطة كينازات مختلفة، بما في ذلك كيناز البروتين A (PKA ) وكينازات البروتين المعتمدة على الكالسيوم /الكالمودولين، وذلك على بقايا السيرين 133. [ 7 ] عند التفعيل، يستقطب بروتين CREB عوامل مساعدة أخرى للنسخ للارتباط بمنطقة 5' العلوية لمُحفِّز CRE. تقع أحماض الليوسين الأمينية الكارهة للماء على طول الحافة الداخلية للحلزون ألفا. ترتبط بقايا الليوسين هذه بإحكام ببقايا الليوسين في بروتين CREB آخر، مُشكِّلةً ثنائيًا. تُشكِّل سلسلة بقايا الليوسين هذه نمطًا يُعرف باسم "سحاب الليوسين" . يحتوي البروتين أيضًا على أيون المغنيسيوم الذي يُسهِّل ارتباطه بالحمض النووي DNA.

عنصر استجابة cAMP

عنصر الاستجابة لـ cAMP (CRE) هو عنصر الاستجابة لـ CREB، ويحتوي على تسلسل النيوكليوتيدات المحفوظ للغاية 5'-TGACGTCA-3'. توجد مواقع CRE عادةً في المنطقة المجاورة للجينات، ضمن مناطق المحفز أو المُعزز . [ 8 ] يوجد ما يقارب 750,000 عنصر CRE متناظر ونصف موقع في الجينوم البشري. مع ذلك، تبقى غالبية هذه المواقع غير مرتبطة بسبب مثيلة السيتوزين ، التي تعيق ارتباط البروتين فعليًا. [ 9 ]

آلية العمل

يمكن تلخيص تسلسل الأحداث العام كما يلي: تصل إشارة إلى سطح الخلية، فتنشط المستقبل المقابل، مما يؤدي إلى إنتاج رسول ثانٍ مثل cAMP أو Ca2 + ، والذي بدوره ينشط بروتين كيناز . ينتقل بروتين الكيناز هذا إلى نواة الخلية ، حيث ينشط بروتين CREB. يرتبط بروتين CREB المنشط بمنطقة CRE، ثم يرتبط به بروتين CBP (بروتين ربط CREB)، الذي ينشطه بشكل مشترك، مما يسمح له بتشغيل أو إيقاف بعض الجينات. يتم ربط CREB بالحمض النووي عبر نطاقه الأساسي ذي السحاب الليوسيني ( نطاق bZIP ) كما هو موضح في الصورة. تشير الأدلة إلى أن مستقبلات بيتا الأدرينالية ( مستقبل مقترن ببروتين G ) تحفز إشارات CREB. [ 10 ]

الوظيفة في الدماغ

يؤدي بروتين CREB وظائف متعددة في العديد من الأعضاء المختلفة، وقد دُرست بعض هذه الوظائف في الدماغ. [ 11 ] يُعتقد أن بروتينات CREB في الخلايا العصبية تُشارك في تكوين الذاكرة طويلة الأمد؛ [ 12 ] وقد ثبت ذلك في حلزون البحر أبليسيا ، وذبابة الفاكهة دروسوفيلا ميلانوجاستر ، والفئران والجرذان. [ 1 ] يُعد CREB ضروريًا للمرحلة المتأخرة من تقوية الذاكرة طويلة الأمد . كما يلعب CREB دورًا هامًا في تطور إدمان المخدرات ، ولا سيما في الاعتماد النفسي . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] يوجد من CREB شكلان: مُنشط ومُثبط. تفقد الذبابات المُعدلة وراثيًا لزيادة التعبير عن الشكل غير النشط من CREB قدرتها على الاحتفاظ بالذاكرة طويلة الأمد. يُعد CREB أيضًا مهمًا لبقاء الخلايا العصبية، كما هو موضح في الفئران المُعدلة وراثيًا، حيث تم حذف جيني CREB وCREM في الدماغ. إذا فُقد CREB في جنين الفأر النامي بأكمله، فإن الفئران تموت مباشرة بعد الولادة، مما يسلط الضوء مرة أخرى على الدور الحاسم لـ CREB في تعزيز بقاء الخلايا العصبية.

الارتباط المرضي

يمكن أن يساهم اضطراب بروتين ربط CREB في الدماغ في تطور وتفاقم مرض هنتنغتون .

ترتبط تشوهات البروتين الذي يتفاعل مع نطاق KID الخاص بـ CREB، وهو البروتين الرابط لـ CREB (CBP)، بمتلازمة روبنشتاين-تايبي .

تشير بعض الأدلة إلى أن قصور وظيفة بروتين CREB مرتبط باضطراب الاكتئاب الشديد . [ 16 ] وقد أظهرت الفئران المصابة بالاكتئاب والتي تعاني من فرط التعبير عن بروتين CREB في التلفيف المسنن سلوكًا مشابهًا للفئران المعالجة بمضادات الاكتئاب. [ 17 ] كما أظهرت فحوصات ما بعد الوفاة أن قشرة دماغ المرضى المصابين باضطراب الاكتئاب الشديد غير المعالج تحتوي على تركيزات منخفضة من بروتين CREB مقارنةً بكل من الأفراد الأصحاء والمرضى المعالجين بمضادات الاكتئاب. [ 17 ] ويمكن تعديل وظيفة بروتين CREB عبر مسار إشارات ناتج عن ارتباط السيروتونين والنورأدرينالين بمستقبلات البروتين G المقترنة بعد المشبكية. كما يُعتقد أن خلل هذه النواقل العصبية له دور في اضطراب الاكتئاب الشديد. [ 16 ]

يُعتقد أيضاً أن بروتين CREB يساهم في نمو بعض أنواع السرطان. وقد تم تحديد مثبطات قوية لبروتين CREB (مثل 666-15)، وأظهرت هذه المثبطات نشاطاً مضاداً للسرطان في نماذج ما قبل السريرية المختلفة للسرطان. [ 18 ]

المشاركة في الإيقاعات اليومية

يتم ضبط الساعة البيولوجية لدى الثدييات عن طريق تحفيز بروتين PER بالضوء . يُثير الضوء خلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء التي تحتوي على الميلانوبسين ، والتي بدورها تُرسل إشارات إلى النواة فوق التصالبة (SCN) عبر المسار الشبكي المهادي (RHT). يُحفز تنشيط المسار الشبكي المهادي إطلاق الغلوتامات التي تستقبلها مستقبلات NMDA على النواة فوق التصالبة، مما يؤدي إلى تدفق الكالسيوم إليها. يُحفز الكالسيوم نشاط كينازات البروتين المعتمدة على الكالسيوم / الكالمودولين ، مما يؤدي إلى تنشيط كيناز البروتين A (PKA) وكيناز البروتين C (PKC) وكيناز البروتين 2 (CK2 ). [ 19 ] تقوم هذه الكينازات بعد ذلك بفسفرة بروتين CREB بطريقة دورية تُنظم بدورها التعبير الجيني اللاحق. [ 20 ] يتعرف بروتين CREB المُفسفر على عنصر استجابة cAMP ويعمل كعامل نسخ لجيني Per1 و Per2 ، وهما جينان يُنظمان الساعة البيولوجية لدى الثدييات. يُمكن لتحفيز بروتين PER أن يُزامن الساعة البيولوجية مع دورات الضوء والظلام، كما يُثبط نسخه الذاتي عبر حلقة تغذية راجعة بين النسخ والترجمة، مما قد يُقدم أو يُؤخر الساعة البيولوجية. مع ذلك، فإن استجابة تحفيز بروتيني PER1 وPER2 تكون ملحوظة فقط خلال الليل الذاتي. [ 4 ]

اكتشاف دور CREB في الإيقاعات اليومية

أثبت مايكل غرينبيرغ لأول مرة دور CREB في الساعة البيولوجية للثدييات عام 1993 من خلال سلسلة من التجارب التي ربطت بين نبضات ضوئية محددة الطور وفسفرة CREB. في المختبر، أدى الضوء خلال الليل الذاتي إلى زيادة فسفرة CREB وليس مستويات بروتين CREB. في الجسم الحي، ارتبطت نبضات الضوء المحفزة لتغيير الطور خلال الليل الذاتي بفسفرة CREB في النواة فوق التصالبية (SCN). [ 21 ] أظهرت تجارب غونتر شوتز عام 2002 أن الفئران الطافرة التي تفتقر إلى موقع فسفرة Ser142 فشلت في تحفيز جين تنظيم الساعة mPer1 استجابةً لنبضة ضوئية. علاوة على ذلك، واجهت هذه الفئران الطافرة صعوبة في التزامن مع دورات الضوء والظلام. [ 22 ]

مراجع

  1. ١ ٢ بورتشولادزه وآخرون  (١٩٩٤). "ضعف الذاكرة طويلة الأمد لدى الفئران المصابة بطفرة مستهدفة في البروتين الرابط لعنصر الاستجابة لـ cAMP". الخلية . ٧٩ ( ١): ٥٩-٦٨ . doi : 10.1016/0092-8674(94)90400-6 . PMID 7923378. S2CID 17250247 .  
  2. 1 2 بورفيس، ديل؛ جورج ج. أوغسطين؛ ديفيد فيتزباتريك؛ ويليام س. هول؛ أنتوني-صموئيل لامانتيا؛ جيمس أو. ماكنمارا وليونارد إي. وايت (2008). علم الأعصاب (الطبعة الرابعة ). سيناور أسوشيتس. ص 170-176 . ISBN   978-0-87893-697-7.
  3. ↑ مونتميني، إم آر؛ بيليزيكجيان، إل إم (1987). "ارتباط بروتين نووي بعنصر استجابة أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي لجين السوماتوستاتين". نيتشر . 328 ( 6126): 175-178 . Bibcode : 1987Natur.328..175M . doi : 10.1038/328175a0 . PMID 2885756. S2CID 4345292 .  
  4. 1 2 ديبنر، شارنا؛ شيبيلر، أولي؛ ألبريشت، أورس (2010). "نظام التوقيت اليومي لدى الثدييات: تنظيم وتنسيق الساعات المركزية والمحيطية" (ملف PDF) . المراجعة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 72 (1): 517-549 . doi : 10.1146/annurev-physiol-021909-135821 . PMID 20148687 . 
  5. ↑ سيلفا وآخرون (1998). "CREB والذاكرة" (ملف PDF) . المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 21 : 127-148 . doi : 10.1146/annurev.neuro.21.1.127 . PMID 9530494. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 28 أغسطس 2008. تم الاطلاع عليه في 22 يناير 2010 .  
  6. ↑ انخفاض تنظيم التعبير عن CREB في دماغ مرضى الزهايمر وفي الخلايا العصبية الحصينية للفئران المعالجة بالأجسام المضادة
  7. ↑ شايويتز، آدم ج.؛ غرينبيرغ، مايكل إي. (1999). "CREB: عامل نسخ مُحفَّز يتم تنشيطه بواسطة مجموعة متنوعة من الإشارات خارج الخلوية". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 68 (1): 821-861 . doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.821 . PMID 10872467 . 
  8. ↑ كارليزون، دبليو إيه ؛ دومان، آر إس؛ نيستلر، إي جيه (أغسطس 2005). "الأوجه المتعددة لـ CREB". اتجاهات في علم الأعصاب . 28 (8): 436-445 . doi : 10.1016/j.tins.2005.06.005 . PMID 15982754. S2CID 6480593 .  
  9. ↑ ألتارخوس، جوديث ي.؛ مونتميني، مارك (مارس 2011). "CREB والمنشطات المساعدة CRTC: مستشعرات للإشارات الهرمونية والأيضية" . مجلة Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (3): 141–151 . doi : 10.1038/nrm3072 . ISSN 1471-0072 . PMC 4324555. PMID 21346730 .   
  10. ↑ بيرس، ألكسندر؛ ساندرز، لوسي؛ برايتون، بول جيه؛ رانا، شاشي؛ كونجي، جاستن سي؛ ويلتس، جوناثان إم. (1 أكتوبر 2017). "التنظيم المتبادل لإشارات بروتين ربط عنصر استجابة cAMP المنشط بواسطة مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية بواسطة أريستين 2 وأريستين 3" (ملف PDF) . الإشارات الخلوية . 38 : 182-191 . doi : 10.1016/j.cellsig.2017.07.011 . ISSN 0898-6568 . PMID 28733084 .  
  11. ↑ كارليزون، دبليو إيه، دومان، آر إس ، نيستلر، إي جيه (أغسطس 2005). "الأوجه المتعددة لـ CREB". اتجاهات في علم الأعصاب . 28 (8): 436-445 . doi : 10.1016/j.tins.2005.06.005 . PMID 15982754. S2CID 6480593 .  
  12. ↑ كاندل، إريك ر. (14 مايو 2012). "البيولوجيا الجزيئية للذاكرة: cAMP، PKA، CRE، CREB-1، CREB-2، وCPEB" . الدماغ الجزيئي . 5 : 14. doi : 10.1186/1756-6606-5-14 . ISSN 1756-6606 . PMC 3514210. PMID 22583753 .   
  13. ↑ نازاريان أ، صن و.ل، تشو ل، كيمين ل.م، جناب س، كينونيس-جناب ف (أبريل 2009). "الاختلافات الجنسية في التغيرات القاعدية والمستحثة بالكوكايين في بروتينات PKA وCREB في النواة المتكئة". علم الأدوية النفسية . 203 (3): 641-50 . doi : 10.1007/s00213-008-1411-5 . PMID 19052730. S2CID 24064950 .  
  14. ↑ وانغ واي، غيزي إيه، ين جيه سي، أتكينسون إن إس (يونيو 2009). "تنظيم CREB لتعبير جين قناة BK يكمن وراء التحمل السريع للأدوية" . الجينات ، الدماغ والسلوك . 8 (4): 369-376 . doi : 10.1111/j.1601-183X.2009.00479.x . PMC 2796570. PMID 19243452 .  
  15. ↑ ديروكو دي بي، شاينر زد إس، سيندريو سي بي، تشان جي سي، ستورم دي آر (فبراير 2009). " دور إنزيمات أدينيل سيكلاز المحفزة بالكالمودولين في التحسس للكوكايين" . مجلة علم الأعصاب . 29 (8): 2393-403 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4356-08.2009 . PMC 2678191. PMID 19244515 .  
  16. 1 2 بيلماكر، آر إتش؛ أغام، جليلة (2008). "اضطراب الاكتئاب الشديد". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 358 (1): 55-68 . doi : 10.1056/nejmra073096 . PMID 18172175 . 
  17. 1 2 بليندي، جيه إيه (2006). "دور CREB في الاكتئاب وعلاج مضادات الاكتئاب". الطب النفسي البيولوجي . 59 (12): 1144-1150 . doi : 10.1016/ j.biopsych.2005.11.003 . PMID 16457782. S2CID 20918484 .  
  18. ↑ شي، فوتشون؛ لي، بينغبينغ إكس؛ كاسينبروك، ألينا؛ شيويه، تشانغهوي؛ وانغ، شياويان؛ تشيان، ديفيد زد؛ سيرز، روزالي سي؛ شياو، شيانغشو (25 يونيو 2015). "تحديد مثبط قوي لنسخ الجينات بوساطة CREB ذو فعالية مضادة للسرطان في الجسم الحي" . مجلة الكيمياء الطبية . 58 (12): 5075-5087 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00468 . ISSN 0022-2623 . PMC 4493896. PMID 26023867 .   
  19. ↑ آير، راجاشيكار؛ وانغ، تونغفي؛ جيليت، مارثا (19 سبتمبر 2014). "التنظيم اليومي للوظائف العصبية: أساس للتغيرات التكرارية في اللدونة العصبية" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب النظمي . 8 : 164. doi : 10.3389/fnsys.2014.00164 . PMC 4168688. PMID 25285070 .  
  20. ↑ أوبريتان، كارل؛ إمبي، سورين؛ سميث، ديف؛ أثوس، خايمي؛ ستورم، ديريك ر. (11 أبريل 2002). "التنظيم اليومي للتعبير الجيني بوساطة عنصر استجابة cAMP في النوى فوق التصالبية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (25): 17748-17756 . doi : 10.1074/jbc.274.25.17748 . PMID 10364217 . 
  21. ↑ جينتي، د.د.؛ كورنهاوزر، ج.م.؛ طومسون، م.أ.؛ بادينغ، هـ.؛ مايو، ك.إ.؛ تاكاهاشي، ج.س.؛ غرينبيرغ، م.إ. (9 أبريل 1993). "تنظيم فسفرة CREB في النواة فوق التصالبية بواسطة الضوء والساعة البيولوجية". مجلة ساينس . 260 (5105): 238-241 . Bibcode : 1993Sci...260..238G . doi : 10.1126/science.8097062 . ISSN 0036-8075 . PMID 8097062 .  
  22. ^ جاو، دانيال. ليمبرجر، توماس. فون غال، شارلوت؛ كريتز، أوليفر. لو مينه، نغويت؛ غاز، بيتر؛ شميد، فولفغانغ. شيبلر، أولي؛ كورف، هورست دبليو. (11 أبريل 2002). "فسفرة CREB Ser142 تنظم تحولات الطور المستحثة بالضوء في الساعة البيولوجية" . الخلايا العصبية . 34 (2): 245-253 . دوى : 10.1016/S0896-6273(02)00656-6 . بميد 11970866 . S2CID 14507897 .  
فهرس
  1. لورين سلاتر (2005). فتح صندوق سكينر: تجارب نفسية عظيمة من القرن العشرين . نيويورك: دبليو دبليو نورتون وشركاه. رقم ISBN 978-0-393-32655-0.
  2. باركو أ، بيلي س، كاندل إي (2006). "الآليات الجزيئية المشتركة في الذاكرة الصريحة والضمنية" . مجلة الكيمياء العصبية . 97 (6): 1520-1533 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x . PMID 16805766 . 
  3. كونكرايت إم، مونتميني إم (2005). "CREB: الشريك غير المُدان في السرطان". تريندز سيل بيول . 15 (9): 457-459 . doi : 10.1016/j.tcb.2005.07.007 . PMID 16084096 . 
  4. Mantamadiotis T، Lemberger T، Bleckmann S، Kern H، Kretz O، Martin Villalba A، Tronche F، Kellendonk C، Gau D، Kapfhammer J، Otto C، Schmid W، Schütz G (2002). "اختلال وظيفة CREB في الدماغ يؤدي إلى التنكس العصبي" . نات. جينيت . 31 (1): 47-54 . دوى : 10.1038 / ng882 . بميد 11967539 . S2CID 22014116 .  
  5. ماير ب، مونتميني م (2001). "التنظيم النسخي بواسطة عامل CREB المعتمد على الفسفرة". نات. ريف. مول. سيل بيول . 2 ( 8): 599-609 . doi : 10.1038/35085068 . PMID 11483993. S2CID 1056720 .  
  6. ين جيه، ديل فيكيو إم، تشو إتش، تولي تي (1995). "CREB كمنظم للذاكرة: التعبير المُستحث عن نظير مُنشط dCREB2 يُعزز الذاكرة طويلة الأمد في ذبابة الفاكهة" . الخلية . 81 ( 1): 107-115 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90375-5 . PMID 7720066. S2CID 15863948 .  
  7. ين جيه، والاش جيه، ديل فيكيو إم، وايلدر إي، تشو إتش، كوين دبليو، تولي تي (1994). "تحفيز جين CREB السائد السلبي يمنع تحديدًا الذاكرة طويلة الأمد في ذبابة الفاكهة". الخلية . 79 ( 1): 49-58 . doi : 10.1016/0092-8674(94)90399-9 . PMID 7923376. S2CID 33623585 .