التخليق الكلي للكوليسترول
يُشير مصطلح "التخليق الكلي للكوليسترول" في الكيمياء إلى التخليق الكامل لجزيء الكوليسترول الحيوي المعقد، ويُعتبر إنجازًا علميًا عظيمًا. [ 1 ] نشر فريق روبرت روبنسون البحثي، بالتعاون مع جون كورنفورث ( جامعة أكسفورد )، نتائج تخليقهم عام 1951 [ 2 ] ، بينما نشر فريق روبرت بيرنز وودوارد، بالتعاون مع فرانز سوندهايمر ( جامعة هارفارد )، نتائجهم عام 1952. [ 3 ] تنافس الفريقان على أول منشور منذ عام 1950، حيث بدأ روبنسون البحث عام 1932، وودوارد عام 1949. ووفقًا للمؤرخ جريج مولهيرن، فقد أعاق أسلوب روبنسون في الإدارة التفصيلية جهوده، بينما تيسرت جهود وودوارد بشكل كبير بفضل علاقاته الجيدة مع الصناعات الكيميائية. في حوالي عام 1949، تم إنتاج الستيرويدات، مثل الكورتيزون، من موارد طبيعية، ولكنها كانت باهظة الثمن. رأت شركتا ميرك ومونسانتو الكيميائيتان فرصًا تجارية لتخليق الستيرويدات، ولم تكتفيا بتمويل وودوارد فحسب، بل زودتاه أيضًا بكميات كبيرة من بعض المواد الكيميائية الوسيطة من مصانع تجريبية. كما ساهم العمل الجاد في جهود وودوارد: فقد أطلق على أحد المركبات الوسيطة اسم كريسمسترون لأنه تم تصنيعه في يوم عيد الميلاد عام 1950 بواسطة سوندهايمر.
كما تم تطوير مخططات أخرى للكوليسترول: تم تصنيع الكوليسترول الراسيمي في عام 1966 بواسطة دبليو إس جونسون، [ 4 ] وتم الإبلاغ عن المتماثل الضوئي للكوليسترول الطبيعي في عام 1996 بواسطة ريتشنوفسكي وميكوس، [ 5 ] وفي عام 2002 بواسطة جيانغ وكوفي [ 6 ] ومرة أخرى في عام 2008 بواسطة ريتشنوفسكي وبيلاني. [ 7 ]
الجزيء
الكوليسترول كحول رباعي الحلقات ونوع من أنواع الستيرول . يُضاف إلى هيكل الستيرول، الذي يحتوي على مجموعة الكحول في الموضع 3، مجموعتان من الميثيل في الموضعين 10 و13، ومجموعة 2-أيزو أوكتيل في الموضع 17. الجزيء غير مشبع في الموضعين 5 و6 بمجموعة ألكين . يبلغ إجمالي عدد المراكز الفراغية 8. يُطلق على جزيء الكوليسترول غير الطبيعي الذي تم تصنيعه اسم كوليسترول-إنت . 
توليف روبنسون
يُعدّ تخليق روبنسون مثالًا على ما يُسمى بالتخليق المتسلسل. ولأنّ العديد من المركبات الكيميائية الوسيطة (جميعها ستيرويدات) كانت معروفة ومتوفرة من مصادر طبيعية، لم يكن مطلوبًا لإجراء تخليق رسمي سوى إثبات إمكانية ربط هذه المركبات الوسيطة ببعضها البعض عبر التخليق الكيميائي. كانت نقطة البداية لتخليق روبنسون هي 1،6-ثنائي هيدروكسي نافثالين 1، الذي حُوِّل في حوالي 20 خطوة إلى الأندروستيرون 4 المعروف آنذاك . وكان روزيتشكا قد أثبت في عام 1938 إمكانية تحويل الأندروستيرون إلى أندروستنديون 5 [ 8 ] ، وأثبت روبنسون تحويله إلى ديهيدرو إيبي أندروستيرون 6 (لاحظ مجموعة الهيدروكسيل المتماثلة )، وهو أيضًا مركب معروف. [ 9 ] سمح تحويل 6 إلى بريغنينولون 7 ، ثم إلى ألوبيرغنانولون 8، بإضافة المجموعة الطرفية على شكل أسيتات في 9 ، ثم التحويل إلى كوليستانول 10 .
لقد تم إثبات تحويل الكوليستانول إلى كوليسترول بالفعل عن طريق أكسدة الكيتون، والبرومة إلى بروموكيتون والإزالة إلى الإينون .
يتكون تحويل الكوليستينون إلى كوليسترول بطريقة داوبن وإيستهام (1950) [ 10 ] من اختزال أسيتات الإينول ( هيدريد الليثيوم والألومنيوم ) والتجزئة باستخدام الديجيتونين لعزل المتماثل الصحيح.
توليف وودوارد
كانت نقطة البداية لتخليق وودوارد هي البنزوكينون المُستبدل 1، الذي حُوِّل إلى المركب الحلقي المزدوج cis-bicycle 2 في تفاعل ديلز-ألدر مع البيوتاديين . أُنجز التحويل إلى المتصاوغ trans المطلوب 5 عن طريق تخليق ملح إينولات الصوديوم 4 ( بنزين ، هيدريد الصوديوم ) متبوعًا بالتحميض. ثم أدى الاختزال ( هيدريد الليثيوم والألومنيوم ) إلى الحصول على ثنائي الأول 6 ، وأدى نزع الماء ( حمض الهيدروكلوريك /الماء) إلى الحصول على الكيتول 7 ، وأدى نزع الأكسجين من أسيتاته بواسطة الزنك العنصري إلى الحصول على الإينون 8 ، وأدى الفورميل ( فورمات الإيثيل ) إلى الحصول على الإينول 9 ، وأدى إضافة مايكل إيثيل فينيل كيتون ( بوتوكسيد البوتاسيوم / بيوتانول ثالثي ) إلى الحصول على ثنائي الأول 11 ، الذي تفاعل مع هيدروكسيد البوتاسيوم في الديوكسان ليعطي المركب الحلقي الثلاثي 12 في تكاثف ألدول مع إزالة مجموعة الفورميل. في سلسلة الخطوات التالية، أدى الأكسدة ( رباعي أكسيد الأوزميوم ) إلى ديول 13 ، والحماية ( الأسيتون / كبريتات النحاس ) إلى أسيتونيد 14، والهدرجة ( كربونات البلاديوم والسترونتيوم ) إلى 15 ، والفورميل ( فورمات الإيثيل ) إلى إينول 16 الذي تمت حمايته على شكل إينامين 17 ( N- ميثيل أنيلين / ميثانول ) أعطى عبر أنيون البوتاسيوم 18 ، حمض الكربوكسيل 19 عن طريق التفاعل مع سيانوإيثيلين باستخدام تريتون B كقاعدة.
تم تحويل الحمض 19 إلى اللاكتون 20 باستخدام أنهيدريد الخل وأسيتات الصوديوم . أدى تفاعل فوجيموتو-بيلو اللاحق مع كلوريد ميثيل المغنيسيوم إلى تكوين الكيتون رباعي الحلقات 21. أدى المعالجة بحمض البيروديك (ديوكسان) وأسيتات البيبيريدين (بنزين) إلى تكوين الألدهيد 24 من خلال ثنائيول 22 (أكسدة) وثنائي ألدهيد 23 (تكثيف ألدول). أدت الأكسدة بثنائي كرومات الصوديوم إلى تكوين الحمض الكربوكسيلي 25 ، وأدت المعالجة بثنائي أزوميثان إلى تكوين إستر الميثيل 26 ، وأدت المعالجة ببوروهيدريد الصوديوم إلى تكوين كحول الأليل 27. أدى الفصل الكيرالي لهذا المركب الراسيمي باستخدام الديجيتونين إلى إنتاج المركب الكيرالي 28، وأدى الأكسدة باستخدام أوبنهاور إلى إنتاج المركب الكيرالي 29 . أدى الهدرجة ( باستخدام محفز آدامز ) إلى إنتاج الكحول 30 ، وأدى أكسدة حمض الكروميك إلى إنتاج الكيتون 31 ، وأدى اختزال بوروهيدريد الصوديوم بشكل انتقائي فراغي إلى إنتاج الكحول 32 ، وأدى التحلل المائي متبوعًا بالأسيلة إلى إنتاج الأسيتات 33 ، وأدى المعالجة بكلوريد الثيونيل إلى إنتاج كلوريد الأسيل 34، وأدى ميثيل الكادميوم إلى إنتاج الكيتون 35 .
في المراحل النهائية، أدى تفاعل المركب 35 مع بروميد إيزوهكسيل المغنيسيوم 36 إلى إنتاج ثنائي الأول 37 ، ثم أدى المعالجة بحمض الأسيتيك إلى نزع الماء ، ثم الهدرجة إلى إنتاج الأسيتات 38. أدى تحلل هذا الإستر إلى إنتاج الكوليستانول 39. كانت طريقة تحويل الكوليستانول إلى الكوليسترول معروفة مسبقًا (انظر: تخليق روبنسون).
روابط خارجية
مراجع
- ↑ روبنسون، وودوارد وتخليق الكوليسترول، بقلم جريج مولهيرن، مجلة إنديفور، المجلد 24، العدد 3، 1 سبتمبر 2000، الصفحات 107-110، doi : 10.1016/S0160-9327(00)01310-7
- ↑ كاردويل، إتش إم إي، كورنفورث، جيه دبليو، داف، إس آر، هولترمان، إتش، روبنسون، روبرت، الكيمياء والصناعة، 1951، 389-90
- ↑ التخليق الكلي للستيرويدات ، آر بي وودوارد، فرانز سوندهايمر، ديفيد تاوب، كارل هوسلر، دبليو إم ماكلامور، مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية ، 1952 ، 74 (17)، ص 4223-4251، doi : 10.1021/ja01137a001
- ↑ التخليق الكلي للستيرويدات - نهج الهيدروكريسين - السادس عشر: الكونيسين الراسيمي، والبروجسترون، والكوليسترول، وبعض المنتجات الطبيعية ذات الصلة. دبليو إس جونسون، وجيه إيه مارشال، وجيه إف دبليو كيانا، وآر دبليو فرانك، ودي جي مارتن، وجيه في باور. مجلة تيتراهيدرون، المجلد 22، الملحق 8، 1966، الصفحات 541-601. doi : 10.1016/S0040-4020(01)90961-5
- ↑ تخليق إنت-كوليسترول، وهو المتماثل الضوئي غير الطبيعي. سكوت د. ريتشنوفسكي، دانيال إي. ميكوس . مجلة الكيمياء العضوية ، 1992 ، 57 (9)، ص 2732-2736. doi : 10.1021/jo00035a036
- ↑ التخليق الكلي للكوليسترول ent عبر وحدة بناء السلسلة الجانبية للحلقة C وD للستيرويد، شين جيانغ ودوغلاس ف. كوفي ، مجلة الكيمياء العضوية ، 2002 ، 67 (14)، ص 4893-4900، doi : 10.1021/jo025535k
- ↑ توليف موجز للكوليسترول ent، سكوت د. ريتشنوفسكي، جيتندرا د. بيلاني، مجلة الكيمياء العضوية ، 2008 ، 73 (7)، ص 2768-2773، doi : 10.1021/jo702694g
- ^ Ruzicka، L.، Plattner، PA and Aeschbacher، R. (1938)، Über Steroide und Sexualhormone. 44. ميتيلونج. Zur Abspaltung von Bromwasserstoff aus 2-Brom-cholestanon و 2-Brom-androstandion. هيلفيتيكا شيميكا اكتا، 21: 866-872. دوى : 10.1002/hlca.193802101113
- ^ كوادا وناكامورا (1938) ج. فارم. شركة نفط الجنوب. 58,235 ياباني
- ↑ حول تحويل الكوليستينون إلى كوليسترول، بقلم ويليام ج. دوبين وجيروم ف. إيستام، مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية، 1950، 72 (5)، ص 2305، doi : 10.1021/ja01161a532
- التخليق الكلي