تضاعف الجينات

تنشأ التضاعفات من حدث يُسمى العبور غير المتكافئ، والذي يحدث أثناء الانقسام الاختزالي بين الكروموسومات المتماثلة غير المتراصفة. وتعتمد احتمالية حدوث ذلك على درجة مشاركة العناصر المتكررة بين الكروموسومين. ينتج عن هذا التفاعل تضاعف في موقع التبادل وحذف متبادل. عادةً ما يتوسط التشابه التسلسلي عند نقاط انقطاع التضاعف إعادة التركيب غير المتجانسة، والتي تُشكل تكرارات مباشرة. تُعد العناصر الوراثية المتكررة، مثل العناصر القابلة للنقل، مصدرًا للحمض النووي المتكرر الذي يُمكن أن يُسهل إعادة التركيب، وغالبًا ما توجد هذه العناصر عند نقاط انقطاع التضاعف في النباتات والثدييات. ^{[ 2 ]}

الانزلاق التضاعفي هو خطأ في تضاعف الحمض النووي (DNA) قد يؤدي إلى تكرار تسلسلات جينية قصيرة. أثناء التضاعف، يبدأ إنزيم بوليميراز الحمض النووي بنسخ الحمض النووي. في مرحلة ما من عملية التضاعف، ينفصل البوليميراز عن الحمض النووي ويتوقف التضاعف. عندما يعود البوليميراز للارتباط بسلسلة الحمض النووي، فإنه يوجه السلسلة المتضاعفة إلى موضع غير صحيح، وينسخ نفس الجزء أكثر من مرة. غالبًا ما تُسهّل التسلسلات المتكررة حدوث الانزلاق التضاعفي، ولكنه لا يتطلب سوى عدد قليل من القواعد المتشابهة.

يمكن للعناصر المتنقلة الرجعية ، وخاصةً L1 ، أن تؤثر أحيانًا على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخلوي. تُنسخ هذه العناصر عكسيًا إلى الحمض النووي (DNA) وتُدمج في مواقع عشوائية في الجينوم، مُكَوِّنةً بذلك الجينات الرجعية. عادةً ما تفتقر التسلسلات الناتجة إلى الإنترونات ، وغالبًا ما تحتوي على تسلسلات متعددة الأدينين (poly(A)) التي تُدمج أيضًا في الجينوم. تُظهر العديد من الجينات الرجعية تغيرات في تنظيم الجينات مقارنةً بتسلسلات الجينات الأصلية، مما يؤدي أحيانًا إلى وظائف جديدة. يمكن للجينات الرجعية أن تنتقل بين الكروموسومات المختلفة لتشكيل التطور الكروموسومي. ^{[ 3 ]}

يحدث اختلال الصيغة الصبغية عندما يؤدي عدم انفصال أحد الكروموسومات إلى عدد غير طبيعي من الكروموسومات. غالبًا ما يكون اختلال الصيغة الصبغية ضارًا، ويؤدي في الثدييات بشكل متكرر إلى الإجهاض التلقائي. بعض الأفراد المصابين باختلال الصيغة الصبغية يكونون قادرين على البقاء، على سبيل المثال، التثلث الصبغي 21 في البشر، والذي يؤدي إلى متلازمة داون . غالبًا ما يُغير اختلال الصيغة الصبغية جرعة الجينات بطرق ضارة بالكائن الحي؛ لذلك، من غير المرجح أن ينتشر بين السكان.

تعدد الصيغ الصبغية ، أو تضاعف الجينوم الكامل ، هو نتاج عدم انفصال الكروموسومات أثناء الانقسام الاختزالي، مما ينتج عنه نسخ إضافية من الجينوم بأكمله. يُعد تعدد الصيغ الصبغية شائعًا في النباتات، ولكنه حدث أيضًا في الحيوانات، حيث شهدنا دورتين من تضاعف الجينوم الكامل ( حدث 2R ) في سلالة الفقاريات التي أدت إلى ظهور الإنسان. ^{[ 4 ]} كما حدث أيضًا في خمائر نصف الزقية منذ حوالي 100 مليون سنة. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

بعد تضاعف الجينوم بالكامل، تحدث فترة قصيرة نسبيًا من عدم استقرار الجينوم، وفقدان واسع النطاق للجينات، وارتفاع مستويات استبدال النيوكليوتيدات، وإعادة تشكيل الشبكة التنظيمية. ^{[ 7 ] [ 8 ]} بالإضافة إلى ذلك، تلعب تأثيرات جرعة الجينات دورًا هامًا. ^{[ 9 ]} وبالتالي، تُفقد معظم النسخ المكررة خلال فترة قصيرة، ومع ذلك، يبقى جزء كبير منها. ^{[ 10 ]} ومن المثير للاهتمام أن الجينات المشاركة في التنظيم تُحتفظ بها بشكل تفضيلي. ^{[ 11 ] [ 12 ]} علاوة على ذلك، أدى الاحتفاظ بالجينات التنظيمية، ولا سيما جينات Hox ، إلى ابتكار تكيفي.

لوحظ تطور سريع واختلاف وظيفي على مستوى نسخ الجينات المكررة، وعادةً ما يكون ذلك نتيجة طفرات نقطية في مواقع ارتباط عوامل النسخ القصيرة. ^{[ 13 ] [ 14 ]} علاوة على ذلك، يُعد التطور السريع لمواقع فسفرة البروتين، والتي عادةً ما تكون مُضمنة ضمن مناطق غير منتظمة بنيويًا سريعة التطور، عاملًا آخر يُسهم في بقاء الجينات المكررة وتكيفها السريع/اكتسابها وظائف جديدة. ^{[ 15 ]} وبالتالي، يبدو أن هناك صلة بين تنظيم الجينات (على الأقل على مستوى ما بعد الترجمة) وتطور الجينوم. ^{[ 15 ]}

يُعدّ تعدد الصيغ الصبغية مصدرًا معروفًا للتنوع البيولوجي، إذ غالبًا ما يعجز النسل، الذي يحمل عددًا مختلفًا من الكروموسومات مقارنةً بالأنواع الأصلية، عن التزاوج مع الكائنات غير متعددة الصيغ الصبغية. ويُعتقد أن تضاعف الجينوم الكامل أقل ضررًا من اختلال الصيغة الصبغية، لأن الجرعة النسبية للجينات الفردية تكون متساوية.

تُظهر مقارنات الجينومات أن تضاعف الجينات شائع في معظم الأنواع المدروسة. ويتضح ذلك من خلال تباين عدد النسخ ( تغير عدد النسخ ) في جينوم الإنسان ^{[ 16 ] [ 17 ]} أو ذباب الفاكهة ^{[ 18 ]} . ومع ذلك، كان من الصعب قياس معدل حدوث هذه التضاعفات. وقد أسفرت دراسات حديثة عن أول تقدير مباشر لمعدل تضاعف الجينات على مستوى الجينوم في دودة Caenorhabditis elegans ، وهي أول كائن حقيقي النواة متعدد الخلايا تتوفر له مثل هذه التقديرات. يبلغ معدل تضاعف الجينات في C. elegans حوالي 10⁻⁷ ^تضاعف /جين/جيل، أي أنه في مجموعة من 10 ملايين دودة، سيحدث تضاعف جين واحد في كل جيل. هذا المعدل أكبر بمرتبتين من حيث الحجم من المعدل التلقائي للطفرات النقطية لكل موقع نيوكليوتيد في هذا النوع. ^{[ 19 ]} أشارت دراسات أقدم (غير مباشرة) إلى معدلات تكرار خاصة بالموقع في البكتيريا وذبابة الفاكهة والبشر تتراوح من 10⁻³ ^إلى 10⁻⁷ ^جين /جيل. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

يُعدّ تضاعف الجينات مصدرًا أساسيًا للتجديد الجيني الذي يُمكن أن يُفضي إلى الابتكار التطوري. يُنشئ التضاعف فائضًا جينيًا، حيث تكون النسخة الثانية من الجين غالبًا بمنأى عن الضغط الانتقائي ، أي أن طفرات الجين لا تُسبب أي آثار ضارة على الكائن الحي المُضيف. إذا تعرضت إحدى نسختي الجين لطفرة تُؤثر على وظيفتها الأصلية، يُمكن للنسخة الثانية أن تعمل كـ"جزء احتياطي" وتستمر في أداء وظيفتها بشكل صحيح. وبالتالي، تتراكم الطفرات في الجينات المُضاعفة بوتيرة أسرع من الجين الوظيفي أحادي النسخة، عبر أجيال الكائنات الحية، ومن المُمكن أن تُطوّر إحدى النسختين وظيفة جديدة ومُختلفة. من أمثلة هذا التطور الوظيفي الجديد، الطفرة الظاهرة لجين هضمي مُضاعف في عائلة من أسماك الجليد إلى جين مضاد للتجمد، والتضاعف الذي أدى إلى جين جديد لسم الأفعى ^{[ 24 ]} ، وتخليق 1 بيتا-هيدروكسي تستوستيرون في الخنازير ^{[ 25 ] .}

يُعتقد أن تضاعف الجينات يلعب دورًا رئيسيًا في التطور ؛ وقد تبنى أعضاء المجتمع العلمي هذا الرأي لأكثر من مئة عام. ^{[ 26 ]} كان سوسومو أونو أحد أبرز من وضعوا هذه النظرية في كتابه الكلاسيكي " التطور عن طريق تضاعف الجينات " (1970). ^{[ 27 ]} جادل أونو بأن تضاعف الجينات هو أهم قوة تطورية منذ ظهور السلف المشترك العالمي . ^{[ 28 ]} يمكن أن تكون أحداث تضاعف الجينوم الرئيسية شائعة جدًا. يُعتقد أن جينوم الخميرة بأكمله خضع للتضاعف منذ حوالي مئة مليون سنة. ^{[ 29 ]} تُعد النباتات من أكثر الكائنات الحية تكاثرًا في تضاعف الجينوم. على سبيل المثال، القمح سداسي الصبغيات (نوع من أنواع تعدد الصبغيات )، أي أنه يحتوي على ست نسخ من جينومه.

من المصائر المحتملة الأخرى للجينات المكررة أن كلا النسختين تتمتعان بحرية متساوية في تراكم الطفرات التنكسية، طالما أن أي عيب يُعوَّض بواسطة النسخة الأخرى. يؤدي هذا إلى نموذج " التخصص الوظيفي الفرعي " المحايد (عملية تطور محايد بنّاء ) أو نموذج DDC (التكرار-التنكس-التكميل)، ^{[ 30 ] [ 31 ]} حيث تتوزع وظيفة الجين الأصلي بين النسختين. لا يمكن فقدان أي من الجينين، إذ يؤدي كلاهما الآن وظائف مهمة غير متكررة، ولكن في نهاية المطاف لا يستطيع أي منهما اكتساب وظيفة جديدة.

يمكن أن يحدث التخصص الوظيفي الفرعي من خلال عمليات محايدة تتراكم فيها الطفرات دون أي آثار ضارة أو مفيدة. مع ذلك، في بعض الحالات، قد يحدث التخصص الوظيفي الفرعي بفوائد تكيفية واضحة. إذا كان الجين السلفي متعدد التأثيرات ويؤدي وظيفتين، فغالبًا لا يمكن تغيير أي من هاتين الوظيفتين دون التأثير على الأخرى. وبهذه الطريقة، فإن تقسيم الوظائف السلفية إلى جينين منفصلين يسمح بالتخصص التكيفي للوظائف الفرعية، مما يوفر فائدة تكيفية. ^{[ 32 ]}

غالبًا ما يؤدي التباين الجيني الناتج إلى اضطرابات عصبية تعتمد على جرعة الجين، مثل متلازمة ريت ومرض بيليزايوس-ميرزباخر . ^{[ 33 ]} من المرجح أن تختفي هذه الطفرات الضارة من المجتمع، ولن تُحفظ أو تُطوّر وظائف جديدة. مع ذلك، فإن العديد من التضاعفات ليست ضارة أو مفيدة في الواقع، وقد تُفقد هذه التسلسلات المحايدة أو تنتشر في المجتمع من خلال تقلبات عشوائية عبر الانحراف الوراثي .

يمكن أن يؤثر تضاعف الجينات أيضًا على بنية الجين من خلال تغيير طوله. فالتضاعف الجزئي (الذي يشمل جزءًا فقط من الجين) والتضاعف المتتالي (حيث تبقى التسلسلات المتضاعفة مجاورة للموقع الأصلي) يمكن أن يُنتجا متغيرات جينية أقصر أو أطول، على التوالي. ومع مرور الوقت، قد يؤدي تكرار هذه الأحداث إلى تغييرات تراكمية في طول الجين. وفي العديد من التصنيفات، يمكن تقريب توزيعات طول الجين بشكل جيد باستخدام التوزيع اللوغاريتمي الطبيعي، بما يتوافق مع هذه العمليات التضاعفية الكامنة. وتشير التحليلات المقارنة عبر آلاف الأنواع إلى أن هذه الديناميكيات المدفوعة بالتضاعف تُسهم في زيادات طويلة الأجل في متوسط ​​طول الجين، وهو ما يرتبط بزيادة تعقيد الكائن الحي. ^{[ 34 ]}

يُطلق على الجينين الناتجين عن حدث تضاعف الجينات اسم الجينات المتماثلة ، وعادةً ما تُشفّر هذه الجينات بروتينات ذات وظيفة و/أو بنية متشابهة. في المقابل، توجد الجينات المتماثلة في أنواع مختلفة، وكل منها مشتق أصلاً من نفس التسلسل السلفي. (انظر: تماثل التسلسلات في علم الوراثة ).

من المهم (وإن كان صعبًا في كثير من الأحيان) التمييز بين الجينات المتماثلة والجينات المتشابهة في البحوث البيولوجية. يمكن إجراء تجارب على وظائف الجينات البشرية على أنواع أخرى إذا وُجد جين متماثل لجين بشري في جينوم ذلك النوع، ولكن بشرط أن يكون هذا الجين المتماثل متشابهًا. أما إذا كانت الجينات المتماثلة ناتجة عن تضاعف جيني، فمن المرجح أن تكون وظائفها مختلفة تمامًا. قد تتأثر نسخة واحدة أو أكثر من الجينات المتضاعفة التي تُشكل عائلة جينية بإدخال عناصر قابلة للنقل ، مما يُسبب تباينًا كبيرًا بينها في تسلسلها، وقد يُصبح في النهاية مسؤولًا عن التطور المتباين . قد يؤدي هذا أيضًا إلى تقليل فرص ومعدل تحويل الجينات بين الجينات المتماثلة للجينات المتضاعفة، نظرًا لقلة التشابه أو انعدامه في تسلسلها.

يمكن تحديد الجينات المتشابهة في الجينومات الفردية من خلال مقارنة تسلسل جميع نماذج الجينات المُعَلَّمة مع بعضها البعض. يمكن إجراء هذه المقارنة على تسلسلات الأحماض الأمينية المترجمة (مثل BLASTp و tBLASTx) لتحديد التضاعفات القديمة، أو على تسلسلات نيوكليوتيدات الحمض النووي (مثل BLASTn و megablast) لتحديد التضاعفات الأحدث. تتطلب معظم الدراسات التي تُعنى بتحديد تضاعفات الجينات استخدام أفضل النتائج المتبادلة أو أفضل النتائج المتبادلة التقريبية، حيث يجب أن يكون كل جين متشابه هو أفضل تطابق منفرد للآخر في مقارنة التسلسل. ^{[ 35 ]}

توجد معظم عمليات تضاعف الجينات على شكل تكرارات منخفضة النسخ (LCRs)، وهي تسلسلات متكررة للغاية تشبه العناصر القابلة للنقل. وتوجد هذه التكرارات في الغالب في المناطق المحيطة بالسنترومير ، والمناطق شبه الطرفية، والمناطق البينية للكروموسوم. ونظرًا لحجمها الكبير (أكبر من 1 كيلوبايت)، وتشابهها، واتجاهها، فإن العديد من التكرارات منخفضة النسخ معرضة بشدة للتضاعف والحذف.

تُستخدم تقنيات مثل المصفوفات الجينومية الدقيقة ، والتي تُسمى أيضًا التهجين الجينومي المقارن المصفوفي (array CGH)، للكشف عن التشوهات الكروموسومية، مثل التضاعفات الدقيقة، بكفاءة عالية من عينات الحمض النووي الجينومي. وعلى وجه الخصوص، تُمكّن تقنية المصفوفات الدقيقة للحمض النووي من مراقبة مستويات التعبير عن آلاف الجينات في وقت واحد عبر العديد من المعالجات أو الظروف التجريبية، مما يُسهّل بشكل كبير الدراسات التطورية لتنظيم الجينات بعد تضاعف الجينات أو التمايز إلى أنواع جديدة . ^{[ 36 ] [ 37 ]}

يمكن أيضًا تحديد تضاعف الجينات باستخدام منصات التسلسل الجيني من الجيل التالي. وأبسط طريقة لتحديد التضاعفات في بيانات إعادة التسلسل الجينومي هي استخدام قراءات التسلسل المزدوجة. ويُشار إلى التضاعفات المتتالية بأزواج قراءات التسلسل التي تتطابق في اتجاهات غير طبيعية. ومن خلال الجمع بين زيادة تغطية التسلسل واتجاه التطابق غير الطبيعي، يُمكن تحديد التضاعفات في بيانات التسلسل الجينومي.

يُعدّ تضاعف الجينات الورمية سببًا شائعًا للعديد من أنواع السرطان . في هذه الحالات، يحدث التضاعف الجيني في خلية جسدية ويؤثر فقط على جينوم الخلايا السرطانية نفسها، وليس على الكائن الحي بأكمله، فضلًا عن أي نسل لاحق. وقد كشف تصنيف وتحديد كمي شامل حديث على مستوى المرضى للأحداث المحركة في مجموعات بيانات مشروع أطلس جينوم السرطان (TCGA) عن وجود 12 حدثًا محركًا في المتوسط ​​لكل ورم، منها 1.5 عبارة عن تضخيم للجينات الورمية. ^{[ 40 ]}

تُعدّ تضاعفات الجينوم الكامل شائعةً أيضاً في السرطانات، إذ تُكتشف في 30% إلى 36% من أورام أكثر أنواع السرطان شيوعاً. ^{[ 42 ] [ 43 ]} ولا يزال دورها الدقيق في التسرطن غير واضح، ولكنها في بعض الحالات تؤدي إلى فقدان انفصال الكروماتين، مما يُسبب تغيرات في بنية الكروماتين، والتي بدورها تُؤدي إلى تعديلات جينية ونسخية مُسرطنة. ^{[ 44 ]}