ضمور الأسنان والكرة الشاحبة

يشفر الأتروفين-1 (ATN1) بروتينًا محبًا للماء يتكون من 1184 حمضًا أمينيًا، ويحتوي على عدة أنماط متكررة، بما في ذلك منطقة غنية بالسيرين، وسلسلة متعددة الجلوتامين متغيرة الطول، وسلسلة متعددة البرولين، ومنطقة تتناوب فيها الأحماض الأمينية الحمضية والقاعدية. يحتوي على إشارة توطين نووي محتملة في الطرف الأميني (N-terminus) للبروتين، وإشارة تصدير نووي محتملة في الطرف الكربوكسيلي (C-terminus) . ^{[ 9 ]} يُعبر عن ATN1 بشكل واسع في جميع الأنسجة، ولكنه يُقطع إنزيميًا في الخلايا العصبية. وظيفة ATN1 غير واضحة، ولكن يُعتقد أنه مثبط نسخ مشترك. يمكن ترسيب ATN1 والأتروفين-2 معًا مناعيًا ، مما يشير إلى أنهما قد يؤديان بعض الوظائف معًا في مركب جزيئي. ^{[ 10 ]} قد يكون بروتين الأتروفين-1 بروتينًا غير ضروري أو زائدًا عن الحاجة، حيث أن الفئران التي تم تربيتها باستخدام أليل معدوم للأتروفين-1 تنتج ذرية قابلة للحياة وخصبة ولا تظهر أي زيادة تعويضية في الأتروفين-2. ^{[ 11 ]}

تم بنجاح استحداث نماذج فئران مصابة بضمور النخاع الشوكي الخرف المرتبط بالعمر (DRPLA)، والتي أظهرت نفس عدم الاستقرار بين الأجيال والنمط الظاهري الحاد الذي يُلاحظ في DRPLA البشري. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} تُعبر فئران شيلينغ عن بروتين الأتروفين-1 البشري كامل الطول مع 65 تكرارًا لثلاثية CAG تحت سيطرة مُحفز بروتين البريون الفأري. وقد أظهرت هذه الفئران ترنحًا تدريجيًا، ورعاشًا، وحركات غير طبيعية، ونوبات صرع، وموتًا مبكرًا. وكما هو الحال في أدمغة البشر، لوحظ تراكم نووي، كما تم تصوير بعض التضمينات العصبية داخل النواة، ولكن هذه التضمينات لم تتصبغ باليوبيكويتين، ولم يُلاحظ أي فقدان للخلايا العصبية. ^{[ 15 ]} أما فئران ساتو، فقد حملت نسخة واحدة من بروتين الأتروفين-1 البشري كامل الطول مع 76 أو 129 تكرارًا لثلاثية CAG. وقد أظهر النسل المُعدّل وراثيًا أحادي الزيجوت لفئران Q129 أعراضًا مشابهة لنمط DRPLA اليفعي، مثل الرمع العضلي ونوبات الصرع. لوحظ ضمور عصبي مرة أخرى، ولكن لم يُلاحظ فقدان للخلايا العصبية (حتى الوفاة). بدأ التراكم المنتشر في النوى في اليوم الرابع بعد الولادة، وكان من الممكن الكشف عن تكوين شوائب عصبية داخل النواة مُيوبيكويتينية في عمر 9 أسابيع. لم يُعثر على أجسام PML مرتبطة بهذه الشوائب، التي كانت مُتغيرة شكليًا بشكل طفيف عن تلك التي شوهدت في الخلايا العصبية البشرية. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

يُلاحظ انخفاض ملحوظ في أنسجة الجهاز العصبي المركزي في جميع أنحاء الدماغ والحبل الشوكي ، حيث غالبًا ما يقل وزن دماغ مرضى ضمور العصب المبهم المصحوب بضمور العصب المبهم (DRPLA) عن 1000 غرام. ^{[ 20 ]} في المناطق التي لا تظهر فيها علامات واضحة لنقص الخلايا العصبية، يُلاحظ ضمور في النسيج العصبي . تُظهر الكرة الشاحبة (الجزء الجانبي أكبر من الجزء الإنسي) والنواة تحت المهادية فقدانًا مستمرًا للخلايا العصبية وتليفًا نجميًا . تُظهر النواة المسننة فقدانًا للخلايا العصبية، مع ظهور تنكس حبيبي في الخلايا العصبية الضامرة المتبقية. بشكل عام، يكون تنكس الكرة الشاحبة أكثر حدة من تنكس النواة المسننة الحمراء في بداية المرض في مرحلة الطفولة، والعكس صحيح في بداية المرض في مرحلة البلوغ المتأخرة. ^{[ 15 ]}

أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا المصابة بضمور العصب البصري (DRPLA) العديد من التشوهات العصبية، بما في ذلك انخفاض في عدد وحجم التفرعات الشجرية ، بالإضافة إلى انخفاض في مساحة أجسام الخلايا العصبية وقطر التفرعات الشجرية . ^{[ 16 ]} وقد رُبط شكل التفرعات الشجرية وكثافتها بوظائف التعلم والذاكرة، وكذلك بالصرع . وتختلف التفرعات الشجرية القصيرة التي تُرى في فئران DRPLA شكليًا عن التفرعات الشجرية الرقيقة والفطرية الشكل التي تُرى في فئران هنتنغتون . ^{[ 21 ]}

أظهر التحليل المورفومتري لأدمغة فئران DRPLA فقدان المسافة الطبيعية بين الأنيبيبات الدقيقة في محاور الخلايا العصبية. وكانت الأنيبيبات الدقيقة متراصة نسبيًا، مما يشير إلى أن اضطرابات نقل البروتين قد تلعب دورًا في التنكس العصبي. ^{[ 16 ]} في البشر، يتفاعل الأتروفين-1 مع IRSp53، الذي يتفاعل بدوره مع بروتينات Rho GTPases لتنظيم بنية الهيكل الخلوي للأكتين والمسارات التي تنظم الصفائح الخلوية والخيوط الخلوية . ^{[ 22 ]}

لا تقتصر الأجسام المضمنة داخل نوى الخلايا العصبية على ضمور العصب البصري المخيخي (DRPLA)، بل وُجدت في العديد من الاضطرابات التنكسية العصبية. في حالة ضمور العصب البصري المخيخي، تم إثبات وجود هذه الأجسام في كل من الخلايا العصبية والخلايا الدبقية في الجسم المخطط ، ونوى الجسر ، والنواة الزيتونية السفلية ، وقشرة المخيخ ، والنواة المسننة ، ^{[ 23 ]} على الرغم من أن نسبة الخلايا العصبية التي تحتوي على هذه الأجسام منخفضة، وتتراوح بين 1 و3% تقريبًا. ^{[ 15 ]}

في مرض ضمور العصب البصري المرتبط بالبروتين السكري (DRPLA)، تكون التضمينات داخل النواة العصبية عبارة عن تراكيب كروية محبة للإيوزين بأحجام مختلفة. وهي غير محاطة بغشاء، وتتكون من تراكيب حبيبية وخيطية. وهي مُيوبيكويتينية، وقد تكون مزدوجة أو على شكل ثنائي داخل النواة. ^{[ 24 ]}

تُظهر التجمعات النووية العصبية تفاعلاً مناعياً إيجابياً مع العديد من عوامل النسخ ، مثل بروتين ربط TATA (TBP)، والعامل المرتبط بـ TBP (TAF _II 130)، و Sp1 ، وبروتين ربط عنصر الاستجابة لـ CAMP ( CREB )، وبروتين ربط CREB (CBP). ^{[ 25 ] [ 26 ]} وقد اقتُرح أن استقطاب عوامل النسخ إلى التجمعات النووية العصبية قد يُحفز تشوهات نسخية تُساهم في التنكس العصبي التدريجي. ^{[ 15 ]} كما ثبت أن اضطرابات polyQ الأخرى ، مثل داء هنتنغتون ورنح المخيخ الشوكي (النوعان 3 و7)، تعزل بعض عوامل النسخ نفسها. وقد يُساهم عزل منتجات جينية مختلفة لنفس عوامل النسخ في تداخل أعراض الأمراض ذات الاختلافات الجينية. ^{[ 27 ]}

ثبت أيضًا أن التضمينات داخل النواة العصبية تُغير توزيع التراكيب داخل النواة، مثل الأجسام النووية لبروتين ابيضاض الدم النخاعي الحاد (PML). على الرغم من أن دور أجسام PML غير واضح، يُعتقد أنها تُشارك في موت الخلايا المبرمج . في الخلايا العصبية التي تحتوي على هذه التضمينات، تُشكل أجسام PML لدى مرضى ضمور النخاع الشوكي المرتبط بالبروتين السكري (DRPLA) غلافًا أو حلقة حول النواة المُيوبيكويتينية. ^{[ 15 ] [ 27 ]} في أمراض مشابهة ذات تكرار متعدد الجلوتامين (polyQ)، تبين أن ارتباط غلاف PML هذا يعتمد على الحجم، حيث تكون التضمينات الأكبر حجمًا سلبية لـ PML. ^{[ 28 ] [ 29 ]} وقد أدى ذلك إلى ظهور نموذجين، أحدهما يُمثل فيه أجسام PML مواقع لتكوين التضمينات داخل النواة، والآخر يُشارك فيه أجسام PML في تحلل التضمينات داخل النواة وتحللها البروتيني. ^{[ 27 ]}

كما لوحظت أجسام خيطية إيجابية لبروتين الأتروفين-1 حصريًا في سيتوبلازم النواة المسننة ، وهي تشبه إلى حد كبير الأجسام التي لوحظت في الخلايا العصبية الحركية في التصلب الجانبي الضموري . ^{[ 30 ]}

في مرض ضمور العصب البصري المرتبط بالخرف (DRPLA)، يحدث تراكم منتشر لبروتين ATN1 الطافر على نطاق أوسع بكثير من تكوين التجمعات النووية داخل الخلايا العصبية. ويتغير مدى وتواتر الخلايا العصبية التي تُظهر تراكمات نووية منتشرة تبعًا لطول تكرار CAG. ويُعتقد أن هذه التراكمات النووية المنتشرة تُساهم في ظهور الأعراض السريرية مثل الخرف والصرع . ^{[ 31 ]}

يحتوي بروتين ATN1 على تسلسل لتحديد موقعه في النواة وتسلسل لتصديره منها. يؤدي انقسام ATN1 إلى جزء طرفي N إلى إزالة إشارة التصدير النووي منه، مما يزيد من تركيزه في النواة. وقد أظهرت تجارب النقل الجيني أن زيادة تركيزه في النواة يعزز سميته الخلوية. ^{[ 9 ]}

في كلتا الحالتين، في مرحلة الطفولة ومرحلة البلوغ، شملت المناطق التي أظهرت فيها أكثر من 40% من الخلايا العصبية تفاعلاً مناعياً مع الجسم المضاد أحادي النسيلة 1C2 ( ضد امتدادات البولي جلوتامين المتوسعة): النواة القاعدية لماينرت، والخلايا العصبية الكبيرة في الجسم المخطط، والكرة الشاحبة، والنواة تحت المهادية، والنواة داخل الصفيحية المهادية، والجسم الركبي الوحشي ، ونواة العصب المحرك للعين ، والنواة الحمراء ، والمادة السوداء ، ونواة العصب المحرك للعصب ثلاثي التوائم ، ونواة الرفاء الجسرية ، ونوى الجسر ، والنواة الدهليزية ، والنواة الزيتونية السفلية ، والنواة المسننة للمخيخ . كما يُظهر النوع في مرحلة الطفولة تفاعلاً مناعياً في القشرة المخية ، ومنطقة CA1 في الحصين ، والتكوين الشبكي لجذع الدماغ. ^{[ 15 ]} النوى التي تحتوي على تراكمات من الأتروفين-1 الطافر تكون مشوهة مع انخفاضات في الغشاء النووي. ^{[ 32 ]}