العامل الخامس

عامل التخثر الخامس ( العامل الخامس )، المعروف أيضاً باسم البروأكسيلرين أو العامل غير المستقر ، هو بروتين يشارك في عملية التخثر ، ويُشفّر في البشر بواسطة جين F5 . ^{[ 5 ]} على عكس معظم عوامل التخثر الأخرى، فهو ليس نشطاً إنزيمياً، بل يعمل كعامل مساعد . ^{[ 5 ]} يؤدي نقص العامل الخامس إلى الاستعداد للنزيف ، بينما تزيد بعض الطفرات (وأبرزها طفرة العامل الخامس لايدن ) من الاستعداد للتخثر .

يقع جين العامل الخامس على الكروموسوم الأول (1q24). وهو مرتبط جينياً بعائلة مؤكسدات النحاس المتعددة ، ويُظهر تماثلاً مع عامل التخثر الثامن . يمتد الجين على مسافة 70 كيلوبايت، ويتكون من 25 إكسوناً، ويبلغ الوزن الجزيئي النسبي للبروتين الناتج حوالي 330 كيلو دالتون .

يتكون بروتين العامل الخامس من ستة نطاقات: A1-A2-B-A3-C1-C2.

تتشابه نطاقات A مع نطاقات A لبروتين سيرولوبلازمين الرابط للنحاس ، وتشكل بنية مثلثية كما في ذلك البروتين. يرتبط أيون النحاس في منطقة التماس بين A1 وA3، ويتفاعل A3 مع البلازما. ^{[ 6 ]}

تنتمي نطاقات C إلى عائلة نطاقات الديسكويدين المرتبطة بالفوسفوليبيدات (غير مرتبطة بنطاق C2 )، ويتوسط نطاق C2 الارتباط بالغشاء. يعمل الطرف الكربوكسيلي لنطاق B كعامل مساعد لتنشيط البروتين C المضاد للتخثر بواسطة البروتين S. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

يتم تنشيط العامل الخامس (V) إلى العامل الخامس (Va) عن طريق فصل وتحرير النطاق B، وبعد ذلك يتوقف البروتين عن المساعدة في تنشيط البروتين C. ينقسم البروتين الآن إلى سلسلة ثقيلة، تتكون من النطاقين A1 وA2، وسلسلة خفيفة، تتكون من النطاقات A3 وC1 وC2. تشكل كلتا السلسلتين معقدًا غير تساهمي بطريقة تعتمد على الكالسيوم. هذا المعقد هو العامل الخامس (Va) المحفز للتخثر. ^{[ 7 ]}

يُنتَج العامل الخامس بواسطة الخلايا النواءية ، التي تُنتِج الصفائح الدموية والعامل الخامس المُشتق من الصفائح الدموية، والخلايا الكبدية، التي تُنتِج العامل الخامس المُشتق من البلازما. ^{[ 9 ]} يدور الجزيء في البلازما كجزيء أحادي السلسلة بنصف عمر بلازمي يتراوح بين 12 و36 ساعة. ^{[ 10 ]}

يستطيع العامل الخامس الارتباط بالصفائح الدموية المنشطة ، ويتم تنشيطه بواسطة الثرومبين . عند التنشيط، يُقسّم العامل الخامس إلى سلسلتين (سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة بكتل جزيئية تبلغ 110000 و73000 على التوالي)، وترتبطان معًا بروابط غير تساهمية بواسطة الكالسيوم . يُعد العامل الخامس المنشط (المسمى الآن FVa) عاملًا مساعدًا لمركب البروثرومبيناز : يحتاج إنزيم العامل العاشر المنشط (FXa) إلى الكالسيوم والعامل الخامس المنشط (FVa) لتحويل البروثرومبين إلى ثرومبين على غشاء سطح الخلية.

يتحلل العامل الخامس (Va) بواسطة البروتين C المنشط ، وهو أحد المثبطات الفيزيولوجية الرئيسية للتخثر. في وجود الثرومبومودولين ، يعمل الثرومبين على تقليل التخثر عن طريق تنشيط البروتين C؛ لذلك، يُعد تركيز البروتين C ونشاطه من المحددات المهمة في حلقة التغذية الراجعة السلبية التي يحد الثرومبين من خلالها من تنشيطه.

تُعرف العديد من الاضطرابات الوراثية لعامل التخثر الخامس. ويرتبط نقص هذا العامل بنوع نادر وخفيف من الهيموفيليا (يُسمى باراهيموفيليا أو باراهيموفيليا أوورين)، وتبلغ نسبة حدوثه حوالي 1 من كل مليون. وهو ينتقل وراثياً بصفة متنحية جسدية .

توجد نزعة للنزيف مرتبطة بالتنظيم الجيني المتزايد لـ FV-short، وهو شكل ثانوي ناتج عن التضفير لـ FV. تحدث هذه النزعة غير الطبيعية للنزيف في اضطراب النزيف في شرق تكساس، واضطراب النزيف في أمستردام، ومثال ثالث وأكثر حدة وصفته كارين ل. زيموفسكي وآخرون في عام 2021 ^{[ 11 ] .}

ترتبط طفرات أخرى في العامل الخامس بتجلط الأوردة ، وهي من أكثر الأسباب الوراثية شيوعًا لفرط التخثر (ميل الجسم لتكوين جلطات دموية ). وأكثر هذه الطفرات شيوعًا هي طفرة العامل الخامس لايدن ، الناتجة عن استبدال حمض الأرجينين بحمض الجلوتامين في الموضع 506 (R506Q). جميع طفرات العامل الخامس المُحفزة للتخثر (العامل الخامس لايدن، والعامل الخامس كامبريدج، والعامل الخامس هونغ كونغ) تجعله مقاومًا للتحلل بواسطة البروتين C المُنشط ("مقاومة APC"). ولذلك، يبقى نشطًا ويزيد من معدل توليد الثرومبين.

حتى اكتشاف العامل الخامس، كان يُنظر إلى التخثر على أنه نتاج أربعة عوامل: الكالسيوم (IV) والثرومبوكيناز (III) التي تعمل معًا على البروثرومبين (II) لإنتاج الفيبرينوجين (I)؛ وقد تم توضيح هذا النموذج بواسطة بول مورافيتز في عام 1905. ^{[ 12 ]}

اقترح الطبيب النرويجي بول أوورين (1905-1990) وجود عامل إضافي خلال دراساته حول نزيف سيدة تُدعى ماري (1914-2002). كانت ماري تعاني من نزيف الأنف وغزارة الطمث (فقدان دم الحيض بشكل مفرط) طوال معظم حياتها، ووُجد أن لديها زمن بروثرومبين مطول ، مما يشير إما إلى نقص فيتامين ك أو مرض كبدي مزمن يؤدي إلى نقص البروثرومبين. إلا أن كلا الاحتمالين لم يكن صحيحًا، وقد أثبت أوورين ذلك بتصحيح الخلل باستخدام بلازما تم استخلاص البروثرومبين منها. وباستخدام مصل ماري كمؤشر، وجد أن العامل "المفقود"، الذي أطلق عليه اسم V (بعد استخدام I-IV في نموذج مورافيتز)، له خصائص معينة. أُجريت معظم الدراسات خلال الحرب العالمية الثانية ، وبينما نشر أوورين نتائجه في النرويج عام 1944، لم يتمكن من نشرها دوليًا إلا بعد انتهاء الحرب. ظهرت أخيرًا في مجلة لانسيت عام 1947. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

قوبلت فكرة وجود عامل تخثر إضافي في البداية بمقاومة من جانب الدكتورين أرماند كويك ووالتر سيجرز، وهما من أبرز علماء التخثر في العالم. إلا أن دراسات تأكيدية أجرتها مجموعات بحثية أخرى أدت إلى الموافقة النهائية عليها بعد عدة سنوات. ^{[ 12 ]}

اعتقد أوورين في البداية أن العامل الخامس (العامل غير المستقر أو البروأكسيلرين) يُنشّط عاملاً آخر، أطلق عليه اسم العامل السادس. كان العامل السادس هو الذي يُسرّع عملية تحويل البروثرومبين إلى ثرومبين. لاحقًا، اكتُشف أن العامل الخامس "يتحول" (يُنشّط) بواسطة الثرومبين نفسه، ثم اكتُشف لاحقًا أن العامل السادس هو ببساطة الشكل المُنشّط للعامل الخامس. ^{[ 12 ]}

نُشر التسلسل الكامل للأحماض الأمينية للبروتين في عام 1987. ^{[ 14 ]} وفي عام 1994، وُصف العامل الخامس لايدن ، المقاوم للتثبيط بواسطة البروتين C ؛ ويُعد هذا الشذوذ السبب الوراثي الأكثر شيوعًا للتخثر . ^{[ 15 ]}

لقد ثبت أن العامل الخامس يتفاعل مع البروتين S. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

• بروتين عامل التخثر الخامس
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : P12259 (عامل التخثر الخامس) في قاعدة بيانات البروتينات (PDBe-KB) .