الهيموفيليا

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

الهيموفيليا ( بالإنجليزية البريطانية )، أو الهيموفيليا ( بالإنجليزية الأمريكية ) [ 6 ] ( من اليونانية القديمة αἷμα ( haîma ) بمعنى " دم " و φιλία ( philía ) بمعنى " حب " )، [ 7 ] هي اضطراب وراثي في ​​الغالب يُضعف قدرة الجسم على تكوين جلطات الدم ، وهي عملية ضرورية لوقف النزيف. [ 2 ] [ 3 ] ينتج عن ذلك نزيف لفترة أطول بعد الإصابة، وسهولة الإصابة بالكدمات ، وزيادة خطر النزيف داخل المفاصل أو الدماغ . [ 1 ] قد لا تظهر أعراض المرض على المصابين بحالات خفيفة إلا بعد حادث أو أثناء الجراحة. [ 1 ] يمكن أن يؤدي النزيف في المفصل إلى تلف دائم، بينما يمكن أن يؤدي النزيف في الدماغ إلى صداع مزمن ، أو نوبات صرع ، أو تغير في مستوى الوعي . [ 1 ]  

يوجد نوعان رئيسيان من الهيموفيليا: الهيموفيليا أ ، التي تحدث نتيجة انخفاض مستوى عامل التخثر الثامن ، والهيموفيليا ب ، التي تحدث نتيجة انخفاض مستوى عامل التخثر التاسع . [ 2 ] عادةً ما تُورَث هذه الأمراض من الوالدين عبر كروموسوم X يحمل جينًا غير وظيفي . [ 8 ] تُشخَّص الهيموفيليا غالبًا لدى الرجال، ولكنها قد تُصيب النساء أيضًا، وإن كان ذلك نادرًا جدًا. تحتاج المرأة إلى وراثة كروموسومين X مصابين لتُصاب بالمرض، بينما يحتاج الرجل إلى وراثة كروموسوم X واحد مصاب فقط. من الممكن أن تحدث طفرة جديدة خلال مراحل النمو المبكرة، أو قد تتطور الهيموفيليا لاحقًا في الحياة نتيجة لتكوّن أجسام مضادة ضد عامل التخثر. [ 2 ] [ 8 ]

تشمل الأنواع الأخرى الهيموفيليا ج ، التي تحدث نتيجة انخفاض مستويات العامل الحادي عشر ، ومرض فون ويلبراند ، الذي يحدث نتيجة انخفاض مستويات مادة تُسمى عامل فون ويلبراند، والباراهيموفيليا ، التي تحدث نتيجة انخفاض مستويات العامل الخامس . [ 9 ] [ 10 ] تمنع الهيموفيليا أ، ب، وج المسار الداخلي للتخثر من العمل بشكل صحيح؛ وهذا المسار ضروري عند تلف بطانة الأوعية الدموية. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] ترتبط الهيموفيليا المكتسبة بالسرطانات ، واضطرابات المناعة الذاتية ، والحمل . [ 14 ] [ 15 ] يتم التشخيص عن طريق فحص الدم لمعرفة قدرته على التخثر ومستويات عوامل التخثر فيه. [ 4 ]

يمكن الوقاية من خلال سحب بويضة ، وتخصيبها ، وفحص الجنين قبل نقله إلى الرحم . [ 4 ] يمكن اعتبار الأجنة البشرية في الأبحاث بمثابة الكائن/العملية التقنية. يتم تعويض عوامل تخثر الدم المفقودة لعلاج الهيموفيليا. [ 3 ] يمكن إجراء ذلك بشكل دوري أو أثناء نوبات النزيف. [ 3 ] يمكن إجراء التعويض في المنزل أو في المستشفى. [ 16 ] تُصنع عوامل التخثر إما من دم الإنسان أو باستخدام طرق إعادة التركيب الجيني . [ 16 ] يُصاب ما يصل إلى 20% من الأشخاص بأجسام مضادة لعوامل التخثر، مما يجعل العلاج أكثر صعوبة. [ 3 ] يمكن استخدام دواء ديسموبريسين في حالات الهيموفيليا أ الخفيفة. [ 16 ] كان العلاج الجيني قيد التجارب السريرية اعتبارًا من عام 2022.، مع حصول بعض الأساليب والمنتجات على موافقة مشروطة. [ 17 ]

يُصيب مرض الهيموفيليا أ حوالي 1 من كل 5000 إلى 10000 ذكر عند الولادة، بينما يُصيب مرض الهيموفيليا ب حوالي 1 من كل 40000 ذكر. [ 2 ] [ 5 ] ولأن كلا المرضين من الأمراض الوراثية المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X ، فنادرًا ما تُصاب الإناث بأعراض حادة. [ 8 ] قد تُعاني بعض الإناث الحاملات لجين غير وظيفي على أحد كروموسومي X من أعراض خفيفة. [ 8 ] يُصيب مرض الهيموفيليا ج كلا الجنسين بالتساوي، ويُوجد غالبًا بين اليهود الأشكناز . [ 5 ] في القرن التاسع عشر، كان مرض الهيموفيليا ب شائعًا بين العائلات المالكة في أوروبا . [ 5 ] تم تحديد الفرق بين الهيموفيليا أ والهيموفيليا ب في عام 1952. [ 5 ]

العلامات والأعراض

رسم توضيحي لشخص مصاب بمرض الهيموفيليا

تختلف الأعراض المميزة باختلاف شدة المرض. وبشكل عام، تتمثل الأعراض في نوبات نزيف داخلي أو خارجي، تُسمى "نزيفًا". [ 18 ] [ 19 ] يعاني المصابون بالهيموفيليا الشديدة من نزيف أكثر حدة وتكرارًا، بينما يعاني المصابون بالهيموفيليا الخفيفة عادةً من أعراض أقل حدة، باستثناء ما بعد الجراحة أو الإصابات الخطيرة. أما في حالات الهيموفيليا المتوسطة، فتتفاوت الأعراض وتتراوح بين الشديدة والخفيفة. [ 20 ]

في كل من الهيموفيليا A وB، يحدث نزيف تلقائي، لكن زمن النزف وزمن البروثرومبين وزمن الثرومبين طبيعية ، بينما يكون زمن الثرومبوبلاستين الجزئي مطولًا . يُعد النزيف الداخلي شائعًا لدى المصابين بالهيموفيليا الشديدة، وبعض المصابين بالهيموفيليا المتوسطة. النوع الأكثر شيوعًا من النزيف الداخلي هو نزيف المفاصل ، حيث يدخل الدم إلى تجاويف المفصل . [ 21 ] وهو أكثر شيوعًا لدى المصابين بالهيموفيليا الشديدة، وقد يحدث تلقائيًا (دون وجود إصابة واضحة ). إذا لم يُعالج نزيف المفاصل فورًا، فقد يؤدي إلى تلف دائم في المفصل وتشوّه. [ 21 ] أما النزيف في الأنسجة الرخوة، مثل العضلات والأنسجة تحت الجلد، فهو أقل خطورة، ولكنه قد يؤدي إلى تلف ويتطلب علاجًا. [ 22 ]

قد لا تظهر على الأطفال المصابين بالهيموفيليا الخفيفة إلى المتوسطة أي علامات أو أعراض عند الولادة، خاصةً إذا لم يخضعوا لعملية الختان . غالبًا ما تكون أعراضهم الأولى عبارة عن كدمات وأورام دموية متكررة وكبيرة نتيجة الصدمات والسقوط المتكرر أثناء تعلمهم المشي. وقد يحدث أيضًا تورم وكدمات نتيجة نزيف في المفاصل والأنسجة الرخوة والعضلات. قد لا تظهر على الأطفال المصابين بالهيموفيليا الخفيفة أعراض ملحوظة لسنوات عديدة. غالبًا ما تكون العلامة الأولى لدى المصابين بالهيموفيليا الخفيفة جدًا هي نزيف حاد ناتج عن إجراء طبي للأسنان أو حادث أو عملية جراحية . عادةً ما تمتلك الإناث الحاملات للمرض ما يكفي من عوامل التخثر من جينهن الطبيعي الوحيد لمنع مشاكل النزيف الخطيرة، على الرغم من أن بعضهن قد يُظهرن أعراضًا مشابهة لأعراض الهيموفيليا الخفيفة. [ 23 ]

المضاعفات

تُعدّ المضاعفات الخطيرة أكثر شيوعاً في حالات الهيموفيليا الشديدة والمتوسطة. وقد تنشأ المضاعفات من المرض نفسه أو من علاجه: [ 24 ]

  • نزيف داخلي عميق ، مثل نزيف العضلات العميق، مما يؤدي إلى تورم أو خدر أو ألم في أحد الأطراف.
  • تلف المفاصل الناتج عن النزف المفصلي (اعتلال المفاصل النزفي)، والذي قد يصاحبه ألم شديد وتشوه وحتى تدمير المفصل وتطور التهاب المفاصل المنهك .
  • نقل العدوى عن طريق نقل الدم الذي يتم إعطاؤه كعلاج.
  • ردود الفعل السلبية لعلاج عامل التخثر، بما في ذلك تطور مثبط مناعي يجعل استبدال العامل أقل فعالية.
  • يُعدّ النزيف داخل الجمجمة حالة طبية طارئة خطيرة ناتجة عن تراكم الضغط داخل الجمجمة. وقد يُسبب فقدان التوازن، والغثيان ، وفقدان الوعي، وتلف الدماغ ، والوفاة .

تتميز اعتلالات المفاصل النزفية بالتهاب الغشاء الزلالي التكاثري المزمن وتلف الغضروف. [ 25 ] إذا لم يتم تصريف النزيف داخل المفصل مبكرًا، فقد يؤدي ذلك إلى موت الخلايا الغضروفية المبرمج ويؤثر على تخليق البروتيوغليكان. قد يكون الغشاء الزلالي المتضخم والهش، أثناء محاولته التخلص من الدم الزائد، أكثر عرضة للنزيف المتكرر، مما يؤدي إلى حلقة مفرغة من نزف المفصل - التهاب الغشاء الزلالي - نزف المفصل. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي ترسب الحديد في الغشاء الزلالي إلى استجابة التهابية تنشط الجهاز المناعي وتحفز تكوين الأوعية الدموية، مما ينتج عنه تلف الغضروف والعظام. [ 26 ]

علم الوراثة

الوراثة المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X

عادةً، تمتلك الإناث كروموسومين X ، بينما يمتلك الذكور كروموسوم X وكروموسوم Y. ولأن الطفرات المسببة للمرض متنحية مرتبطة بالكروموسوم X ، فقد لا تتأثر الأنثى الحاملة للطفرة على أحد كروموسومي X، إذ يُفترض أن يُعبَّر عن الأليل السائد المكافئ على كروموسومها الآخر لإنتاج عوامل التخثر اللازمة، نتيجةً لتعطيل الكروموسوم X. لذا، فإن الإناث غير المتماثلات الزيجوت هنّ مجرد حاملات لهذا الاستعداد الوراثي. مع ذلك، لا يحتوي الكروموسوم Y لدى الذكور على جين للعاملين الثامن أو التاسع. فإذا كانت الجينات المسؤولة عن إنتاج العامل الثامن أو التاسع الموجودة على كروموسوم X لدى الذكر ناقصة، فلن يكون هناك ما يُعادلها على الكروموسوم Y لتعويضها، وبالتالي لن يُخفى الجين الناقص وسيظهر الاضطراب. [ 27 ]

بما أن الذكر يرث كروموسوم X واحدًا من أمه، فإن ابن أنثى سليمة تحمل جينًا معيبًا لديه فرصة 50% لوراثة هذا الجين منها، وبالتالي الإصابة بالمرض؛ وإذا كانت أمه مصابة بالهيموفيليا، فإن احتمالية إصابته بها ستكون 100%. في المقابل، لكي ترث الأنثى المرض، يجب أن ترث كروموسومين X معيبين، أحدهما من أمها والآخر من أبيها (الذي يجب أن يكون مصابًا بالهيموفيليا). لذا، فإن الهيموفيليا أكثر شيوعًا بين الذكور منها بين الإناث، بينما الإناث، اللواتي يجب أن يحملن كروموسومين X معيبين للإصابة بالهيموفيليا، أكثر عرضة لأن يكنّ حاملات صامتات للمرض، وأن ينجين من مرحلة الطفولة، وأن يعرضن كلًا من أطفالهن لخطر لا يقل عن 50% لوراثة الجين المعيب. مع ذلك، من الممكن أن تُصاب الإناث الحاملات للمرض بالهيموفيليا الخفيفة نتيجةً لتعطيل الكروموسوم X. وقد ازدادت نسبة الإناث المصابات بالهيموفيليا مقارنةً بالماضي، إذ سمحت العلاجات المُحسّنة للمرض لعدد أكبر من الذكور المصابين بالهيموفيليا بالبقاء على قيد الحياة حتى سن البلوغ والإنجاب. وقد تُعاني الإناث البالغات من غزارة الطمث (نزيف حيضي غزير) بسبب ميل المرض للنزيف. نمط الوراثة هو متنحي مرتبط بالكروموسوم X. [ 28 ] ويُلاحظ هذا النمط أيضًا في عمى الألوان .

الأم الحاملة للمرض لديها فرصة بنسبة 50% لنقل كروموسوم X المعيب إلى ابنتها، بينما ينقل الأب المصاب الجين المعيب إلى بناته دائمًا. لا يمكن للابن أن يرث الجين المعيب من والده. يُنصح بإجراء الفحوصات الجينية والاستشارة الوراثية للعائلات التي لديها تاريخ مع الهيموفيليا. تتوفر فحوصات ما قبل الولادة ، مثل بزل السائل الأمنيوسي وأخذ عينات من الزغابات المشيمية [ 29 ]، للنساء الحوامل اللاتي قد يكنّ حاملات للمرض. [ 30 ]

كما هو الحال مع جميع الاضطرابات الوراثية، من الممكن أيضًا أن يُصاب الإنسان بالمرض تلقائيًا عن طريق الطفرة ، بدلًا من وراثته، نتيجةً لطفرة جديدة في إحدى الأمشاج لدى أحد والديه. تُمثل الطفرات التلقائية حوالي 33% من جميع حالات الهيموفيليا أ. [ 31 ] الطفرة الأكثر شيوعًا التي تُسبب حالات حادة من الهيموفيليا أ هي انقلاب في الإنترون 22 من جين العامل الثامن (F8) الموجود بالقرب من طرف الكروموسوم X، مما يؤدي إلى عبور غير طبيعي أثناء الانقسام الاختزالي. [ 32 ] حوالي 30% من حالات الهيموفيليا ب ناتجة عن طفرة جينية تلقائية.

إذا أنجبت امرأة ولداً مصاباً بالهيموفيليا، فإما أن تكون المرأة حاملة لمرض الدم أو أن الهيموفيليا ناتجة عن طفرة تلقائية. [ 33 ] ولكن حتى ظهور اختبارات الحمض النووي المباشرة الحديثة ، كان من المستحيل تحديد ما إذا كانت المرأة التي أنجبت أطفالاً أصحاء فقط حاملة للمرض أم لا. [ 34 ]

إذا كان الرجل مصابًا بالمرض وأنجب أطفالًا من امرأة غير حاملة للمرض، فإن بناته سيحملن جين الهيموفيليا. أما أبناؤه، فلن يُصابوا بالمرض. يرتبط المرض بالكروموسوم X، ولا يستطيع الأب نقل الهيموفيليا عبر الكروموسوم Y. وبالتالي، فإن احتمالية نقل الذكور المصابين بالمرض للجين إلى أبنائهم لا تزيد عن احتمالية نقل الإناث الحاملات للمرض، مع العلم أن جميع بناتهم سيحملن الجين، وجميع أبنائهم لن يُصابوا بالهيموفيليا (إلا إذا كانت الأم حاملة للمرض) [ 35 ] .

خطورة

توجد طفرات جينية عديدة ومختلفة تُسبب كل نوع من أنواع الهيموفيليا. ونظرًا لاختلاف التغيرات في الجينات المعنية، غالبًا ما يمتلك المصابون بالهيموفيليا مستوىً ما من عامل التخثر النشط. يُصنف الأفراد الذين تقل نسبة عامل التخثر النشط لديهم عن 1% على أنهم مصابون بالهيموفيليا الحادة، والذين تتراوح نسبة عامل التخثر النشط لديهم بين 1% و5% على أنهم مصابون بالهيموفيليا المتوسطة، أما المصابون بالهيموفيليا الخفيفة فتتراوح نسبة عامل التخثر النشط لديهم بين 5% و40% من المستوى الطبيعي. [ 21 ]

تشخبص

يمكن تشخيص الهيموفيليا قبل الولادة أو أثناءها أو بعدها في حال وجود تاريخ عائلي للمرض. تتوفر عدة خيارات للوالدين. أما في حال عدم وجود تاريخ عائلي للهيموفيليا، فعادةً ما يتم تشخيصها فقط عندما يبدأ الطفل بالمشي أو الزحف. قد يعاني الأطفال المصابون من نزيف في المفاصل أو سهولة الإصابة بالكدمات. [ 36 ]

قد لا يتم اكتشاف الهيموفيليا الخفيفة إلا في وقت لاحق، وعادة ما يكون ذلك بعد الإصابة أو إجراء عملية جراحية أو علاجية للأسنان. [ 37 ]

قبل الحمل

تتوفر الفحوصات والاستشارات الجينية للمساعدة في تحديد خطر انتقال المرض إلى الطفل. [ 36 ] وقد يشمل ذلك فحص عينة من الأنسجة أو الدم للبحث عن علامات الطفرة الجينية المسببة للهيموفيليا. [ 36 ]

أثناء الحمل

يمكن للمرأة الحامل التي لديها تاريخ عائلي للإصابة بالهيموفيليا إجراء فحص للكشف عن جين الهيموفيليا. وتشمل هذه الفحوصات ما يلي:

  • أخذ عينات من الزغابات المشيمية (CVS): يتم إزالة عينة صغيرة من المشيمة من الرحم وفحصها بحثًا عن جين الهيموفيليا، وعادة ما يكون ذلك خلال الأسابيع 11-14 من الحمل [ 38 ] .
  • بزل السائل الأمنيوسي: يتم أخذ عينة من السائل الأمنيوسي للاختبار، عادة خلال الأسابيع 15-20 من الحمل [ 39 ]

هناك خطر ضئيل من أن تتسبب هذه الإجراءات في حدوث مشاكل مثل الإجهاض أو الولادة المبكرة، لذا قد تناقش المرأة هذا الأمر مع الطبيب المسؤول عن رعايتها. [ 36 ]

بعد الولادة

إذا اشتبه في إصابة الطفل بالهيموفيليا بعد ولادته، فغالباً ما يمكن تأكيد التشخيص عن طريق فحص الدم. ويمكن فحص دم الحبل السري عند الولادة إذا كان هناك تاريخ عائلي للإصابة بالهيموفيليا. كما يُمكن لفحص الدم تحديد ما إذا كان الطفل مصاباً بالهيموفيليا من النوع A أو B، ومدى شدة الحالة. [ 36 ]

تصنيف

هناك عدة أنواع من الهيموفيليا: الهيموفيليا أ ، والهيموفيليا ب ، والهيموفيليا ج ، والباراهيموفيليا ، والهيموفيليا أ المكتسبة ، والهيموفيليا ب المكتسبة . [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]

الهيموفيليا أ هي اضطراب وراثي متنحي مرتبط بالكروموسوم X، ينتج عنه نقص في عامل التخثر الثامن الوظيفي. [ 41 ] والهيموفيليا ب هي أيضاً اضطراب وراثي متنحي مرتبط بالكروموسوم X، ينتج عنه نقص في عامل التخثر التاسع الوظيفي. [ 44 ] أما الهيموفيليا ج فهي اضطراب وراثي جسمي ينتج عنه نقص في عامل التخثر الحادي عشر الوظيفي . ولا تُعدّ الهيموفيليا ج متنحية تماماً، إذ يُظهر الأفراد غير المتماثلين للجينات زيادة في النزيف. [ 42 ]

يُعد نوع الهيموفيليا المعروف باسم نظير الهيموفيليا شكلاً خفيفاً ونادراً، وينتج عن نقص في العامل الخامس . يمكن أن يكون هذا النوع وراثياً أو مكتسباً . [ 10 ]

يُعزى أحد أشكال الهيموفيليا غير الوراثية إلى وجود أجسام مضادة ذاتية ضد العامل الثامن، ولذا يُعرف باسم الهيموفيليا المكتسبة من النوع أ . [ 15 ] وهو اضطراب نزفي نادر ولكنه قد يُهدد الحياة، وينتج عن تكوّن أجسام مضادة ذاتية (مثبطات) موجهة ضد عوامل تخثر البلازما. [ 45 ] قد ترتبط الهيموفيليا المكتسبة بالسرطانات، واضطرابات المناعة الذاتية، وفترة ما بعد الولادة. [ 14 ]

إدارة

لا يوجد علاج طويل الأمد. يتم علاج نوبات النزيف والوقاية منها بشكل أساسي عن طريق تعويض عوامل تخثر الدم المفقودة. [ 3 ]

عوامل التخثر

تأتي مركّزات العامل المنتجة تجارياً مثل "أدفات"، وهو عامل VIII معاد تركيبه، على شكل مسحوق أبيض في قارورة يجب خلطها بالماء المعقم قبل الحقن الوريدي .

لا تُعدّ عوامل التخثر ضرورية عادةً في حالات الهيموفيليا الخفيفة. [ 16 ] أما في حالات الهيموفيليا المتوسطة، فتكون عوامل التخثر ضرورية فقط عند حدوث نزيف أو لمنع النزيف في حالات معينة. [ 16 ] وفي حالات الهيموفيليا الشديدة، يُنصح غالبًا بالاستخدام الوقائي مرتين أو ثلاث مرات أسبوعيًا، وقد يستمر مدى الحياة. [ 16 ] ويُقلل العلاج السريع لنوبات النزيف من الضرر الذي يلحق بالجسم. [ 16 ]

يُستخدم العامل الثامن في علاج الهيموفيليا أ، والعامل التاسع في علاج الهيموفيليا ب. ويمكن الحصول على العامل البديل إما من بلازما الدم البشري ، أو من خلال إعادة تركيبه ، أو مزيج من الاثنين. يُصاب بعض المرضى بأجسام مضادة (مثبطات) ضد العوامل البديلة المُعطاة لهم، لذا يجب زيادة جرعة العامل أو استخدام منتجات بديلة غير بشرية، مثل العامل الثامن الخنزيري . [ 46 ]

إذا أصبح الشخص مقاومًا لعامل التخثر البديل نتيجة لارتفاع مستويات المثبطات المنتشرة، فقد يتم التغلب على ذلك جزئيًا باستخدام العامل البشري المؤتلف الثامن . [ 47 ]

في عام ٢٠٠٨، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على دواء مضاد للهيموفيليا خالٍ تمامًا من الألبومين، مما جعله أول دواء مضاد للهيموفيليا في الولايات المتحدة يستخدم عملية تنقية اصطناعية بالكامل. [ ٤٨ ] منذ عام ١٩٩٣، أصبحت منتجات عوامل التخثر المُعاد تركيبها (والتي تُزرع عادةً في خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) وتتضمن القليل من منتجات بلازما الدم البشري ، إن وُجدت) متاحةً وتُستخدم على نطاق واسع في الدول الغربية الغنية. ورغم أن منتجات عوامل التخثر المُعاد تركيبها توفر نقاءً وأمانًا أعلى، إلا أنها، مثل المُركّز، باهظة الثمن للغاية، وغير متوفرة عمومًا في الدول النامية. في كثير من الحالات، يصعب الحصول على أي نوع من منتجات عوامل التخثر في الدول النامية. [ ٤٩ ]

تُعطى عوامل التخثر إما وقائيًا أو عند الحاجة. يتضمن الاستخدام الوقائي حقن عامل التخثر بانتظام للحفاظ على مستويات التخثر مرتفعة بما يكفي لمنع نوبات النزيف التلقائي. أما العلاج عند الحاجة (أو العرضي) فيتضمن معالجة نوبات النزيف فور حدوثها. في عام ٢٠٠٧، أجريت دراسة لمقارنة العلاج عند الحاجة للأولاد (أقل من ٣٠ شهرًا) المصابين بالهيموفيليا أ مع العلاج الوقائي (حقن ٢٥ وحدة دولية/كجم من وزن الجسم من العامل الثامن يومًا بعد يوم) من حيث تأثيره على الوقاية من أمراض المفاصل. عند بلوغ الأولاد سن السادسة، كانت بنية المفصل طبيعية في التصوير بالرنين المغناطيسي لدى ٩٣٪ من مجموعة العلاج الوقائي و٥٥٪ من مجموعة العلاج العرضي . [ ٥٠ ] مع ذلك، بلغت التكاليف المتوسطة للعلاج الوقائي ٣٠٠,٠٠٠ دولار أمريكي سنويًا . يؤيد كاتب مقال افتتاحي نُشر في العدد نفسه من مجلة نيو إنجلاند الطبية فكرة أن العلاج الوقائي ليس فقط أكثر فعالية من العلاج عند الحاجة، بل يشير أيضًا إلى أن البدء بعد أول نزيف مفصلي خطير قد يكون أكثر فعالية من حيث التكلفة من الانتظار حتى بلوغ سن معينة للبدء. [ 51 ] معظم مرضى الهيموفيليا في دول العالم الثالث لديهم إمكانية محدودة أو معدومة للحصول على منتجات عوامل تخثر الدم التجارية. [ 52 ]

تمت الموافقة على استخدام فيتوسيران (كوفيتليا) طبياً في الولايات المتحدة في مارس 2025. [ 53 ] [ 54 ]

آخر

يمكن استخدام دواء ديسموبريسين (DDAVP) في حالات الهيموفيليا أ الخفيفة. [ 16 ] ويمكن إعطاء حمض الترانيكساميك أو حمض إبسيلون أمينوكابرويك مع عوامل التخثر لمنع تحلل الجلطات. [ 16 ]

يمكن استخدام مسكنات الألم والستيرويدات والعلاج الطبيعي لتخفيف الألم والتورم في المفصل المصاب. [ 16 ] في حالة المصابين بالهيموفيليا الحادة من النوع أ الذين يتلقون بالفعل عامل التخثر الثامن، قد يوفر إيميسيزوماب بعض الفائدة. [ 55 ] تُستخدم علاجات مختلفة لمساعدة المصابين بالهيموفيليا المكتسبة بالإضافة إلى عوامل التخثر الطبيعية. غالبًا ما يكون العلاج الأكثر فعالية هو الكورتيكوستيرويدات التي تزيل الأجسام المضادة الذاتية لدى نصف المرضى. كخيار علاجي ثانوي، يُستخدم سيكلوفوسفاميد وسيكلوسبورين، وقد أثبتا فعاليتهما لدى من لم يستجيبوا للعلاج بالستيرويدات. في حالات نادرة، يُستخدم خيار علاجي ثالث، وهو جرعات عالية من الغلوبولين المناعي الوريدي أو الممتز المناعي الذي يعمل على المساعدة في السيطرة على النزيف بدلًا من مكافحة الأجسام المضادة الذاتية. [ 56 ]

موانع الاستخدام

تُمنع مضادات التخثر مثل الهيبارين والوارفارين لمرضى الهيموفيليا، لأنها قد تُفاقم مشاكل التخثر. كما تُمنع الأدوية التي تُسبب سيولة الدم . على سبيل المثال، لا ينبغي تناول الأدوية التي تحتوي على الأسبرين أو الإيبوبروفين أو نابروكسين الصوديوم ، لأنها معروفة بتسببها في نزيف مطوّل. [ 57 ]

يُمنع أيضًا ممارسة الأنشطة التي تنطوي على احتمالية عالية للإصابات ، مثل ركوب الدراجات النارية والتزلج على الألواح . كما يجب على مرضى الهيموفيليا تجنب الرياضات الشائعة التي تنطوي على معدلات عالية جدًا من الاحتكاك البدني والإصابات، مثل كرة القدم الأمريكية والهوكي والملاكمة والمصارعة والرجبي. [ 57 ] [ 58 ] كما أن الرياضات النشطة الأخرى ، مثل كرة القدم والبيسبول وكرة السلة ، تنطوي أيضًا على معدل إصابات مرتفع، ولكنها أقل احتكاكًا بشكل عام ، ويجب ممارستها بحذر وبعد استشارة الطبيب فقط. [ 57 ]

التكهن

كما هو الحال مع معظم جوانب هذا الاضطراب، يختلف متوسط ​​العمر المتوقع باختلاف شدة المرض وتوافر العلاج المناسب. فالأشخاص المصابون بالهيموفيليا الحادة والذين لا يتلقون العلاج الحديث المناسب يعانون من قصر العمر بشكل كبير، وغالبًا لا يصلون إلى سن الرشد. قبل ستينيات القرن الماضي، حين أصبح العلاج الفعال متاحًا، كان متوسط ​​العمر المتوقع 11 عامًا فقط. [ 21 ] وبحلول ثمانينيات القرن الماضي، تراوح متوسط ​​عمر المصابين بالهيموفيليا الذين يتلقون العلاج المناسب بين 50 و60 عامًا. [ 21 ] أما اليوم، ومع العلاج المناسب، يتمتع الذكور المصابون بالهيموفيليا عادةً بجودة حياة شبه طبيعية، حيث يقل متوسط ​​أعمارهم بحوالي 10 سنوات عن متوسط ​​عمر الذكور غير المصابين. [ 59 ]

منذ ثمانينيات القرن الماضي، تحوّل السبب الرئيسي لوفاة المصابين بالهيموفيليا الحادة من النزيف إلى الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز نتيجة العلاج بمنتجات الدم الملوثة . [ 21 ] أما السبب الثاني الرئيسي للوفاة المرتبط بمضاعفات الهيموفيليا الحادة فهو النزيف داخل الجمجمة، والذي يمثل اليوم ثلث وفيات المصابين بالهيموفيليا. ومن الأسباب الرئيسية الأخرى للوفاة التهابات الكبد التي تُسبب تليف الكبد، وانسداد تدفق الهواء أو الدم نتيجة نزيف الأنسجة الرخوة. [ 21 ]

علم الأوبئة

يبلغ معدل الإصابة بالهيموفيليا حوالي حالة واحدة لكل 10,000 ولادة (أو حالة واحدة لكل 5,000 ولادة من الذكور) بالنسبة للهيموفيليا أ، وحالة واحدة لكل 50,000 ولادة بالنسبة للهيموفيليا ب. [ 60 ] يُصاب حوالي 18,000 شخص في الولايات المتحدة بالهيموفيليا. ويولد في الولايات المتحدة حوالي 400 طفل مصاب بهذا المرض سنويًا. وتحدث الهيموفيليا عادةً لدى الذكور، ونادرًا ما تصيب الإناث. [ 61 ] وتشير التقديرات إلى أن حوالي 2,500 كندي مصابون بالهيموفيليا أ، وحوالي 500 كندي مصابون بالهيموفيليا ب. [ 62 ]

تاريخ

قبل نحو سبعين أو ثمانين عامًا، استقرت امرأة تُدعى سميث في ضواحي بليموث، نيو هامبشاير، ونقلت هذه العادة الغريبة إلى أحفادها. لاحظت سميث أن عائلتها، للأسف، تعاني منها، وكانت مصدر قلق بالغ، بل وسببًا للوفاة في كثير من الأحيان. فإذا ما تعرض أحدهم لأدنى خدش، فسيحدث نزيف حاد لا يقل فتكًا عن جرح غائر. (...) إن أفراد هذه العائلة على يقين تام بالعواقب الوخيمة لأدنى جرح، لدرجة أنهم لا يسمحون لأنفسهم بالنزيف مهما كانت الظروف، فقد فقدوا قريبًا لهم بسبب عجزهم عن إيقاف النزيف الناتج عن هذه العملية.

— جون سي. أوتو، 1803 [ 63 ]

الاكتشاف العلمي

كان النزيف المفرط معروفًا لدى القدماء. ينص التلمود على أنه لا يجوز ختان الصبي إذا كان لديه شقيقان توفيا بسبب مضاعفات ناتجة عن ختانهما، ويقول موسى بن ميمون إن هذا لا يشمل الإخوة غير الأشقاء من جهة الأب. [ 64 ] ربما كان ذلك بسبب الخوف من الهيموفيليا. [ 65 ] لاحظ الجراح العربي الزهراوي، في القرن العاشر، حالات نزيف مفرط بين الرجال في إحدى القرى. تظهر العديد من الإشارات المماثلة إلى المرض الذي عُرف لاحقًا باسم الهيموفيليا في الكتابات التاريخية، على الرغم من عدم وجود مصطلح لوصف ميول النزيف غير الطبيعية الوراثية حتى القرن التاسع عشر. [ 66 ]

في عام 1803، كتب الطبيب جون كونراد أوتو ، من فيلادلفيا، تقريرًا عن "ميل نزفي موجود في بعض العائلات"، وأطلق على الذكور المصابين به اسم "النازفين". [ 67 ] أدرك أوتو أن هذا الاضطراب وراثي، وأنه يصيب الذكور في الغالب، وينتقل من الإناث السليمات. وكانت ورقته البحثية ثاني ورقة تصف خصائص مهمة لاضطراب وراثي مرتبط بالكروموسوم X (بعد ورقة جون دالتون التي وصفت عمى الألوان ، والذي درس عائلته). تمكن أوتو من تتبع المرض إلى امرأة استقرت بالقرب من بليموث، نيو هامبشاير، عام 1720. ولم تُذكر فكرة إمكانية نقل الذكور المصابين للصفة إلى بناتهم غير المصابات إلا في عام 1813، عندما نشر جون ف. هاي تقريرًا في مجلة نيو إنجلاند الطبية . [ 68 ] [ 69 ]

في عام 1924، اكتشف طبيب فنلندي اضطرابًا نزفيًا وراثيًا مشابهًا للهيموفيليا متمركزًا في جزر أولاند ، جنوب غرب فنلندا. [ 70 ] يُطلق على هذا الاضطراب النزفي اسم "مرض فون ويلبراند" .

يُشتق مصطلح "الهيموفيليا" من مصطلح "الهيموفيليا الدموية" الذي استُخدم في وصف الحالة الذي كتبه فريدريك هوبف عام 1828، عندما كان طالبًا في جامعة زيورخ . [ 67 ] [ 71 ] في عام 1937، اكتشف باتيك وتايلور، وهما طبيبان من جامعة هارفارد ، الغلوبولين المضاد للهيموفيليا. [ 72 ] في عام 1947، وجد ألفريدو بافلوفسكي ، وهو طبيب من بوينس آيرس، أن الهيموفيليا أ والهيموفيليا ب مرضان منفصلان من خلال إجراء اختبار معملي. تم إجراء هذا الاختبار عن طريق نقل دم من مريض هيموفيليا إلى آخر. حقيقة أن هذا الإجراء صحح مشكلة التخثر أظهرت وجود أكثر من شكل واحد للهيموفيليا. [ 73 ]

العائلات المالكة الأوروبية

مرض الهيموفيليا في العائلات المالكة الأوروبية

لطالما كان مرض الهيموفيليا شائعًا بين العائلات المالكة الأوروبية ، ولذا يُعرف أحيانًا باسم "مرض الملوك". ورثت الملكة فيكتوريا طفرة الهيموفيليا ب [ 74 ] [ 75 ] لابنها ليوبولد ، ومن خلال ابنتيها أليس وبياتريس، انتقلت العدوى إلى العديد من العائلات المالكة في أنحاء القارة، بما في ذلك العائلات المالكة في إسبانيا وألمانيا وروسيا . في روسيا، كان القيصر أليكسي ، ابن وولي عهد القيصر نيكولاس الثاني ، مصابًا بالهيموفيليا، التي ورثها عن والدته الإمبراطورة ألكسندرا ، إحدى حفيدات الملكة فيكتوريا. وقد أدى مرض الهيموفيليا الذي أصاب أليكسي إلى بروز المتصوف الروسي غريغوري راسبوتين في البلاط الإمبراطوري. [ 76 ]

زُعم أن راسبوتين نجح في علاج مرض الهيموفيليا الذي كان يعاني منه القيصر أليكسي. في ذلك الوقت، كان العلاج الشائع الذي يقدمه الأطباء المتخصصون هو استخدام الأسبرين ، الذي كان يزيد المشكلة سوءًا بدلًا من تحسينها. يُعتقد أن راسبوتين، بمجرد نصحه بعدم اللجوء إلى العلاج الطبي، استطاع أن يُحدث تحسنًا ملحوظًا وكبيرًا في حالة القيصر أليكسي. [ 77 ]

في إسبانيا، أنجبت الأميرة بياتريس ، الابنة الصغرى للملكة فيكتوريا ، ابنةً تُدعى فيكتوريا يوجيني من باتنبرغ ، والتي أصبحت فيما بعد ملكة إسبانيا. كان اثنان من أبنائها مصابين بالهيموفيليا، وتوفيا كلاهما في حوادث سير بسيطة. توفي ابنها الأكبر، الأمير ألفونسو أمير أستورياس ، عن عمر يناهز 31 عامًا نتيجة نزيف داخلي بعد اصطدام سيارته بكابينة هاتف. [ 78 ] أما ابنها الأصغر، الأمير غونزالو ، فقد توفي عن عمر يناهز 19 عامًا نتيجة نزيف في البطن إثر حادث سير بسيط اصطدم فيه هو وشقيقته بجدار أثناء محاولتهما تفادي دراجة هوائية. لم يظهر على أي منهما أي إصابات ظاهرة، ولم يسعيا للحصول على رعاية طبية فورية، وتوفي غونزالو بعد يومين نتيجة نزيف داخلي. [ 79 ]

علاج

اكتشفت جوديث غراهام بول من جامعة ستانفورد طريقة إنتاج عامل مضاد للهيموفيليا عام 1964، [ 80 ] وتمت الموافقة على استخدامها تجاريًا عام 1971 في الولايات المتحدة تحت اسم عامل مضاد للهيموفيليا المُرسب بالتبريد . [ 81 ] وبالتزامن مع تطوير نظام لنقل وتخزين بلازما الدم البشري عام 1965، أصبح هذا أول علاج فعال للهيموفيليا متاحًا. [ 82 ]

تلوث الدم

كان ريان وايت أمريكيًا مصابًا بمرض الهيموفيليا، وقد أصيب بفيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز من خلال منتجات الدم الملوثة .

حتى أواخر عام 1985، كان العديد من مرضى الهيموفيليا يتلقون منتجات عوامل التخثر التي تشكل خطر الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد الوبائي سي . لم تخضع البلازما المستخدمة في تصنيع هذه المنتجات للفحص أو الاختبار، كما لم تخضع معظمها لأي شكل من أشكال تعطيل الفيروسات.

أُصيب عشرات الآلاف حول العالم نتيجة لمنتجات عوامل التخثر الملوثة، بما في ذلك أكثر من 10000 شخص في الولايات المتحدة، [ 83 ] و3500 بريطاني، و1400 ياباني، [ 84 ] و700 كندي، [ 85 ] و 250 أيرلندي، [ 86 ] و115 عراقي. [ 87 ]

توقفت العدوى عن طريق منتجات العامل الملوثة إلى حد كبير بحلول عام 1986، وبحلول ذلك الوقت تم وضع طرق تعطيل الفيروس إلى حد كبير، [ 88 ] على الرغم من أن بعض المنتجات تبين أنها لا تزال خطيرة في عام 1987. [ 89 ]

بحث

العلاج الجيني

في حالات الهيموفيليا الحادة، قد يُخفف العلاج الجيني الأعراض لتُصبح مماثلة لتلك التي يُعاني منها المصابون بالهيموفيليا الخفيفة أو المتوسطة. [ 90 ] وقد لوحظت أفضل النتائج في حالات الهيموفيليا من النوع ب. [ 90 ] في عام 2016، كانت الأبحاث البشرية في مراحلها المبكرة جارية في عدد قليل من المراكز التي بدأت بتجنيد المشاركين. [ 90 ] في عام 2017، أفادت تجربة للعلاج الجيني أُجريت على تسعة أشخاص مصابين بالهيموفيليا من النوع أ أن الجرعات العالية كانت أكثر فعالية من الجرعات المنخفضة. [ 91 ] [ 92 ] ولا يُعد هذا العلاج حاليًا علاجًا مُعتمدًا للهيموفيليا. [ 16 ]

في يوليو 2022، أُعلنت نتائج علاج جيني مرشح للهيموفيليا ب يُسمى FLT180. تعتمد هذه الطريقة على استخدام فيروس مرتبط بالغدانيات (AAV) لاستعادة بروتين عامل التخثر التاسع (FIX). وقد لوحظت مستويات طبيعية من هذا البروتين مع جرعات منخفضة من العلاج، ولكن كان من الضروري استخدام مثبطات المناعة لتقليل خطر الاستجابات المناعية المرتبطة بالناقل. [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ]

في نوفمبر 2022، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول علاج جيني للهيموفيليا ب، يُسمى هيمجينكس. وهو علاج بجرعة واحدة يُزوّد ​​المريض بالمعلومات الجينية اللازمة لإنتاج العامل التاسع. [ 96 ]

في يونيو 2023، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول علاج جيني للهيموفيليا أ، يُسمى روكتافيان. وقد اقتصرت الموافقة عليه على المرضى ذوي الحالات الشديدة، ولكن أظهرت الدراسات قدرته على تقليل نوبات النزيف السنوية بنسبة 50%. ويعمل روكتافيان بطريقة مشابهة لعقار هيمجينكس، حيث يُعطى عن طريق الحقن الوريدي الذي يحتوي على جين العامل الثامن. [ 97 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ "ما هي علامات وأعراض الهيموفيليا؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . ١٣ يوليو ٢٠١٣. مؤرشف من الأصل في ١٧ سبتمبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ٨ سبتمبر ٢٠١٦ .
  2. 1 2 3 4 5 6 "ما هو مرض الهيموفيليا؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . 13 يوليو 2013. مؤرشف من الأصل في 4 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه في 8 سبتمبر 2016 .
  3. 1 2 3 4 5 6 7 "حقائق عن الهيموفيليا" . مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها . 26 أغسطس 2014. مؤرشف من الأصل في 27 أغسطس 2016. تم الاطلاع عليه في 8 سبتمبر 2016 .
  4. ١ ٢ ٣ ٤ "كيف يتم تشخيص الهيموفيليا؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . ١٣ يوليو ٢٠١٣. مؤرشف من الأصل في ١٥ سبتمبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ١٠ سبتمبر ٢٠١٦ .
  5. 1 2 3 4 5 وينبرانت جيه، لودمان إم دي (1 يناير 2009). موسوعة الاضطرابات الوراثية والعيوب الخلقية . قاعدة المعلومات للنشر. ص. 194. ردمك  978-1-4381-2095-9أُرشف من المصدر الأصلي بتاريخ 8 يناير 2014. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 أغسطس 2013 .
  6. ↑ "ما هو مرض الهيموفيليا؟" . cdc.gov . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة. 12 مايو 2020. تم الاطلاع عليه في 3 أبريل 2021 .
  7. ↑ دوغلاس هاربر. "قاموس أصل الكلمات على الإنترنت" . مؤرشف من الأصل في 6 مارس 2008. تم الاطلاع عليه في 10 أكتوبر 2007 .
  8. 1 2 3 4 "ما الذي يسبب الهيموفيليا؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . 13 يوليو 2013. مؤرشف من الأصل في 8 سبتمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 10 سبتمبر 2016 .
  9. ↑ فرانشيني م، مانوتشي ب م (أكتوبر 2011). "مثبطات انتشار التخثر (العوامل الثامن والتاسع والحادي عشر): مراجعة للممارسات العلاجية الحالية" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 72 (4): 553-62 . doi : 10.1111/j.1365-2125.2010.03899.x . PMC 3195733. PMID 21204915 .  
  10. 1 2 ثالجي ن، كامير ر.م. (سبتمبر 2013). " الباراهيموفيليا: رؤى جديدة حول نقص العامل الخامس". ندوات في التخثر والإرقاء . 39 (6): 607-12 . doi : 10.1055/s-0033-1349224 . PMID 23893775. S2CID 21053684 .  
  11. ↑ كامير ، ر.م. (1 يناير 2012). "عامل التخثر العاشر المُهندس حيويًا كاستراتيجية جديدة محتملة لعلاج الهيموفيليا". مراجعة الخبراء لأمراض الدم . 5 (2): 121-123 . doi : 10.1586/ehm.12.13 . ISSN 1747-4086 . PMID 22475278. S2CID 7065701 .   
  12. ^ الفاضل ن، باثاري أ، غانيش أ (1 أكتوبر 2001). "التحدمة المؤلمة ونقص العامل الحادي عشر (الهيموفيليا C)" . أرشيف طب العيون . 119 (10): 1546– 7. دوى : 10.1001/archopht.119.10.1546 . ISSN 0003-9950 . بميد 11594962 .  
  13. ↑ شودري ر، أسامة س م، بابكر ح م (2022)، "علم وظائف الأعضاء، مسارات التخثر" ، ستات بيرلز ، تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر، PMID 29489185 ، تم الاطلاع عليه في 13 نوفمبر 2022 
  14. 1 2 فرانشيني إم، مانوتشي بي إم (ديسمبر 2013). “الهيموفيليا المكتسبة أ: تحديث عام 2013”. التخثر والتخثر . 110 (6): 1114– 20. سايتسيركس 10.1.1.684.7962 . دوى : 10.1160/TH13-05-0363 . بميد 24008306 . S2CID 2174637 .   
  15. موليز إس إم، فانتيلبورغ إيه، ديفريس كيه إم (يونيو 2014). "الهيموفيليا المكتسبة: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات" . المجلة الدولية لأمراض الدم المخبرية . 36 (3): 398-407 . doi : 10.1111/ijlh.12210 . PMID 24750687. S2CID 205194015 .  
  16. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ "كيف يُعالج مرض الهيموفيليا؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . ١٣ يوليو ٢٠١٣. مؤرشف من الأصل في ١٧ سبتمبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ١٠ سبتمبر ٢٠١٦ .
  17. ↑ ناثواني، أ. س . (9 ديسمبر 2022). "العلاج الجيني للهيموفيليا" . علم الدم (1). منشورات الجمعية الأمريكية لأمراض الدم: 569-578 . doi : 10.1182/hematology.2022000388 . PMC 9821304. PMID 36485127 .  
  18. ↑ أنواع النزيف مؤرشفة في 13 فبراير 2010 في Wayback Machine المؤسسة الوطنية للهيموفيليا.
  19. ↑ حقائق أساسية: ما هو مرض الهيموفيليا؟ مؤرشف في 23 مايو 2009 في Wayback Machine جمعية الهيموفيليا.
  20. ↑ بنسون جي، أويرسوالد جي، دولان جي، دافي إيه، هيرمانز سي، ليونغ آر، مورفيني إم، شاليك إس زد (نوفمبر 2018). "تشخيص وعلاج مرضى الهيموفيليا الخفيفة: توصيات عملية للإدارة السريرية" . نقل الدم . 16 (6). نقل الدم: 535-544 . doi : 10.2450/2017.0150-17 . PMC 6214819. PMID 29328905 .  
  21. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ نظرة عامة على الهيموفيليا ( مؤرشفة في ٢٧ سبتمبر ٢٠٠٩ على موقع Wayback Machine، من موقع eMedicine التابع لـ webMD). إعداد: ديميتريوس ب. أغاليوتيس، دكتور في الطب، حاصل على درجة الدكتوراه، زميل الكلية الأمريكية للأطباء، روبرت أ. زايدن، دكتور في الطب، زميل، وسادومان أوزتورك، مساعد طبيب معتمد. تاريخ التحديث: ٢٤ نوفمبر ٢٠٠٩.
  22. ↑ أخبار طبية اليوم
  23. ↑ غوالتيروتي ر، غاراغيولا إ، مورتارينو م، سبينا س، روميرو-لوكس أ، بيفاندي ف (2024). "المساواة بين الجنسين في الهيموفيليا: الحاجة إلى الرعاية الصحية، والدعم الأسري، والمجتمعي" . فرونت ميد (لوزان) . 11 1345496. doi : 10.3389/fmed.2024.1345496 . PMC 11026857. PMID 38646558 .  
  24. ↑ مضاعفات الهيموفيليا ( مؤرشفة في ٢١ يناير ٢٠١٠ على موقع Wayback Machine) - فريق مايو كلينك. ١٦ مايو ٢٠٠٩
  25. ↑ رودريغيز-ميرشان إي سي (2010). "مضاعفات الجهاز العضلي الهيكلي للهيموفيليا" . مجلة HSS . 6 (1): 37-42 . doi : 10.1007/s11420-009-9140-9 . PMC 2821487. PMID 19921342 .  
  26. ↑ فالنتينو إل إيه، هاكوبيان إن، رودريغيز إن، هوتس دبليو كيه (نوفمبر 2007). "آلية حدوث التهاب الغشاء الزلالي لدى مرضى الهيموفيليا: دراسات تجريبية حول تلف المفاصل الناجم عن الدم". الهيموفيليا . 13 (ملحق 3): 10-13 . doi : 10.1111/j.1365-2516.2007.01534.x . PMID 17822515. S2CID 35723479 .  
  27. ↑ "الهيموفيليا" . Genome.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 يناير 2022 .
  28. ↑ "الهيموفيليا: علم الوراثة في ميدلاين بلس" . medlineplus.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 يناير 2025 .
  29. ↑ ليونغ، آر سي (يونيو 1996). "التشخيص قبل الولادة للهيموفيليا". مجلة بايليير لأمراض الدم السريرية . 9 (2): 243-257 . doi : 10.1016/s0950-3536(96)80061-8 . ISSN 0950-3536 . PMID 8800503 .  
  30. ↑ نقفي إي. "الهيموفيليا والحمل - أخبار الهيموفيليا اليوم" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 أكتوبر 2021 .
  31. ↑ كومار ب، كلارك م (2009). الطب السريري لكومار وكلارك ( الطبعة السابعة). سوندرز إلسيفير. ISBN  978-0-7020-2993-6.
  32. ↑ هارت دي بي، جيانجراند بي إل (6 نوفمبر 2019). "الأساس الجزيئي للهيموفيليا". علم الدم الجزيئي، الطبعة الرابعة . وايلي. الصفحات 221-234 . doi : 10.1002/9781119252863.ch17 . ISBN  978-1-119-25286-3.
  33. ↑ مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (19 أبريل 2019). "معلومات للنساء | الهيموفيليا | المركز الوطني لاضطرابات الدم والاضطرابات النمائية | مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها " . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 مايو 2022 .
  34. ↑ أولدنبورغ ج، بيزشكبور ب، بافلوفا أ (نوفمبر 2014). "مراجعة تاريخية للتحليل الجيني في الهيموفيليا أ". ندوات في التخثر والإرقاء . 40 (8): 895-902 . doi : 10.1055/s-0034-1395161 . ISSN 1098-9064 . PMID 25377322. S2CID 23864314 .   
  35. ↑ مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (1 أغسطس 2022). "كيف تُورَث الهيموفيليا | الهيموفيليا | المركز الوطني لاضطرابات النمو العصبي والاضطرابات التنموية | مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها " . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 ديسمبر 2022 .
  36. 1 2 3 4 5 "الهيموفيليا - التشخيص" . هيئة الخدمات الصحية الوطنية . هيئة الخدمات الصحية الوطنية في المملكة المتحدة. مؤرشف من الأصل في 1 يناير 2017. تم الاطلاع عليه في 1 يناير 2017 .
  37. ↑ أليسي آر إس، غولدمان جي، حليمة إس، هولشتاين كيه، كونيغز سي، ميسباخ دبليو، بفريبر سي، أوليفيري إم (2024). " وجهة نظر المرضى حول التعايش مع الهيموفيليا الخفيفة في ألمانيا: نتائج دراسة استقصائية على مستوى البلاد" . فرونت ميد (لوزان) . 11 1347024. doi : 10.3389/fmed.2024.1347024 . PMC 10877726. PMID 38379557 .  
  38. ↑ "أخذ عينات من الزغابات المشيمية" . هيئة الخدمات الصحية الوطنية . 20 يوليو 2018. مؤرشف من الأصل في 11 أكتوبر 2017. تم الاطلاع عليه في 10 فبراير 2020 .
  39. ↑ "بزل السائل الأمنيوسي" . هيئة الخدمات الصحية الوطنية . 17 أبريل 2019. مؤرشف من الأصل في 29 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه في 10 فبراير 2020 .
  40. ↑ "ما هو مرض الهيموفيليا؟ - المعهد الوطني للقلب والرئة والدم، المعاهد الوطنية للصحة" . www.nhlbi.nih.gov . مؤرشف من الأصل في 2 يوليو 2016. تم الاطلاع عليه في 21 يونيو 2016 .
  41. 1 2 "الهيموفيليا أ: موسوعة ميدلاين بلس الطبية" . www.nlm.nih.gov . مؤرشف من الأصل في 5 يوليو 2016. تم الاطلاع عليه في 21 يونيو 2016 .
  42. 1 2 الهيموفيليا ج في موقع eMedicine
  43. ↑ بارامو إل، إنسيسو أوليڤيرا إل جيه، نورينا آي، أمايا إم إيه، سانتاكروز جيه سي (5 مارس 2019). "أول حالة إصابة بالهيموفيليا ب المكتسبة لدى مريض مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات" . كيوريوس . 11 (3) e4179. doi : 10.7759/cureus.4179 . PMC 6504016. PMID 31106079 .  
  44. ↑ موسوعة ميدلاين بلس : الهيموفيليا ب
  45. ^ تريبوزي إس، ناكاراتو أ، بيلاجالي إل، وآخرون . (2017). “الهيموفيليا المكتسبة A بعد الانصمام الإشعاعي للإيتريوم -90 الكبدي: تقرير حالة”. تقارير حالة A&A . 9 (12): 344– 5. دوى : 10.1213/XAA.0000000000000611 . بميد 28767473 .  
  46. ↑ مانوتشي ، بي. إم.، وفرانشيني، إم. (2017). "عامل التخثر الثامن الخنزيري المُعاد تركيبه: سلاح إضافي للتعامل مع الأجسام المضادة لعامل التخثر الثامن" . نقل الدم . 15 (4): 365-368 . doi : 10.2450/2016.0030-16 . PMC 5490733. PMID 27483484 .  
  47. ↑ ويتمر سي، يونغ جي (2013). " مثبطات العامل الثامن في الهيموفيليا أ: الأساس المنطقي وأحدث الأدلة" . التطورات العلاجية في أمراض الدم . 4 (1): 59-72 . doi : 10.1177/2040620712464509 . PMC 3629762. PMID 23610614 .  
  48. ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تُعطي الضوء الأخضر لشركة وايث لعلاج الهيموفيليا أ، ولشركة أبوت لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي» . GEN - أخبار الهندسة الوراثية والتكنولوجيا الحيوية . 22 فبراير 2008. تاريخ الاطلاع: 10 فبراير 2021 .
  49. ↑ غوش ك، غوش ك (2016). "إدارة الهيموفيليا في البلدان النامية: التحديات والخيارات" . المجلة الهندية لأمراض الدم ونقل الدم . 32 (3): 347-355 . doi : 10.1007 / s12288-015-0562-x . PMC 4930749. PMID 27429529 .  
  50. ↑ مانكو-جونسون إم جيه، أبشير تي سي، شابيرو إيه دي، ريسك بي، هاكر إم آر، كيلكوين آر، إنغرام جيه دي، مانكو-جونسون إم إل، فونك إس، جاكوبسون إل، فالنتينو إل إيه، هوتس دبليو كيه، بوكانان جي آر، ديميشيل دي، ريخت إم، براون دي، ليسينجر سي، بليك إس، كوهين إيه، ماثيو بي، ماتسوناغا إيه، ميديروس دي، نوجنت دي، توماس جي إيه، طومسون إيه إيه، ماك ريدموند كيه، سوسي جيه إم، أوستن إتش، إيفات بي إل (2007). "الوقاية مقابل العلاج العرضي لمنع أمراض المفاصل لدى الأولاد المصابين بالهيموفيليا الشديدة" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 357 (6): 535-544 . doi : 10.1056/NEJMoa067659 . PMID 17687129 . 
  51. ↑ Roosendaal G, Lafeber F (2007). "العلاج الوقائي للوقاية من أمراض المفاصل لدى مرضى الهيموفيليا - التكلفة مقابل الفائدة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 357 (6): 603-605 . doi : 10.1056/NEJMe078098 . PMID 17687136 . 
  52. ↑ "جمع البيانات - المسح العالمي السنوي للاتحاد العالمي للهيموفيليا" . www.wfh.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 25 يوليو 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 ديسمبر 2018 .
  53. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على علاج جديد للهيموفيليا أ أو ب، مع أو بدون مثبطات العامل» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . ٢٨ مارس ٢٠٢٥. مؤرشف من الأصل في ٢٨ مارس ٢٠٢٥. تم الاطلاع عليه في ٢٩ مارس ٢٠٢٥ .
  54. ↑ «تمت الموافقة على دواء Qfitlia كأول علاج في الولايات المتحدة لعلاج الهيموفيليا A أو B مع أو بدون مثبطات» . سانوفي (بيان صحفي). 28 مارس 2025. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 مارس 2025 .
  55. ↑ انظر البحث: "الأدوية المعتمدة - إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على إيميسيزوماب-كيه إكس دبليو إتش لعلاج الهيموفيليا أ مع أو بدون مثبطات العامل الثامن" . www.fda.gov . مؤرشف من الأصل بتاريخ 8 فبراير 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 ديسمبر 2018 .
  56. ↑ بوجيو إل إن، غرين دي (2001). "الهيموفيليا المكتسبة". مراجعات في أمراض الدم السريرية والتجريبية . 5 (4): 389-404 . doi : 10.1046/j.1468-0734.2001.00049.x . ISSN 1468-0734 . PMID 11844135 .  
  57. 1 2 3 الهيموفيليا (للآباء) . نيمورز كيدز هيلث، فبراير 2023.
  58. ↑ " اللعب بأمان: اضطرابات النزيف والرياضة والتمارين الرياضية " مؤرشف بتاريخ 14-09-2010 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine ). كتيب. المؤسسة الوطنية للهيموفيليا.
  59. ↑ الاتحاد العالمي للهيموفيليا، مؤرشف في 1 فبراير 2014 على موقع Wayback Machine، الأسئلة الشائعة. 2005
  60. ↑ الاتحاد العالمي للهيموفيليا - الأسئلة الشائعة حول الهيموفيليا (مؤرشف في 12 يونيو 2008 على موقع Wayback Machine)
  61. ↑ "المكتبة الوطنية الأمريكية للطب" . مؤرشف من الأصل في 12 أكتوبر 2007. تم الاطلاع عليه في 2 ديسمبر 2007 .
  62. ↑ الأسئلة الشائعة للجمعية الكندية للهيموفيليا ( مؤرشفة بتاريخ 13 فبراير 2008 في أرشيف الإنترنت)
  63. ↑ "أوتو جيه سي. المستودع الطبي. 1803؛ المجلد السادس (1): 1-4" . Genmedhist.info. مؤرشف من الأصل في 4 سبتمبر 2014. تم الاطلاع عليه في 21 نوفمبر 2013 .
  64. ↑ مشناه توراة، كتاب الحب، قوانين الختان، الفصل 1 القانون 18. يتحدث صراحة عن الأولاد المتعددين الذين لهم نفس الأم، بغض النظر عما إذا كان لهم نفس الأب أم لا.
  65. ↑ سينغر، إيزيدور؛ وآخرون، محررون. (1901-1906). "المرض". الموسوعة اليهودية. نيويورك: فانك وواغنالز.
  66. ↑ تودنهام إي جي، كولينز بي، يي تي تي (2012). "المظاهر السريرية وعلاج الهيموفيليا الوراثية والمكتسبة". في ماردر في جيه، إيرد دبليو سي، بينيت إس، شولمان إس، وايت جي (محررون). الإرقاء والتخثر: المبادئ الأساسية والممارسة السريرية . وولترز كلوير هيلث. ISBN 978-1-4511-7769-5.
  67. 1 2 نيلسون آي إم (1994). “الهيموفيليا – آنذاك والآن”. Sydsvenska Medicinhistoriska Sallskapets Arsskrift . 31 : 33 – 52. بميد 11640407 . 
  68. ↑ أوراق وكتب مبكرة رقمية حول علم الوراثة البشرية والطبية مؤرشفة في 21 يوليو 2011 في Wayback Machine شبكة علم الوراثة والطب التاريخية، جامعة كارديف.
  69. ↑ هاي ج (يوليو 1813). "وصف لحالة نزفية ملحوظة، موجودة لدى العديد من أفراد العائلة الواحدة" . مجلة نيو إنجلاند الطبية والجراحية . 2 (3 ) : 221-225 . doi : 10.1056/NEJM181307010020302 . PMC 5581570. PMID 30493599 .  
  70. ↑ "عدد خاص عن الهيموفيليا: مرض فون ويلبراند: تقرير من اجتماع في جزر أولاند". الهيموفيليا . 18 (ملحق 6). 2012. doi : 10.1111/hae.2012.18.issue-s6 .
  71. ↑ "تاريخ الهيموفيليا" . مؤرشف من الأصل في 31 مارس 2009. تم الاطلاع عليه في 5 يونيو 2009 .
  72. ↑ الفصل 38: عوامل التخثر الخامس والثامن، بقلم جي سي وايت وجي إي جيلبرت. مؤرشف في 11 سبتمبر 2017 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine) ضمن كتاب: الدم : مبادئ وممارسة علم الدم: الطبعة الثانية ، 2003. تحرير: روبرت آي. هاندين، صموئيل إي. لوكس، توماس بي. ستوسيل. رقم ISBN 978-0-7817-1993-3.
  73. ↑ شرام دبليو (2014). "تاريخ الهيموفيليا - مراجعة موجزة". أبحاث التخثر . 134 (ملحق 1): ص4-9. doi : 10.1016/j.thromres.2013.10.020 . ISSN 1879-2472 . PMID 24513149 .  
  74. ↑ مايكل برايس (8 أكتوبر 2009). "أُغلقت القضية: مشاهير من العائلة المالكة عانوا من الهيموفيليا" . ساينس ناو ديلي نيوز . الجمعية الأمريكية لتقدم العلوم. مؤرشف من الأصل في 12 أكتوبر 2009. تم الاطلاع عليه في 9 أكتوبر 2009 .
  75. ↑ إيفجيني إ. روغاييف وآخرون (8 أكتوبر 2009). "تحليل النمط الجيني يحدد سبب "المرض الملكي"" " . Science . 326 (5954): 817. Bibcode : 2009Sci...326..817R . doi : 10.1126 /science.1180660 . PMID 19815722. S2CID 206522975 .  
  76. ↑ ماسي، آر. كيه. (2011). نيكولاس وألكسندرا: الرواية الكلاسيكية لسقوط سلالة رومانوف . دار راندوم هاوس . ص 532. ISBN  978-0-307-78847-4.
  77. ↑ جيفريز د (2008). الأسبرين: القصة الرائعة لدواء معجزة . دار بلومزبري للنشر . ص 121. ISBN  978-1-59691-816-0.
  78. ↑ "مأساة تحت ضوء قمر ميامي" . صحيفة بيسكاين تايمز . مؤرشف من الأصل بتاريخ 25 يونيو 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 يونيو 2020 .
  79. ↑ «حادث سير يودي بحياة أمير إسباني؛ دون غونزالو، 19 عامًا، يتوفى متأثرًا بمرض الهيموفيليا بعد حادث تصادم في قرية نمساوية. انحرفت الأميرة بياتريس بسيارتها لتجنب دهس راكب دراجة هوائية - الملك السابق حاضر بجانب ابنته» . صحيفة نيويورك تايمز . تاريخ الاطلاع: 24 يونيو 2020 .
  80. ↑ بول، جي جي، هيرشغولد، إي جي، بابنهاغن، إيه آر (يوليو 1964). "مُركّز عامل مضاد للهيموفيليا عالي الفعالية مُحضّر من راسب الكريوغلوبولين" . مجلة نيتشر . 203 (4942): 312. رمز Bibcode : 1964Natur.203..312P . doi : 10.1038/203312a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 14201780. S2CID 4243913 .   
  81. ↑ "قائمة أبجدية بالمنشآت المرخصة، تتضمن تواريخ الموافقة على المنتجات حتى 30 أبريل 2019" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشفة من الأصل في 30 سبتمبر 2019.
  82. ↑ بول، جي جي، وشانون، إيه إي (30 ديسمبر 1965). "إنتاج مُركّزات عالية الفعالية من الغلوبولين المضاد للهيموفيليا في نظام الكيس المُغلق: فحص في المختبر وفي الجسم الحي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 273 (27): 1443-1447 . doi : 10.1056/NEJM196512302732701 . ISSN 0028-4793 . PMID 5852902 .  
  83. ↑ وايت، جي سي (2010). "الهيموفيليا: رحلة مذهلة استمرت 35 عامًا من قاع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية إلى عتبة الشفاء" . معاملات الجمعية الأمريكية لعلم المناخ السريري . 121 : 61-73 ، مناقشة 74-75. PMC 2917149. PMID 20697550 .  
  84. ↑ "استجابة اليابان لانتشار فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز" (ملف PDF) . المركز الياباني للتبادل الدولي. 2004.
  85. ↑ "إحياء ذكرى مأساة الدم الملوث - الجمعية الكندية للهيموفيليا" . www.hemophilia.ca . 17 أكتوبر 2017.
  86. ↑ «تقرير لجنة التحقيق في الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد الوبائي سي لدى مرضى الهيموفيليا والمسائل ذات الصلة | وزارة الصحة» . health.gov.ie . 30 سبتمبر 2002. مؤرشف من الأصل في 17 يوليو 2019. تم الاطلاع عليه في 14 يناير 2018 .
  87. ↑ زيلباور بي في (4 سبتمبر 2006). "عراقيون مصابون بفيروس نقص المناعة البشرية يجربون أداة جديدة: دعوى قضائية" . صحيفة نيويورك تايمز .
  88. ↑ لوي ، جي دي (أغسطس 1987). "الهيموفيليا، منتجات الدم، وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية". مجلة سكوت الطبية . 32 (4): 109-111 . doi : 10.1177/003693308703200404 . PMID 3672104. S2CID 21773694 .  
  89. ↑ بيكارد أ. "الشرطة الملكية الكندية توجه 32 تهمة في قضية دم ملوث" . صحيفة ذا غلوب آند ميل .
  90. 1 2 3 بيفاندي ف، غاراغيولا إ، يونغ ج (9 يوليو 2016). "ماضي ومستقبل الهيموفيليا: التشخيص والعلاجات ومضاعفاتها". لانسيت . 388 ( 10040): 187-197 . doi : 10.1016/s0140-6736(15)01123-x . PMID 26897598. S2CID 21945676 .  
  91. ^ رانجاراجان إس، والش إل، ليستر دبليو، بيري دي، مادان بي، لافان إم، يو إتش، فيترمان سي، بيرس جي إف، وونغ واي، باسي كي جي (ديسمبر 2017). "نقل الجينات AAV5-Factor VIII في الهيموفيليا الشديدة A" . ن. إنجل. جي ميد . 377 (26): 2519–30 . دوى : 10.1056/NEJMoa1708483 . اتش دي ال : 10044/1/57163 . بميد 29224506 . 
  92. ↑ فان دن بيرغ إتش إم (ديسمبر 2017). "علاج الهيموفيليا في متناول اليد". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 377 (26): 2592-2593 . doi : 10.1056/NEJMe1713888 . PMID 29224412 . 
  93. ↑ تشودري ب، شابيرو س، ماكريس م، إيفانز ج، بويس س، توكس ك، دولان ج، ريس يو، فيليبس م، ريدل أ، بيرالتا إم آر (21 يوليو 2022). "المرحلة 1-2 من تجربة العلاج الجيني AAVS3 لمرضى الهيموفيليا ب" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 387 (3): 237-247 . doi : 10.1056/NEJMoa2119913 . ISSN 0028-4793 . PMID 35857660. S2CID 250697905 .   
  94. ↑ "علاج جيني جديد قد يقلل من خطر النزيف لدى مرضى الهيموفيليا" . ساينس ديلي . تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 أغسطس 2022 .
  95. ↑ "علاج تحويلي يشفي من الهيموفيليا ب" . بي بي سي نيوز . 21 يوليو 2022. تم الاطلاع عليه في 3 أغسطس 2022 .
  96. ↑ "هيمجينكس" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 4 يناير 2023. مؤرشف من الأصل في 23 نوفمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 17 مارس 2024 .
  97. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول علاج جيني للبالغين المصابين بالهيموفيليا الحادة من النوع أ» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 30 يونيو 2023. مؤرشف من الأصل في 29 يونيو 2023. تم الاطلاع عليه في 16 مارس 2024 .