حمض الفولينيك

حمض الفولينيك ، المعروف أيضًا باسم ليوكوفورين ، دواء يُستخدم لتقليل الآثار السامة للميثوتريكسات والبيريميثامين . ^{[ 5 ] [ 6 ]} كما يُستخدم مع 5-فلورويوراسيل لعلاج سرطان القولون والمستقيم وسرطان البنكرياس ، وقد يُستخدم لعلاج نقص حمض الفوليك وفقر الدم والتسمم بالميثانول . ^{[ 6 ] [ 7 ]} يُؤخذ عن طريق الفم أو الحقن العضلي أو الوريدي . ^{[ 6 ]} يُعرف في الكيمياء الحيوية باسم 5-فورميل تتراهيدروفولات ، وهو شكل طبيعي من حمض الفوليك ، وإن لم تكن وظيفته واضحة. ^{[ 8 ]}

قد تشمل الآثار الجانبية صعوبة النوم، أو ردود فعل تحسسية ، أو ارتفاع درجة الحرارة . ^{[ 5 ] [ 6 ]} يُعتبر استخدامه آمنًا بشكل عام أثناء الحمل أو الرضاعة الطبيعية . ^{[ 5 ]} عند استخدامه لعلاج فقر الدم، يُنصح باستبعاد فقر الدم الخبيث كسبب أولًا. ^{[ 6 ]} حمض الفولينيك هو شكل من أشكال حمض الفوليك لا يتطلب تنشيطًا بواسطة إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز ليكون مفيدًا للجسم. ^{[ 6 ]}

تم تصنيع حمض الفولينيك لأول مرة عام 1945. ^{[ 9 ]} وفي عام 2025، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أقراص ليوكوفورين الكالسيوم لعلاج نقص حمض الفوليك الدماغي ، متجاوزةً بذلك المراجعة القياسية، مما أثار انتقادات الخبراء. ^{[ 10 ] [ 11 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 12 ]}

يمكن تناول حمض الفولينيك على شكل أقراص (عن طريق الفم) أو حقنه في الوريد (عن طريق الوريد) أو في العضل (عن طريق العضل). ^{[ 13 ]}

لا يُنصح بإعطاء حمض الفولينيك عن طريق الحقن النخاعي . فقد يُسبب ذلك آثارًا جانبية خطيرة أو حتى الوفاة. ^{[ 31 ]} وقد لوحظت أول حالة تسمم عصبي حاد نتيجة استخدام حمض الفولينيك عن طريق الحقن النخاعي كعلاج للميثوتريكسات المُعطى عن طريق الحقن النخاعي، وذلك لدى صبي يبلغ من العمر 11 عامًا كان يُعالج من ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد . ^{[ 31 ]}

تم وصف تفاعلات فرط الحساسية النادرة تجاه حمض الفولينيك لدى مرضى السرطان . ^{[ 32 ]}

• فلورويوراسيل : قد يزيد حمض الفولينيك من سمية فلورويوراسيل عند تناولهما معًا. تشمل بعض الآثار الجانبية التي ظهرت، خاصةً لدى المرضى المسنين، التهاب الأمعاء الحاد ، والإسهال، والجفاف.
• سلفاميثوكسازول-تريميثوبريم : يوجد تفاعل دوائي محتمل عند الاستخدام المتزامن لسلفاميثوكسازول-تريميثوبريم وحمض الفولينيك. وقد ثبت أن حمض الفولينيك يقلل من فعالية سلفاميثوكسازول-تريميثوبريم في علاج المتكيسة الرئوية الجيروفيسية (المعروفة سابقًا باسم المتكيسة الرئوية الكارينية )، وهي سبب شائع للالتهاب الرئوي لدى مرضى الإيدز. ^{[ 33 ]}

ليس من الواضح تمامًا سبب إنتاج الخلايا لحمض الفولينيك (5fTHF)؛ ويُعتقد عمومًا أن حمض الفولينيك يعمل كمخزن للفولات في الخلايا الخاملة، ولكن في الوقت نفسه، لا تُراكمه خلايا الثدييات. في الجسم الحي ، يُنتَج حمض الفولينيك من 5،10-ميثينيل تتراهيدروفولات في تفاعل غير عكوس يُحفّزه إنزيم سيرين هيدروكسي ميثيل ترانسفيراز (SHMT). ثم يُمكن استهلاكه بواسطة إنزيم ميثينيل تتراهيدروفولات سينثيتاز (MTHFS) في تفاعل غير عكوس آخر لإنتاج 5،10-ميثينيل تتراهيدروفولات مرة أخرى: وهي دورة غير مثمرة . يُعد 5f-THF أيضًا مُثبِّطًا لإنزيم SHMT وإنزيم فوسفوريبوزيل أمينو إيميدازول كاربوكساميد فورميل ترانسفيراز (AICARFT). ^{[ 8 ]}

وفقًا للنمذجة الرياضية، قد تعمل الدورة غير المثمرة كمثبط في الشبكة الأوسع لعملية استقلاب الكربون الأحادي بوساطة حمض الفوليك، مما يساهم في استقرارها ضد التشويش العشوائي الناتج عن نقص حمض الفوليك و/أو انخفاض نشاط إنزيم MTHFR بسبب التباين الجيني. كما تم التنبؤ بأن 5-MTHF هو المثبط الرئيسي لإنزيم SHMT في الظروف الفيزيولوجية. ^{[ 8 ]}

يُعد نقص إنزيم MTHFS مرضًا يتعطل فيه الخروج من "الحلقة غير المجدية"، ^{[ 8 ]} مما يؤدي إلى تراكم حمض الفولينيك. ^{[ 34 ]}

حمض الفولينيك هو مشتق 5-فورميل من حمض التتراهيدروفوليك . يتحول بسهولة إلى مشتقات أخرى مختزلة من حمض الفوليك (مثل 5،10-ميثيلين تتراهيدروفولات ، و5-ميثيل تتراهيدروفولات )، وبالتالي يتمتع بنشاط فيتاميني مكافئ لحمض الفوليك. ولأنه لا يتطلب عمل إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز لتحويله، فإن وظيفته كفيتامين لا تتأثر بتثبيط هذا الإنزيم بواسطة أدوية مثل الميثوتريكسات. هذه هي النظرة التقليدية للعلاج بحمض الفولينيك كعلاج إنقاذي. ^{[ 35 ]}

في ثمانينيات القرن الماضي، وُجد أن حمض الفولينيك يُعيد تنشيط إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز حتى في وجود الميثوتريكسات. ^{[ 35 ]} ورغم أن الآلية غير واضحة تمامًا، يُعتقد أن إضافة سلاسل متعددة من الغلوتامات إلى الميثوتريكسات وديهيدروفولات في الخلايا السرطانية تلعب دورًا هامًا في إعادة التنشيط الانتقائي لإنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز بواسطة حمض الفولينيك في الخلايا الطبيعية. ^{[ 36 ]} في كلتا الحالتين، يسمح حمض الفولينيك باستمرار بعض وظائف نظام حمض الفوليك في وجود تثبيط لإنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز. ومن أهم هذه الوظائف تخليق البيورينات / البيريميدينات ، اللازمة لاستمرار عمليات تضاعف الحمض النووي . ^{[ 35 ]}

يحتوي حمض الفولينيك على متصاوغات يمينية ويسارية الدوران. يتمتع كل من ليفوليوكوفورين (المتصاوغ اليساري الدوران) وحمض الفولينيك الراسيمي (مزيج من كلا المتصاوغين) بفعالية وتحمل متشابهين. ^{[ 37 ]} تمت الموافقة على ليفوليوكوفورين من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2008. ^{[ 38 ]}

اكتُشف حمض الفولينيك كعامل نمو ضروري لبكتيريا Leuconostoc citrovorum عام 1948 على يد ساوبرليش وباومان. ^{[ 39 ]} ونتيجةً لذلك، سُمّي "عامل سيتروفوروم"، أي عامل نمو سيتروفوروم. كان تركيبه غير معروف، ولكن تبيّن أنه مشتق من الفولات، ويجب استقلابه في الكبد قبل أن يدعم نمو L. citrovorum. وقد أُنجز تخليق عامل سيتروفوروم بواسطة خلايا الكبد في المزارع الخلوية من حمض بتيرويل جلوتاميك بوجود تراكيز مناسبة من حمض الأسكوربيك. وأدى إضافة فورمات الصوديوم في الوقت نفسه إلى هذه الأنظمة إلى زيادة نشاط عامل سيتروفوروم في الرواسب الخالية من الخلايا (مُنتجًا، كما هو معروف الآن، مشتق 5-فورميل). ومن خلال هذه الطريقة لتحضير كميات كبيرة من العامل، استُنتج تركيبه في النهاية على أنه حمض ليفو-فولينيك (حمض 5-فورميل رباعي هيدروفوليك). ^{[ 40 ]}

في سبتمبر 2025، بدأت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) إجراءات الموافقة على أقراص ليوكوفورين الكالسيوم لعلاج نقص حمض الفوليك الدماغي ، وهي حالة مرتبطة بتأخر النمو، وسمات التوحد، والنوبات ، ومشاكل الحركة. ^{[ 10 ]} تجاوزت هذه الموافقة إجراءات مراجعة الأدوية الصارمة المعتادة لدى إدارة الغذاء والدواء، مما أثار انتقادات من الخبراء وأدى إلى زيادة مبيعات مكملات حمض الفولينيك التي تُباع دون وصفة طبية. ^{[ 11 ] [ 41 ]}

في 10 مارس 2026، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أقراص ليوكوفورين لعلاج نقص نقل حمض الفوليك الدماغي المرتبط بجين FOLR1 لدى الأطفال والبالغين. ^{[ 42 ]}

• "ليوكوفورين" . ميدلاين بلس .