فقر الدم الخبيث

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

فقر الدم الخبيث هو مرض لا يتم فيه إنتاج ما يكفي من خلايا الدم الحمراء بسبب نقص فيتامين ب 12 . [ 5 ] غالبًا ما تظهر الأعراض تدريجيًا لدى المصابين. [ 5 ] من أكثر الأعراض الأولية شيوعًا الشعور بالتعب والضعف. [ 4 ] قد تشمل الأعراض الأخرى ضيق التنفس ، والشعور بالإغماء، واحمرار اللسان، وشحوب الجلد، وألم الصدر، والغثيان والقيء ، وفقدان الشهية، وحرقة المعدة، وخدر اليدين والقدمين، وصعوبة المشي ، وفقدان الذاكرة، وضعف العضلات، وضعف ردود الفعل ، وتشوش الرؤية، والخرق، والاكتئاب، والتشوش الذهني. [ 4 ] بدون علاج، قد تصبح بعض هذه المشاكل دائمة. [ 5 ]

فقر الدم الخبيث هو نوع من فقر الدم الناتج عن نقص فيتامين ب 12، والذي ينتج عن نقص العامل الداخلي . [ 5 ] غالبًا ما يكون نقص العامل الداخلي ناتجًا عن هجوم مناعي ذاتي على الخلايا المنتجة له ​​في المعدة . [ 9 ] كما يمكن أن يحدث بعد استئصال جراحي كامل أو جزئي للمعدة أو الأمعاء الدقيقة ، أو نتيجة لاضطراب وراثي أو أمراض تُلحق الضرر ببطانة المعدة. [ 9 ] عند الاشتباه، يتم التشخيص عن طريق فحوصات الدم، بدءًا من تعداد الدم الكامل ، وأحيانًا فحص نخاع العظم . [ 6 ] قد تُظهر فحوصات الدم عددًا أقل من خلايا الدم الحمراء ولكن بحجم أكبر ، وانخفاضًا في عدد خلايا الدم الحمراء الفتية ، وانخفاضًا في مستويات فيتامين ب 12 ، ووجود أجسام مضادة للعامل الداخلي. [ 6 ] لا يكون التشخيص دائمًا واضحًا، وقد يكون صعبًا. [ 10 ]

نظرًا لأن فقر الدم الخبيث ناتج عن نقص العامل الداخلي، فإنه لا يمكن الوقاية منه. [ 11 ] يمكن علاج فقر الدم الخبيث بحقن فيتامين ب 12 . [ 7 ] في حال كانت الأعراض شديدة، يُنصح عادةً بالحقن المتكرر في البداية. [ 7 ] لا توجد دراسات كافية حول فعالية الأقراص في تحسين الأعراض أو القضاء عليها. [ 12 ] غالبًا ما يكون العلاج ضروريًا مدى الحياة. [ 13 ]

يُعدّ فقر الدم الخبيث السبب الأكثر شيوعًا لنقص فيتامين ب 12 الظاهر سريريًا على مستوى العالم. [ 14 ] يُصيب فقر الدم الخبيث الناتج عن مشاكل المناعة الذاتية حوالي شخص واحد من كل 1000 شخص في الولايات المتحدة. ومن بين الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، يُصاب حوالي 2% بهذه الحالة. [ 8 ] وهو أكثر شيوعًا بين المنحدرين من أصول شمال أوروبية. [ 2 ] وتُصاب النساء به أكثر من الرجال. [ 15 ] ومع العلاج المناسب، يعيش معظم المصابين حياة طبيعية. [ 5 ] ونظرًا لارتفاع خطر الإصابة بسرطان المعدة ، ينبغي على المصابين بفقر الدم الخبيث إجراء فحوصات دورية للكشف عنه. [ 13 ] وكان أول وصف واضح له من قِبل توماس أديسون عام 1849. [ 16 ] [ 17 ] ويعني مصطلح "خبيث" "قاتل"، وقد شاع استخدامه لأن المرض كان غالبًا ما يكون مميتًا قبل توفر العلاج. [ 5 ] [ 18 ]

العلامات والأعراض

غالبًا ما يظهر فقر الدم الخبيث ببطء، وقد يُسبب ضررًا خفيًا وغير ملحوظ. وإذا لم يُعالج، فقد يؤدي إلى مضاعفات عصبية، وفي الحالات الخطيرة، إلى الوفاة. [ 19 ] قد يكون ظهور الأعراض غامضًا وبطيئًا، وقد يُشتبه في كونه حالة مرضية أخرى، وقد تظهر أعراض قليلة أو كثيرة دون وجود فقر دم. [ 20 ] قد يكون فقر الدم الخبيث موجودًا دون أن يعاني الشخص من أعراض في البداية، ومع مرور الوقت، قد يحدث الشعور بالتعب والضعف ، والدوار ، والصداع، وسرعة أو عدم انتظام ضربات القلب، وضيق التنفس، والتهاب اللسان (لسان أحمر مؤلم)، وضعف القدرة على ممارسة الرياضة، وانخفاض ضغط الدم ، وبرودة اليدين والقدمين، وشحوب أو اصفرار الجلد، وسهولة الإصابة بالكدمات والنزيف، وارتفاع طفيف في درجة الحرارة ، والرعشة، والحساسية للبرد ، وألم في الصدر ، واضطراب في المعدة ، والغثيان ، وفقدان الشهية، وحرقة المعدة، وفقدان الوزن، والإسهال ، والإمساك ، وآلام شديدة في المفاصل ، والشعور بأحاسيس غير طبيعية بما في ذلك التنميل أو الخدر في أصابع اليدين والقدمين ( وخز وإبر )، وطنين الأذن. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] قد تترافق فقر الدم مع عدد من الأعراض الشائعة الأخرى، [ 21 ] [ 26 ] بما في ذلك ترقق الشعر وتساقطه، والشيب المبكر، وتقرحات الفم، ونزيف اللثة، [ 22 ] والتهاب زوايا الفم ، ومظهر الإرهاق مع شحوب وجفاف أو تشقق الشفاه وهالات سوداء حول العينين، بالإضافة إلى هشاشة الأظافر. [ 23 ]

في الحالات الشديدة أو المطولة من فقر الدم الخبيث، قد يحدث تلف في الخلايا العصبية. وقد يؤدي ذلك إلى فقدان الإحساس، وصعوبة في الإحساس بالوضع والحركة ، وألم عصبي ، وصعوبة في المشي، وضعف التوازن، وفقدان الإحساس في القدمين، وضعف العضلات ، وتشوش الرؤية (إما بسبب اعتلال الشبكية [ 27 ] أو اعتلال العصب البصري [ 28 ] )، واضطرابات التبول، ومشاكل في الخصوبة، وضعف حاسة التذوق والشم، وانخفاض مستوى الوعي ، وتغيرات في ردود الفعل، وفقدان الذاكرة، وتقلبات المزاج، والاكتئاب ، والتهيج ، وضعف الإدراك ، والتشوش، والقلق، والخرق، والخرف، وفي الحالات الأكثر شدة، الذهان. [ 21] [22] [23] [24] [25] [29] [30 ] كما قد يؤدي فقر الدم إلى نفخات قلبية [ 24 ] [ 23 ] و / أو تغيرات في ضغط الدم ( انخفاض أو ارتفاع ) . وقد يترافق هذا النقص أيضًا مع اضطرابات في الغدة الدرقية. [ ٢١ ] في الحالات الشديدة، قد يُسبب فقر الدم قصورًا احتقانيًا في القلب. [ ٢٦ ] من مضاعفات فقر الدم الخبيث المزمن الشديد التنكس المُركب تحت الحاد للحبل الشوكي ، والذي يؤدي إلى فقدان الإحساس في الأطراف (العمود الخلفي)، وغياب منعكس الكاحل ، وزيادة استجابة منعكس الركبة ، واستجابة منعكس باطن القدم الباسطة . [ ٣١ ] بالإضافة إلى فقر الدم، قد تشمل الأعراض الدموية نقصًا في خلايا الدم ، وانحلال الدم داخل النخاع ، واعتلال الأوعية الدموية الدقيقة الكاذب التخثري. [ ١ ] يُشتبه أحيانًا في نقص فيتامين ب ١٢ ، وهو حالة قابلة للعكس، على أنه ابيضاض الدم النخاعي الحاد ، وهي حالة غير قابلة للعكس تظهر ببعض الأعراض الدموية نفسها، بما في ذلك نخاع عظمي مفرط الخلايا مع تمايز الخلايا الأرومية وخلايا نيوتروفيل مفرطة التجزئة. [ ٣٢ ] يمكن أن يُسبب فقر الدم الخبيث هشاشة العظام وقد يؤدي إلى كسور في العظام . [ ٣٣ ]يمكن أن يساهم فقر الدم الخبيث في تأخر النمو البدني لدى الأطفال، وقد يكون أيضاً سبباً لتأخر البلوغ لدى المراهقين. [ 5 ]

الأسباب

لا يستطيع الجسم البشري إنتاج فيتامين ب 12 ، ويجب الحصول عليه من النظام الغذائي. عند تناول الأطعمة الغنية بفيتامين ب 12 ، يرتبط الفيتامين عادةً بالبروتين ويُطلق بواسطة إنزيمات البروتياز التي يفرزها البنكرياس في الأمعاء الدقيقة. بعد إطلاقه، يمتص الجسم معظم فيتامين ب 12 في الأمعاء الدقيقة ( اللفائفي ) بعد ارتباطه ببروتين يُعرف بالعامل الداخلي . يُنتج العامل الداخلي بواسطة الخلايا الجدارية للغشاء المخاطي للمعدة ، ويُمتص مُركب العامل الداخلي-فيتامين ب 12 بواسطة الخلايا المعوية في مستقبلات cubam في اللفائفي . [ 34 ] [ 35 ] يتميز فقر الدم الخبيث بنقص فيتامين ب 12 الناتج عن غياب العامل الداخلي. [ 36 ] تشمل الاضطرابات الأخرى التي قد تُعيق امتصاص فيتامين ب 12 في الأمعاء الدقيقة: الداء البطني (السيلياك) ، والاستئصال الجراحي، وداء كرون ، وفيروس نقص المناعة البشرية . [ 37 ]

التهاب المعدة الضموري يظهر ضمورًا بقعيًا في الغشاء المخاطي القاعي

قد يُعتبر التهاب المعدة الضموري مرحلة نهائية من التهاب المعدة الضموري المناعي الذاتي، وهو مرض يتميز بضمور المعدة ووجود أجسام مضادة للخلايا الجدارية والعامل الداخلي. [ 38 ] [ 39 ] يتركز التهاب المعدة الضموري المناعي الذاتي في جسم المعدة، حيث تتواجد الخلايا الجدارية. [ 36 ] تُسبب الأجسام المضادة للعامل الداخلي والخلايا الجدارية تدمير الغشاء المخاطي المعدي القاعي، الذي تتواجد فيه الخلايا الجدارية، مما يؤدي إلى فقدان لاحق لتخليق العامل الداخلي. وبدون العامل الداخلي، لا يستطيع اللفائفي امتصاص فيتامين ب 12 . [ 40 ] غالبًا ما يكون التهاب المعدة الضموري مقدمة لسرطان المعدة . [ 39 ]

على الرغم من أن الدور الدقيق لعدوى جرثومة الملوية البوابية في التهاب المعدة الضموري لا يزال محل جدل، تشير الأدلة إلى أن هذه الجرثومة تساهم في إمراضية المرض. قد تُسبب عدوى الملوية البوابية المزمنة مناعة ذاتية في المعدة عبر آلية تُعرف بالمحاكاة الجزيئية . يمكن للأجسام المضادة التي ينتجها الجهاز المناعي أن تكون متقاطعة التفاعل، وقد ترتبط بمستضدات الملوية البوابية وتلك الموجودة في الغشاء المخاطي للمعدة . تُنتج هذه الأجسام المضادة بواسطة الخلايا البائية المُنشطة التي تتعرف على كل من الببتيدات المُمرضة والببتيدات الذاتية. يُعتقد أن المستضدات الذاتية التي تُسبب التفاعل الذاتي هي الوحدتان الفرعيتان ألفا وبيتا لمضخة الصوديوم والبوتاسيوم . [ 40 ] [ 41 ] في إحدى الدراسات، وُجد أن نقص فيتامين ب 12 الناتج عن الملوية البوابية يرتبط إيجابياً بإيجابية CagA والنشاط الالتهابي في المعدة، وليس بضمور المعدة. [ 42 ] في حالات أقل شيوعًا، قد تسبب جرثومة الملوية البوابية ومتلازمة زولينجر إليسون نوعًا من التهاب المعدة غير المناعي الذاتي الذي يمكن أن يؤدي إلى فقر الدم الخبيث. [ 43 ]

قد يحدث ضعف امتصاص فيتامين ب 12 بعد استئصال المعدة أو جراحة تحويل مسار المعدة. في هذه العمليات الجراحية، إما أن تُستأصل أجزاء المعدة المسؤولة عن إفرازات المعدة أو يتم تجاوزها. وهذا يعني عدم توفر العامل الداخلي، بالإضافة إلى عوامل أخرى ضرورية لامتصاص فيتامين ب 12 . مع ذلك، لا يُعد نقص فيتامين ب 12 بعد جراحة المعدة مشكلة سريرية في العادة. يُعزى ذلك على الأرجح إلى أن الجسم يخزن كميات كافية من فيتامين ب 12 في الكبد تكفي لسنوات عديدة، كما يتلقى مرضى جراحة المعدة مكملات غذائية كافية من هذا الفيتامين. [ 44 ] [ 45 ]

على الرغم من عدم تحديد جينات مُحددة تُؤهِّب للإصابة بفقر الدم الخبيث، فمن المُرجَّح أن يكون للعامل الوراثي دور في هذا المرض. غالبًا ما يُشخَّص فقر الدم الخبيث بالتزامن مع اضطرابات مناعية ذاتية أخرى، مما يُشير إلى أن جينات الاستعداد المناعي الذاتي الشائعة قد تكون عاملًا مُسبِّبًا. [ 36 ] مع ذلك، أشارت دراسات عائلية سابقة وتقارير حالات ركَّزت على فقر الدم الخبيث إلى وجود ميل وراثي لهذا المرض تحديدًا، ويبدو أن الأقارب المقربين لمرضى فقر الدم الخبيث لديهم معدل إصابة أعلى به وبالحالات المرضية المُصاحبة له. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] علاوة على ذلك، أشارت دراسات أخرى إلى أن تكوين الأجسام المضادة لخلايا المعدة يُحدَّد بواسطة جين سائد متنحي، وأن وجود هذه الأجسام المضادة قد لا يكون بالضرورة مرتبطًا بحدوث التهاب المعدة الضموري المُصاحب لفقر الدم الخبيث. [ 46 ] [ 48 ]

الفيزيولوجيا المرضية

على الرغم من أن الجسم السليم يخزن ما يكفي من فيتامين ب 12 لمدة ثلاث إلى خمس سنوات في الكبد، إلا أن النشاط المناعي الذاتي غير المكتشف عادةً في الأمعاء على مدى فترة طويلة يؤدي إلى استنزاف فيتامين ب 12 وما يترتب عليه من فقر الدم؛ ويشير فقر الدم الخبيث إلى أحد المظاهر الدموية لالتهاب المعدة المناعي الذاتي المزمن ، حيث يستهدف الجهاز المناعي الخلايا الجدارية للمعدة أو العامل الداخلي نفسه، مما يؤدي إلى انخفاض امتصاص فيتامين ب 12 . يحتاج الجسم إلى كمية كافية من العامل الداخلي لامتصاص وإعادة امتصاص فيتامين ب 12 من الصفراء ، ويؤدي نقصه إلى تقليل الوقت اللازم لظهور النقص. [ 49 ]

يحتاج الجسم إلى فيتامين ب 12 لإنزيماته في تفاعلين: تحويل ميثيل مالونيل-CoA إلى سكسينيل-CoA ، وتحويل الهوموسيستين إلى ميثيونين . في التفاعل الأخير، تُنقل مجموعة الميثيل من حمض الليفومفوليك إلى الهوموسيستين لإنتاج رباعي هيدروفولات وميثيونين. يُحفز هذا التفاعل بواسطة إنزيم سينثاز الميثيونين ، حيث يُعد فيتامين ب 12 عاملًا مساعدًا أساسيًا. في حالة نقص فيتامين ب 12 ، لا يمكن لهذا التفاعل أن يحدث، مما يؤدي إلى تراكم حمض الليفومفوليك. يُؤدي هذا التراكم إلى استنزاف أنواع الفولات الأخرى اللازمة لتخليق البيورينات والثيميديلات ، وهما ضروريان لتخليق الحمض النووي DNA. يُؤدي تثبيط تضاعف الحمض النووي DNA في خلايا الدم الحمراء الناضجة إلى تكوين كريات دم حمراء ضخمة وهشة تُعرف باسم كريات الدم الضخمة الأرومية . يُعتقد أن الجوانب العصبية للمرض تنشأ من تراكم ميثيل مالونيل-CoA نتيجةً لحاجة الجسم إلى فيتامين B12 كعامل مساعد لإنزيم ميثيل مالونيل-CoA ميوتيز. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

تشخبص

نمط التلوين المناعي الفلوري للأجسام المضادة للخلايا الجدارية المعدية على مقطع من المعدة

قد يؤدي التطور التدريجي لفقر الدم الخبيث إلى تأخر التشخيص. [ 10 ] لا يكون التشخيص دائمًا واضحًا، بل قد يكون صعبًا، وقد يستغرق الأمر عدة سنوات للوصول إلى التشخيص منذ ظهور الأعراض، ويتم تشخيص ما يقرب من 60% من المصابين بشكل خاطئ أو لا يتم تشخيصهم على الإطلاق. [ 10 ] يُشتبه في الإصابة بفقر الدم الخبيث عندما تُظهر مسحة دم المريض كريات دم حمراء كبيرة وهشة وغير ناضجة، تُعرف باسم الأرومات الضخمة . يتطلب تشخيص فقر الدم الخبيث أولًا إثبات فقر الدم الضخم الأرومات من خلال إجراء تعداد دموي كامل ومسحة دموية، والتي تُقيّم متوسط ​​حجم الكرية (MCV)، بالإضافة إلى متوسط ​​تركيز الهيموجلوبين في الكرية (MCHC). [ 50 ] يُشخّص فقر الدم الخبيث بارتفاع متوسط ​​حجم الكرية ( فقر الدم الضخم الكريات ) ومتوسط ​​تركيز الهيموجلوبين الطبيعي في الكرية ( فقر الدم سوي الصباغ ). [ 54 ] تُشاهد الخلايا البيضاوية عادةً في مسحة الدم، ومن السمات المميزة لفقر الدم الضخم الأرومات (الذي يشمل فقر الدم الخبيث وأنواعًا أخرى) وجود خلايا نيوتروفيلية مفرطة التجزئة. [ 23 ] قد تسبق الأعراض العصبية والنفسية العلامات الدموية، وغالبًا ما تكون العرض الأولي للمرض. [ 55 ]

تُستخدم مستويات فيتامين ب 12 في الدم للكشف عن نقصه، لكنها لا تُحدد أسبابه. قد تكون مستويات فيتامين ب 12 مرتفعة أو منخفضة بشكل خاطئ، وتختلف البيانات المتعلقة بحساسية وخصوصية هذا الاختبار اختلافًا كبيرًا. قد تُلاحظ مستويات طبيعية في الدم في حالات النقص المصاحبة لاضطرابات تكاثر نخاع العظم ، أو أمراض الكبد ، أو نقص الترانسكوبالامين II ، أو فرط نمو البكتيريا في الأمعاء الدقيقة . [ 56 ] [ 57 ] قد يكون انخفاض مستويات فيتامين ب 12 في الدم ناتجًا عن عوامل أخرى غير نقص فيتامين ب 12 ، مثل نقص حمض الفوليك ، أو الحمل ، أو استخدام موانع الحمل الفموية ، أو نقص الهابتوكورين ، أو المايلوما . [ 57 ] قد يكون ارتفاع مستويات فيتامين ب12 في الدم ناتجًا عن تناول مكملات فيتامين ب 12 ، أو وجود أجسام مضادة للعامل الداخلي، أو بسبب حالة مرضية كامنة. [ 56 ]

يُعد وجود الأجسام المضادة للخلايا الجدارية المعدية والعامل الداخلي شائعًا في فقر الدم الخبيث. وتوجد الأجسام المضادة للخلايا الجدارية في اضطرابات المناعة الذاتية الأخرى، وكذلك لدى ما يصل إلى 10% من الأفراد الأصحاء. ومع ذلك، فإن حوالي 85% من مرضى فقر الدم الخبيث لديهم أجسام مضادة للخلايا الجدارية، مما يجعلها مؤشرًا حساسًا للمرض. أما الأجسام المضادة للعامل الداخلي فهي أقل حساسية بكثير من الأجسام المضادة للخلايا الجدارية، ولكنها أكثر نوعية. وتوجد لدى حوالي نصف مرضى فقر الدم الخبيث، ونادرًا ما توجد في اضطرابات أخرى. ويمكن لهذه الاختبارات المناعية التمييز بين فقر الدم الخبيث وسوء امتصاص فيتامين ب 12 الناتج عن الطعام . [ 57 ] [ 58 ]

يحدث تراكم لبعض المستقلبات في حالة نقص فيتامين ب 12 نظرًا لدوره في العمليات الأيضية والوظائف الخلوية. يمكن قياس حمض الميثيل مالونيك (MMA) في كل من الدم والبول، بينما يُقاس الهوموسيستين في الدم فقط. ويُعدّ ارتفاع كل من حمض الميثيل مالونيك والهوموسيستين مؤشرًا على وجود نقص فيتامين ب 12، بينما يرتفع مستوى الهوموسيستين فقط في حالة نقص حمض الفوليك. [ 57 ] [ 58 ]

تُلاحظ مستويات مرتفعة من الغاسترين في حوالي 80-90% من حالات التهاب المعدة التحسسي، ولكنها قد تُلاحظ أيضًا في أنواع أخرى من التهاب المعدة. كما قد تُلاحظ مستويات منخفضة من البيبسينوجين الأول أو انخفاض نسبة البيبسينوجين الأول إلى البيبسينوجين الثاني، على الرغم من أن هذه النتائج أقل تحديدًا لالتهاب المعدة التحسسي، ويمكن ملاحظتها في سوء امتصاص فيتامين ب 12 الناتج عن تناول الطعام ، وفي أنواع أخرى من التهاب المعدة. [ 58 ]

يجب تأكيد تشخيص التهاب المعدة الضموري من النوع أ عن طريق التنظير المعدي وأخذ خزعة متدرجة. [ 59 ] يمتلك حوالي 90% من الأفراد المصابين بفقر الدم الخبيث أجسامًا مضادة للخلايا الجدارية؛ ومع ذلك، فإن 50% فقط من جميع الأفراد في عموم السكان الذين لديهم هذه الأجسام المضادة مصابون بفقر الدم الخبيث. [ 60 ]

التشخيص التفريقي

يجب أخذ أشكال نقص فيتامين ب 12 الأخرى غير فقر الدم الخبيث بعين الاعتبار عند التشخيص التفريقي لفقر الدم الضخم الأرومات. على سبيل المثال، قد يكون نقص فيتامين ب 12 الذي يسبب فقر الدم الضخم الأرومات، والذي قد يُشخَّص خطأً على أنه فقر دم خبيث كلاسيكي، ناتجًا عن الإصابة بالدودة الشريطية Diphyllobothrium latum ، ربما بسبب تنافس الطفيل مع العائل على فيتامين ب 12 . [ 61 ]

لم يعد اختبار شيلينغ ، وهو الاختبار الكلاسيكي لفرط الألدوستيرونية الأولي ، شائع الاستخدام نظرًا لتوافر طرق أكثر فعالية. يتألف هذا الاختبار التاريخي، في خطوته الأولى، من تناول جرعة فموية من فيتامين ب 12 الموسوم إشعاعيًا ، يليها قياس كمية الفيتامين في بول المريض على مدار 24 ساعة عن طريق قياس النشاط الإشعاعي . تُكرر الخطوة الثانية من الاختبار نفس نظام وإجراءات الخطوة الأولى، مع إضافة عامل داخلي فموي. يُظهر المريض المصاب بفرط الألدوستيرونية الأولي مستويات أقل من المعدل الطبيعي للعامل الداخلي؛ لذا، تؤدي إضافة العامل الداخلي في الخطوة الثانية إلى زيادة امتصاص فيتامين ب 12 (مقارنةً بالمستوى الأساسي المحدد في الخطوة الأولى). ميّز اختبار شيلينغ فرط الألدوستيرونية الأولي عن أشكال أخرى من نقص فيتامين ب 12 ، [ 50 ] وتحديدًا عن متلازمة إيمرسلوند-غراسبيك ، وهي نقص في فيتامين ب 12 ناتج عن طفرات في جين CUBN الذي يُشفّر بروتين الكوبيلين، مستقبل الكوبالامين. [ 1 ]

يُعد نقص فيتامين ب 12 شائعًا أيضًا لدى مرضى داء كرون ، لذا ينبغي التفريق بينهما. [ 62 ]

علاج

محلول هيدروكسوكوبالامين للحقن (1000 ميكروغرام/مل) هو محلول سائل أحمر صافٍ من هيدروكسوكوبالامين، متوفر في قارورة زجاجية بنية اللون متعددة الجرعات سعة 30 مل، معبأة في علبة ورقية. يُظهر الشكل 500 ميكروغرام من فيتامين ب12 (ما يعادل نصف سنتيمتر مكعب) مسحوبة في محقنة أنسولين U-100 سعة 0.5 سنتيمتر مكعب، مقاس 27 × نصف بوصة، مُجهزة للحقن تحت الجلد.

عادةً ما يُعالج فقر الدم الخبيث بسهولة بتوفير المستوى اللازم من مكملات فيتامين ب 12 . [ 63 ] يُمكن علاج فقر الدم الخبيث بحقن فيتامين ب 12 في العضل . [ 64 ] في البداية بجرعات يومية عالية، تليها جرعات أقل تكرارًا مع تحسن الحالة. [ 64 ] قد يلزم الحد من النشاط خلال فترة العلاج. [ 7 ] طالما أن الجسم مشبع بفيتامين ب 12، فمن المتوقع أن يؤدي ذلك إلى توقف أعراض فقر الدم وعدم وجود أعراض أخرى، إلا في حالة حدوث مضاعفات عصبية لا رجعة فيها. [ 63 ] لا توجد دراسات كافية حول ما إذا كانت الأقراص فعالة في تحسين الأعراض أو القضاء عليها مثل الحقن العضلية. [ 12 ] قد يؤثر تناول مكملات حمض الفوليك على مسار وعلاج فقر الدم الخبيث إذا لم يتم تعويض نقص فيتامين ب 12 . [ 65 ] في بعض الحالات الشديدة من فقر الدم، قد يكون نقل الدم ضروريًا لمعالجة التأثيرات الدموية. [ 5 ] العلاج مدى الحياة. [ 5 ] [ 66 ]

يختلف علاج فقر الدم الخبيث باختلاف البلدان والمناطق. وتتباين الآراء حول فعالية طريقة الإعطاء (عن طريق الحقن أو الفم)، وكمية الجرعات والفاصل الزمني بينها، أو أشكال فيتامين ب 12 (مثل سيانوكوبالامين/هيدروكسوكوبالامين). ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات الشاملة للتحقق من جدوى أي طريقة علاجية محددة لفقر الدم الخبيث في الممارسات السريرية.

التكهن

يمكن للشخص المصاب بفقر الدم الخبيث الذي يتلقى علاجًا جيدًا أن يعيش حياة صحية. إلا أن عدم التشخيص والعلاج في الوقت المناسب قد يؤدي إلى تلف عصبي دائم، وإرهاق شديد، واكتئاب، وفقدان للذاكرة، ومضاعفات أخرى. في الحالات الشديدة، قد تؤدي المضاعفات العصبية لفقر الدم الخبيث إلى الوفاة، ومن هنا جاءت تسميته بـ" الخبيث " الذي يعني المميت.

هناك خطر متزايد للإصابة بسرطان المعدة لدى المصابين بفقر الدم الخبيث المرتبط بالسمات الشائعة لالتهاب المعدة الضموري. [ 67 ] [ 68 ]

علم الأوبئة

تشير التقديرات إلى أن فقر الدم الخبيث يصيب 0.1% من عامة السكان و1.9% ممن تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، وهو ما يمثل 20-50% من حالات نقص فيتامين ب 12 لدى البالغين. [ 1 ] وتُظهر مراجعة الأدبيات أن انتشار فقر الدم الخبيث أعلى في شمال أوروبا، وخاصة في الدول الاسكندنافية، وبين المنحدرين من أصول أفريقية، وأن زيادة الوعي بالمرض وتحسين أدوات التشخيص قد يُسهمان في ارتفاع معدلات الإصابة الظاهرة. [ 69 ]

تاريخ

وُصفت حالة فقر الدم المصحوبة بالتهاب المعدة الضموري ، وهي إحدى سمات فقر الدم الخبيث، لأول مرة عام 1824 على يد جيمس كومب . وفي عام 1849، أجرى الطبيب البريطاني توماس أديسون دراسة شاملة لهذه الحالة ، ومنها اكتسبت اسمها الشائع " فقر دم أديسون" . وفي عام 1871، قدم الطبيب الألماني مايكل أنطون بيرمر أول وصف دقيق للمرض في أوروبا القارية ، حيث لاحظ مساره الخبيث. ونظرًا لكونه مرضًا غير قابل للعلاج ومميتًا في ذلك الوقت، فقد أطلق عليه في البداية اسم "فقر الدم الخبيث". [ 70 ] [ 71 ] وقد صاغ راسل مصطلح " التنكس المشترك تحت الحاد للحبل الشوكي " . [ 72 ]

في عام ١٩٠٧، نشر ريتشارد كلارك كابوت تقريرًا عن سلسلة من ١٢٠٠ مريض مصاب بفقر الدم الخبيث؛ وكان متوسط ​​بقائهم على قيد الحياة يتراوح بين سنة وثلاث سنوات. [ ٧٣ ] كان فقر الدم الخبيث مرضًا قاتلًا قبل عام ١٩٢٠ تقريبًا؛ وحتى تم إدراك أهمية الكبد في تكوين الدم ، كان علاج فقر الدم الخبيث غير ناجح وعشوائيًا. ربما دفع هذا جورج ويبل ، الذي كان مهتمًا بشدة بأمراض الكبد ، إلى دراسة دور الكبد في تكوين الدم. بدأ ويبل بتقييم آثار علاجات فقر الدم الناجم عن فقدان الدم المزمن. درس ويبل وهوبر وروبشت آثار مجموعة متنوعة من العلاجات على الهيموجلوبين وتجديد الدم، ومن بينها أظهر الكبد النيء فقط نتائج واعدة. [ ٧١ ] يُقال إن الصدفة لعبت دورًا في هذا الاكتشاف. لاحظ ويبل أن تجديد الدم كان ضعيفًا في الكلاب التي تغذت على الكبد المطبوخ بعد فقدان الدم المزمن . لولا أن فني مختبر كسولاً قام بإطعام الكلاب كبداً نيئاً، لما تم اكتشاف الاستجابة الأكثر دراماتيكية آنذاك. [ 71 ]

إعلان عام 1930 لمستخلص الكبد لعلاج فقر الدم الخبيث

في حوالي عام ١٩٢٦، سعى جورج مينوت وويليام ب. مورفي ، اللذان اطلعا على اكتشاف ويبل، إلى استخدام الكبد النيء كعلاج لفقر الدم الخبيث. واقترحا لاحقًا نظامًا غذائيًا غنيًا بالبروتين مع كميات كبيرة من الكبد النيء. وقد أدى ذلك إلى تحسن سريع في الأعراض وارتفاع متزامن في عدد خلايا الدم الحمراء . [ ٧٤ ] كما كان الفاكهة والحديد جزءًا من النظام الغذائي، ويبدو أنه في ذلك الوقت، لم يكن مينوت ومورفي متأكدين تمامًا من أهمية الكبد كعامل مؤثر. فقد كان يُعتقد أن الحديد الموجود في أنسجة الكبد، وليس العامل القابل للذوبان في عصارة الكبد، هو ما يعالج فقر الدم النزفي لدى الكلاب. وبالتالي، كان اكتشاف عصارة الكبد كعلاج لفقر الدم الخبيث محض صدفة. ومع ذلك، حصل مينوت ومورفي وويبل على جائزة نوبل مناصفةً لاكتشافهم علاجًا لمرض كان قاتلًا سابقًا مجهول السبب في عام ١٩٣٤، ليصبحوا أول أمريكيين يحصلون على جائزة نوبل في الطب وعلم وظائف الأعضاء . [ ٧١ ] [ ٧٥ ]

ليس من السهل تناول الكبد النيء، ولذا طُوِّرت مستخلصات منه على شكل مُركَّز من عصارة الكبد للحقن العضلي . في عام ١٩٢٨، حضَّر الكيميائي إدوين كوهن مستخلصًا أقوى من ٥٠ إلى ١٠٠ مرة من المستخلص المُستخلص من الكبد النيء. وأصبح هذا المستخلص جزءًا من العلاج القياسي لفقر الدم الخبيث حتى خمسينيات القرن العشرين. وظلَّ المكوِّن النشط في الكبد مجهولًا حتى عام ١٩٤٨. [ ٧٢ ] لم يُعزل عامل مكافحة فقر الدم الخبيث من الكبد إلا على يد سميث وريكس وآخرين. وكانت هذه المادة هي الكوبالامين ، الذي أطلق عليه مكتشفوه اسم "فيتامين ب ١٢ ". [ ٧١ ] وقد أظهروا أن إعطاء بضعة ميكروغرامات منه يمكن أن يمنع انتكاس المرض. وواصلت دوروثي هودجكين وزملاؤها استخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية لتوضيح بنية الكوبالامين، وهو ما نالت عنه هي الأخرى جائزة نوبل . [ ٧٦ ]

ازداد فهم آلية مرض فقر الدم الخبيث على مدى العقود اللاحقة. كان معروفًا منذ زمن طويل أن هذا المرض مرتبط بعيوب في الجهاز الهضمي : إذ يعاني المرضى من التهاب المعدة المزمن ونقص إفراز الحمض ( انعدام حمض المعدة ). ومن المعروف أن نقل الكميات الفسيولوجية من فيتامين ب 12 يعتمد على العمل المشترك لمكونات المعدة والأمعاء الدقيقة والبنكرياس. وقد اكتشف ويليام كاسل الجزء المعدي وأطلق عليه اسم " العامل الداخلي " عام 1930. وشهد أوائل الستينيات تقدمًا هامًا آخر على يد دونياش، حيث تم إدراك أن فقر الدم الخبيث هو مرض مناعي ذاتي . [ 71 ] يُعالج فقر الدم الخبيث في نهاية المطاف بحقن فيتامين ب 12 فقط ؛ وتكون الجرعة عادةً 1 ملغ كل يومين، أو مرتين أسبوعيًا. 

يتبنى مؤلف طبي وجهة نظر مفادها أن ماري تود لينكولن ، زوجة الرئيس الأمريكي أبراهام لينكولن ، كانت تعاني من فقر الدم الخبيث لعقود وتوفيت بسببه في عام 1882. [ 77 ] [ 78 ]

بحث

معززات النفاذية

يُعدّ العلاج بالأدوية الفموية خيارًا أسهل في إدارة الحالة، إلا أن التوافر الحيوي لفيتامين ب 12 منخفض. ويعود ذلك إلى ضعف امتصاصه في الأمعاء، وتحلله بفعل الإنزيمات. ولا تزال الأبحاث تركز على استخدام مُحسِّنات النفاذية أو مُمتصات النفاذية بالتزامن مع العلاج. ومن بين المُحسِّنات ذات الأداء الأفضل التي دُرست سالكوبروزات الصوديوم (SNAC). [ 79 ] [ 80 ] يتميز SNAC بقدرته على تكوين مُركّب غير تساهمي مع الكوبالامين مع الحفاظ على سلامته الكيميائية وحماية فيتامين ب 12 من حموضة المعدة. [ 81 ] هذا المُركّب أكثر قابلية للذوبان في الدهون من فيتامين ب 12 القابل للذوبان في الماء ، مما يُسهّل مروره عبر الأغشية الخلوية. وتُستخدم الديناميكا الجزيئية في التجارب لفهم التفاعلات الجزيئية المُتضمنة في الجزيئات المختلفة المُستخدمة، ودرجة سهولة الامتصاص عبر ظهارة المعدة. [ 79 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 أندريس إي ، سراج ك (2012). "الإدارة المثلى لفقر الدم الخبيث" . مجلة طب الدم . 3 : 97-103 . doi : 10.2147/JBM.S25620 . PMC 3441227. PMID 23028239 .  
  2. 1 2 الدليل المهني للأمراض (الطبعة التاسعة ). فيلادلفيا: وولترز كلوير هيلث/ليبنكوت ويليامز وويلكنز. 2009. ص 502. ISBN   978-0-7817-7899-2.
  3. ↑ فوربيس، ب. (2005). مصطلحات ستيدمان الطبية ( الطبعة الثانية). بالتيمور، ماريلاند: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 6. ISBN   978-0-7817-5443-9.
  4. ١ ٢ ٣ "ما هي علامات وأعراض فقر الدم الخبيث؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . ١ أبريل ٢٠١١. مؤرشف من الأصل في ١٤ مارس ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ١٤ مارس ٢٠١٦ .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 "ما هو فقر الدم الخبيث؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . 1 أبريل 2011. مؤرشف من الأصل في 14 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 14 مارس 2016 .
  6. 1 2 3 "كيف يتم تشخيص فقر الدم الخبيث؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . 1 أبريل 2011. مؤرشف من الأصل في 14 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 14 مارس 2016 .
  7. ١ ٢ ٣ ٤ "كيف يُعالج فقر الدم الخبيث؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . ١ أبريل ٢٠١١. مؤرشف من الأصل في ١٤ مارس ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ١٤ مارس ٢٠١٦ .
  8. 1 2 لي إكس، تومسن إتش، سوندكويست كيه، سوندكويست جيه، فورستي إيه، هيمينكي كيه (2021). "المخاطر العائلية بين فقر الدم الخبيث وأمراض المناعة الذاتية الأخرى في سكان السويد" . أمراض المناعة الذاتية . 2021 8815297. doi : 10.1155/2021/8815297 . PMC 7815416. PMID 33505716 .  
  9. 1 2 "ما الذي يسبب فقر الدم الخبيث؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . 1 أبريل 2011. مؤرشف من الأصل في 14 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 14 مارس 2016 .
  10. 1 2 3 Oo TH (2019-12-23). ​​"صعوبات تشخيص فقر الدم الخبيث" . مجلة ديسكفري ميديسين . 28 (155): 247-253 . PMID 32053765 . 
  11. ↑ "كيف يمكن الوقاية من فقر الدم الخبيث؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . 1 أبريل 2011. مؤرشف من الأصل في 14 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 14 مارس 2016 .
  12. 1 2 ولفنبوتيل، بروس إتش آر؛ ووترز، هانيكي جي سي إم؛ هاينر فوكيما، م. ريبيكا؛ فان دير كلاو، ميلاني م. (يونيو 2019). "الأوجه المتعددة لنقص الكوبالامين (فيتامين ب 12)" . إجراءات Mayo Clinic: الابتكارات والجودة والنتائج . 3 (2): 200-214 . دوى : 10.1016/j.mayocpiqo.2019.03.002 . ISSN 2542-4548 . بمك 6543499 . بميد 31193945 .   
  13. 1 2 "التعايش مع فقر الدم الخبيث" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . 1 أبريل 2011. مؤرشف من الأصل في 14 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 14 مارس 2016 .
  14. ↑ روخاس هيرنانديز، كريستيام م.؛ أو، ثين هلاينغ (مارس 2015). "تطورات في آليات وتشخيص وعلاج فقر الدم الخبيث". مجلة ديسكفري ميديسين . 19 (104): 159-168 . الرقم الدولي الموحد للدوريات 1944-7930 . الرقم المرجعي في PubMed 25828519 .  
  15. ↑ جرير، جيه بي (2009). علم الدم السريري لوينتروب ( الطبعة الثانية عشرة). فيلادلفيا: وولترز كلوير هيلث/ليبنكوت ويليامز وويلكنز. ص 1157. ISBN   978-0-7817-6507-7تمت أرشفة النسخة الأصلية بتاريخ 14-03-2016 .
  16. ↑ وايلو ك (1999). "غزو الشركات لفقر الدم الخبيث" . تقنية سحب الدم وتحديد المرض في أمريكا في القرن العشرين (طبعة جونز هوبكنز بيبرباكس). بالتيمور، ماريلاند: مطبعة جامعة جونز هوبكنز. ص. الفصل 4. ISBN   978-0-8018-7029-3تمت أرشفة النسخة الأصلية بتاريخ 14-03-2016 .
  17. ↑ قاموس الطب . روتليدج. 2014. ص 404. ISBN  978-1-135-92841-4تمت أرشفة النسخة الأصلية بتاريخ 14-03-2016 .
  18. ↑ تامبارو سي (2016). أمراض جسم الإنسان . إف إيه ديفيس. ص 295. ISBN  978-0-8036-5791-5تمت أرشفة النسخة الأصلية بتاريخ 17-03-2016 .
  19. ↑ "أعراض فقر الدم الخبيث، وأنواعه، وأسبابه، وعلاجه" . موقع MedicineNet . تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 ديسمبر 2021 .
  20. ↑ هتوت تي دبليو، ثين كيه زد، أو تي إتش (مايو 2021). " فقر الدم الخبيث: الفيزيولوجيا المرضية وصعوبات التشخيص". مجلة الطب المبني على البراهين . 14 (2): 161-169 . doi : 10.1111/jebm.12435 . PMID 34015185. S2CID 235074954 .  
  21. 1 2 3 4 كارتون آر دي، دالي آر، راماني آر (2007). علم الأمراض السريري . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. ISBN 978-0-19-856946-6.
  22. 1 2 3 "نقص فيتامين ب12: الأسباب والأعراض والعلاج" . WebMD . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21-09-2021 .
  23. 1 2 3 4 5 مينز الابن، آر تي، جلادر، بي (2009). "فقر الدم: اعتبارات عامة (الفصل 26)" . في: جرير، جيه بي، فورستر، جيه، رودجرز، جي إم، باراسكيفاس، إف، جلادر، بي، أربر، دي إيه، مينز الابن، آر تي (محررون). علم الدم السريري لوينتروب . المجلد 1 ( الطبعة الثانية عشرة). فيلادلفيا: وولترز كلوير/ليبنكوت ويليامز وويلكنز. الصفحات 779-809 ، وخاصة الصفحة 782. ISBN    978-0-7817-6507-7تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 مارس 2016 .
  24. 1 2 3 شيك ب، كونراد إم إي، بيسا إي سي، محررون. (15 أغسطس 2015). "فقر الدم الخبيث، العرض السريري" . ميدسكيب . مؤرشف من الأصل في 17 نوفمبر 2012. تم الاسترجاع في 21 يناير 2013 .
  25. 1 2 "ضار ومُخادع - نقص فيتامين ب12 | بروتين أنجوري" . unjury.com . 15 أكتوبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 سبتمبر 2021 .
  26. 1 2 تورجيون إم إل (2005). علم الدم السريري: النظرية والإجراءات (الطبعة الرابعة ). فيلادلفيا: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ISBN  978-0-7817-5007-3.
  27. ↑ لي ك، مكاي ج (مارس 2000). "صور في الطب السريري. اعتلال الشبكية الإقفاري الناجم عن فقر الدم الضخم الأرومات الحاد". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 342 (12): 860. doi : 10.1056/NEJM200003233421205 . PMID 10727590 . 
  28. ↑ عطا ف، بنت إ، بلال أ، جاويد س، شبير شودري ح، شارما ر، وآخرون . (ديسمبر 2020). "اعتلال العصب البصري كعرض أولي لنقص فيتامين ب12: مراجعة منهجية للأدبيات وتقرير حالة" . حوليات الطب والجراحة . 60 : 316-322 . doi : 10.1016/j.amsu.2020.11.010 . PMC 7653199. PMID 33204422 .   
  29. ↑ هفاس إيه إم، نيكسو إي (نوفمبر 2006). "تشخيص وعلاج نقص فيتامين ب12 - تحديث". مجلة هيماتولوجيكا . 91 (11): 1506-1512 . PMID 17043022 . 
  30. ↑ "فقر الدم الناتج عن نقص فيتامين ب12 أو حمض الفوليك - المضاعفات" . nhs.uk. 2017-10-20 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2021-10-13 .
  31. ↑ جيرستن تي (2016). "فقر الدم الخبيث" . في: زيف دي، أوجيلفي آي، وآخرون (محررون). موسوعة ميدلاين بلس الطبية . واشنطن العاصمة: شبكة فيري ميد للرعاية الصحية. مؤرشف من الأصل في 11 مارس 2016. تم الاسترجاع في 11 مارس 2016 - عبر المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. 
  32. ↑ كوندا م، غودبول أ، باندي س، ساسابو أ (أكتوبر 2019). "نقص فيتامين ب12 الذي يُحاكي اللوكيميا الحادة" . وقائع المؤتمر . 32 (4): 589-592 . doi : 10.1080/08998280.2019.1641045 . PMC 6793970. PMID 31656431 .  
  33. ↑ ميلتون، م. إي.، وكوخمان، م. ل. (أبريل 1994). "عكس هشاشة العظام الشديدة باستخدام فيتامين ب12 وعلاج الإتيدرونات لدى مريض مصاب بفقر الدم الخبيث". الأيض . 43 (4): 468-469 . doi : 10.1016/0026-0495(94)90078-7 . hdl : 2027.42/31684 . PMID 8159105 . 
  34. ↑ كلانتاري إس، بريزي بي، براتشاما في، باريكا إيه، نوزا بي، فايسيتي تي، وآخرون . (فبراير 2022). " نقص الكوبالامين سي الذي يظهر في مرحلة البلوغ: تشخيص معقد يتطلب استشارة أخصائيين سريريين مختلفين في مجال طب البالغين" . مجلة أورفانيت للأمراض النادرة . 17 (1) 33. doi : 10.1186/s13023-022-02179-y . PMC 8812048. PMID 35109910 .   
  35. ↑ كريستنسن إي آي، بيرن إتش (أبريل 2002). "ميغالين وكوبيلين: مستقبلات إدخال خلوي متعددة الوظائف". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 3 (4): 256-266 . doi : 10.1038/nrm778 . PMID 11994745. S2CID 21893726 .  
  36. 1 2 3 بانكا إس، رايان ك، طومسون دبليو، نيومان دبليو جي (يونيو 2011). "فقر الدم الخبيث - رؤى جينية". مراجعات المناعة الذاتية . 10 (8): 455-459 . doi : 10.1016/j.autrev.2011.01.009 . PMID 21296191 . 
  37. ↑ "فقر الدم الخبيث | المعهد الوطني للقلب والرئة والدم، المعاهد الوطنية للصحة" . www.nhlbi.nih.gov . مؤرشف من الأصل بتاريخ 22 ديسمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 فبراير 2022 .
  38. ^ مارزينوتو الأول، دوتوري إل، بالدارو إف، ديلاغي إي، بريجاتي سي، بازيغالوبي إي، وآخرون . (2021). "الأجسام المضادة للعامل الداخلي بواسطة نظام الترسيب المناعي المضيء في المرضى الذين يعانون من التهاب المعدة الضموري الجسمي" . مجلة المناعة الذاتية الترجمية . 4 100131. دوى : 10.1016/j.jtauto.2021.100131 . بمك 8716657 . بميد 35005595 .   
  39. 1 2 شاه إس سي، بيازويلو إم بي، كويبرز إي جيه، لي دي (أكتوبر 2021). "تحديث الممارسة السريرية للجمعية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي بشأن تشخيص وعلاج التهاب المعدة الضموري: مراجعة الخبراء" . أمراض الجهاز الهضمي . 161 (4): 1325-1332.e7. doi : 10.1053/j.gastro.2021.06.078 . PMC 8740554. PMID 34454714 .  
  40. 1 2 لاهنر إي، أنيبال بي (نوفمبر 2009). " فقر الدم الخبيث: رؤى جديدة من وجهة نظر أمراض الجهاز الهضمي" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 15 (41): 5121-5128 . doi : 10.3748/wjg.15.5121 . PMC 2773890. PMID 19891010 .  
  41. ↑ ديساي إتش جي، غوبتي بي إيه (ديسمبر 2007). "صلة جرثومة الملوية البوابية بفقر الدم الخبيث". مجلة رابطة أطباء الهند . 55 : 857-859 . PMID 18405134 . 
  42. ↑ أولاسوغلو ج، تميز هـ.إ، ساغلام ز.أ. "علاقة إيجابية المصل لجين السم الخلوي المرتبط بنقص فيتامين ب12 لدى مرضى جرثومة الملوية البوابية". مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية. 2019:1450536. نُشر في 9 ديسمبر 2019. doi : 10.1155/2019/1450536
  43. ↑ كافيرلي ج، سترزودا سي إي (فبراير 2009). "تقييم كبر حجم الكريات الحمراء". طبيب الأسرة الأمريكي . 79 (3): 203-208 . PMID 19202968 . 
  44. ↑ فون دريغالسكي أ، أندريس د.أ. (أبريل-مايو 2009). "فقر الدم بعد جراحة السمنة: أكثر من مجرد نقص الحديد". التغذية في الممارسة السريرية . 24 (2): 217-226 . doi : 10.1177/0884533609332174 . PMID 19321896. S2CID 21448167 .  
  45. ↑ جون إس ، هوغيرل سي (نوفمبر 2009). "نقص التغذية بعد جراحة تحويل مسار المعدة". مجلة الجمعية الأمريكية لطب العظام . 109 (11): 601-604 . PMID 19948694. S2CID 245177279 .  
  46. 1 2 ويتينغهام إس، أنغار بي، ماكاي آي آر، ماثيوز جيه دي (مايو 1969). "العامل الوراثي في ​​فقر الدم الخبيث: دراسة عائلية على مرضى التهاب المعدة". لانسيت . 1 (7602): 951-954 . doi : 10.1016/S0140-6736(69)91856-X . PMID 4180811 . 
  47. ↑ ماكنتاير، أو آر، سوليفان، إل دبليو، جيفريز، جي إتش، سيلفر، آر إتش (مايو 1965). "فقر الدم الخبيث في مرحلة الطفولة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 272 ​​(19): 981-986 . doi : 10.1056/nejm196505132721901 . PMID 14279251 . 
  48. 1 2 وانجل إيه جي، كاليندر إس تي، سبراي جي إتش، رايت آر (فبراير 1968). "دراسة عائلية لفقر الدم الخبيث. الجزء الثاني: إفراز العامل الداخلي، وامتصاص فيتامين ب12، والجوانب الوراثية للمناعة الذاتية المعدية". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 14 (2): 183-204 . doi : 10.1111/j.1365-2141.1968.tb01486.x . PMID 5635601. S2CID 6994133 .  
  49. ↑ تيو، ن.هـ؛ سكوت، ج.م؛ نيل، ج؛ وير، د.ج (27-09-1980). "تأثير الصفراء على امتصاص فيتامين ب12" . المجلة الطبية البريطانية . 281 (6244): 831-833 . doi : 10.1136/bmj.281.6244.831 . ISSN 0007-1447 . PMC 1714280. PMID 7427470 .   
  50. 1 2 3 ويكراماسينغ إس إن (نوفمبر 2006). "تشخيص فقر الدم الضخم الأرومات". مراجعات الدم . 20 (6): 299-318 . doi : 10.1016/j.blre.2006.02.002 . PMID 16716475 . 
  51. ↑ أوه آر، براون دي إل (مارس 2003). "نقص فيتامين ب12". طبيب الأسرة الأمريكي . 67 (5): 979-986 . PMID 12643357 . 
  52. ↑ أوليري ف، سامان س (مارس 2010). " فيتامين ب12 في الصحة والمرض" . المغذيات . 2 (3): 299-316 . doi : 10.3390/nu2030299 . PMC 3257642. PMID 22254022 .  
  53. ↑ ستوفر، بي. جيه. (يونيو 2004). "فسيولوجيا حمض الفوليك وفيتامين ب12 في الصحة والمرض". مراجعات التغذية . 62 (6 الجزء 2): S3-12، مناقشة S13. doi : 10.1111/j.1753-4887.2004.tb00070.x . PMID 15298442 . 
  54. ↑ باجانا كيه دي (2006). دليل موسبي للاختبارات التشخيصية والمخبرية . موسبي إلسيفير. رقم ISBN 978-0-323-03903-1.
  55. ↑ غروس جيه إس، وينتروب إن تي، نيوفيلد آر آر، ليبو إل إس (أغسطس 1986). "فقر الدم الخبيث لدى مرضى الخرف دون فقر دم أو كبر حجم كريات الدم الحمراء. دعوة للتشخيص المبكر". مجلة الجمعية الأمريكية لطب الشيخوخة . 34 (8): 612-614 . doi : 10.1111 / j.1532-5415.1986.tb05768.x . PMID 3722679. S2CID 8493711 .  
  56. 1 2 ديفاليا ف (أغسطس 2006). "تشخيص نقص فيتامين ب12 بناءً على فحص مصل الدم بفيتامين ب12" . المجلة الطبية البريطانية . 333 (7564): 385-386 . doi : 10.1136/bmj.333.7564.385 . PMC 1550477. PMID 16916826 .  
  57. 1 2 3 4 سنو، سي إف (يونيو 1999). "التشخيص المختبري لنقص فيتامين ب12 وحمض الفوليك: دليل لطبيب الرعاية الأولية". أرشيف الطب الباطني . 159 (12): 1289-1298 . doi : 10.1001/archinte.159.12.1289 . PMID 10386505 . 
  58. 1 2 3 موريداني م، بن بورات س (مارس 2006). "التحقيق المختبري لنقص فيتامين ب12" . طب المختبر . 37 (3): 166-174 . doi : 10.1309/cvhkle2r4w68k2nq . S2CID 73781536 . 
  59. ↑ ميدرير، إس إي (1977). علم الأنسجة الطبوغرافية للغشاء المخاطي للمعدة. ثيمي، رقم ISBN 3-13-508601-1
  60. ↑ باتلر سي سي، فيدال-ألابال جيه، كانينغز-جون آر، مكادون إيه، هود كيه، بابايوانو إيه، وآخرون . (يونيو 2006). "فيتامين ب12 عن طريق الفم مقابل فيتامين ب12 عن طريق الحقن العضلي لعلاج نقص فيتامين ب12: مراجعة منهجية للتجارب المعشاة ذات الشواهد" . طب الأسرة . 23 (3): 279-285 . doi : 10.1093/fampra/cml008 . PMID 16585128 .  
  61. ^ راماكريشنان يو، أد. (2000). فقر الدم الغذائي . بوكا راتون: مطبعة CRC. رقم ISBN 978-0-8493-8569-8.
  62. ↑ فاكارو، جيه إيه، قاسم، إيه، ناصر، إس إيه (يناير 2023). "نقص حمض الفوليك وفيتامين ب 12 يُفاقم الالتهاب أثناء الإصابة ببكتيريا المتفطرة الطيرية شبه السلية (MAP)" . المغذيات . 15 (2): 261. doi : 10.3390/nu15020261 . PMC 9865721. PMID 36678131 .  
  63. 1 2 "ما هو فقر الدم الناتج عن نقص فيتامين ب 12 ؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . مؤرشف من الأصل في 22 ديسمبر 2017. تم الاطلاع عليه في 25 فبراير 2022 .
  64. 1 2 كارميل، ر . (28-08-2017). "كيف أعالج: كيف أعالج نقص الكوبالامين (فيتامين ب12)" . مجلة الدم . 112 (6): 2214-2221 . doi : 10.1182/blood-2008-03-040253 . PMC 2532799. PMID 18606874 .  
  65. ↑ كاسكيلي جي جي، موني كي إم، يونغ آي إس (نوفمبر 2007). "حمض الفوليك وفيتامين ب12: مغذيات مفيدة أم ضارة لكبار السن" . وقائع جمعية التغذية . 66 (4): 548-558 . doi : 10.1017/S0029665107005873 . PMID 17961276. S2CID 4639220 .  
  66. ↑ بينسكي إم جيه، أيالون-دانغور آي، أيالون-دانغور آر، نعماني إي، غافتر-غفيلي إيه، كورين جي، شيبر إس (يونيو 2019). "مقارنة بين الإعطاء تحت اللسان والإعطاء العضلي لفيتامين ب12 لعلاج المرضى الذين يعانون من نقص فيتامين ب12". بحوث توصيل الأدوية والبحوث الانتقالية . 9 (3): 625-630 . doi : 10.1007/s13346-018-00613-y . PMID 30632091. S2CID 57765412 .  
  67. ↑ لاهنر إي، كاباسو إم، كارابوتي إم، أنيبال بي (أغسطس 2018). "معدل الإصابة بالسرطان (بخلاف سرطان المعدة) في فقر الدم الخبيث: مراجعة منهجية مع تحليل تجميعي". أمراض الجهاز الهضمي والكبد . 50 (8): 780-786 . doi : 10.1016/j.dld.2018.05.012 . PMID 29887343. S2CID 47006345 .  
  68. ↑ فينيريتو م، لينك أ، روكاس ت، مالفرثينر ب (سبتمبر 2016). "سرطان المعدة - الجوانب السريرية والوبائية". هيليكوباكتر . 21 (ملحق 1): 39-44 . doi : 10.1111 / hel.12339 . PMID 27531538. S2CID 25093505 .  
  69. ↑ ستابلر إس بي، ألين آر إتش (2004). "نقص فيتامين ب12 كمشكلة عالمية". المراجعة السنوية للتغذية . 24 (1): 299-326 . doi : 10.1146/annurev.nutr.24.012003.132440 . PMID 15189123 . 
  70. ↑ إينرسن، أو دي (2016). "قاموس Whonamedit للمصطلحات الطبية المنسوبة" . whonamedit.com . مؤرشف من الأصل في 3 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 11 مارس 2016 .
  71. 1 2 3 4 5 6 سنكلير، ل . (مايو 2008). "التعرف على فقر الدم الخبيث وعلاجه وفهمه" . مجلة الجمعية الملكية للطب . 101 (5): 262-264 . doi : 10.1258/jrsm.2008.081006 . PMC 2376267. PMID 18463283 .  
  72. 1 2 "الأمراض العصبية المرتبطة بفيتامين ب12: الخلفية، الفيزيولوجيا المرضية، علم الأوبئة" . 22 فبراير 2022. تم الاطلاع عليه في 4 مارس 2022 .
  73. ↑ بان إتش إف (فبراير 2014). لونغو دي إل (محرر). "فيتامين ب12 وفقر الدم الخبيث - فجر الطب الجزيئي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 370 (8): 773-776 . doi : 10.1056/NEJMcibr1315544 . PMID 24552327 . 
  74. ↑ "تاريخ فيتامين ب12 وفقر الدم الخبيث" . 16-11-2021. مؤرشف من الأصل في 16-11-2021 . تم الاطلاع عليه في 16-11-2021 .
  75. ↑ «جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1934» . NobelPrize.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 مارس 2022 .
  76. ↑ "جائزة نوبل في الكيمياء 1964" . NobelPrize.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 نوفمبر 2021 .
  77. ↑ جون ج. سوتوس، كتاب ماري لينكولن المرجعي للعقل والجسد: بما في ذلك تشخيص موحد لتفسير تدهورها العام، وجنونها الظاهر، وموتها البطيء (ماونت فيرنون، فيرجينيا: أنظمة كتب ماونت فيرنون، 2016) ISBN 978-0-9818193-8-9
  78. ↑ سوتوس جي جي (2015). ""يا له من بلاء: فقر الدم الخبيث المميت لماري تود لينكولن". وجهات نظر في علم الأحياء والطب . 58 (4): 419-443 . doi : 10.1353/pbm.2015.0034 . PMID 27397049. S2CID 28038786 .  
  79. 1 2 كنيزل ر، حسين س، لارسون ب (يناير 2022). "تجارب حاسوبية حول التفاعلات الآلية بين عدة مُحسِّنات لنفاذية الأمعاء باستخدام نموذج ثنائي الطبقة الدهنية" . الصيدلة الجزيئية . 19 (1): 124-137 . doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00689 . PMC 8728740. PMID 34913341 .  
  80. ↑ كاستيلي إم سي، وونغ دي إف، فريدمان كيه، رايلي إم جي (يوليو 2011). "الحركية الدوائية للسيانوكوبالامين الفموي المُصاغ مع صوديوم N-[8-(2-هيدروكسي بنزويل)أمينو]كابريلات (SNAC): دراسة مفتوحة التسمية، عشوائية، بجرعة واحدة، ذات مجموعات متوازية على متطوعين أصحاء من الذكور". العلاجات السريرية . 33 (7): 934-945 . doi : 10.1016/j.clinthera.2011.05.088 . PMID 21722960 . 
  81. ↑ سميث إل، موسلي جيه، فورد إم، كورتني جيه (يونيو 2016). "سيانوكوبالامين/سالكابروزات الصوديوم: طريقة جديدة لعلاج نقص فيتامين ب12 وفقر الدم" . مجلة أمراض الدم والأورام والصيدلة . 6 (2).