ميزة التغاير الزيجوتي

فقر الدم المنجلي (SCA) هو اضطراب وراثي ناتج عن وجود أليلين متنحيين جزئيًا. عندما تتعرض خلايا الدم الحمراء لدى المصاب لنقص الأكسجين ، تفقد شكلها الكروي الطبيعي وتتحول إلى شكل منجلي. قد يؤدي هذا التشوه إلى انحشارها في الشعيرات الدموية، مما يحرم أجزاء أخرى من الجسم من الأكسجين الكافي. في حال عدم العلاج، قد يعاني المصاب بفقر الدم المنجلي من نوبات دورية مؤلمة، غالبًا ما تُسبب تلفًا في الأعضاء الداخلية ، أو سكتات دماغية ، أو فقر دم . عادةً ما يؤدي هذا المرض إلى الوفاة المبكرة.

لأن هذا الاضطراب الوراثي متنحي جزئيًا، فإن الشخص الذي يحمل أليلًا واحدًا فقط من أليلات فقر الدم المنجلي وأليلًا آخر سليمًا سيُظهر نمطًا ظاهريًا "مختلطًا" : لن يعاني المصاب من الآثار الضارة للمرض، ولكنه سيظل يحمل سمة فقر الدم المنجلي ، حيث تخضع بعض خلايا الدم الحمراء لتأثيرات حميدة لفقر الدم المنجلي، ولكنها ليست شديدة بما يكفي لتكون ضارة. يُعرف المصابون بسمة فقر الدم المنجلي أيضًا باسم حاملي المرض: إذا أنجب شخصان حاملان للمرض طفلًا، فهناك احتمال بنسبة 25% أن يُصاب طفلهما بفقر الدم المنجلي، واحتمال بنسبة 50% أن يكون حاملًا للمرض، واحتمال بنسبة 25% ألا يُصاب الطفل بفقر الدم المنجلي ولا يكون حاملًا للمرض. لو كان وجود أليل فقر الدم المنجلي يُسبب سمات سلبية فقط، لكان من المتوقع أن يتناقص تردد هذا الأليل جيلًا بعد جيل، حتى يتم القضاء عليه عن طريق الانتقاء الطبيعي والصدفة.

مع ذلك، تشير أدلة دامغة إلى أن الأفراد الذين يحملون النمط الوراثي غير المتجانس يتمتعون بميزة واضحة في المناطق التي تشهد تفشيًا مستمرًا للملاريا (ولهذا السبب يُعدّ الأفراد الذين يحملون الأليلات غير المتجانسة أكثر شيوعًا في هذه المناطق). ^{[ 13 ] [ 14 ]} يتمتع حاملو صفة فقر الدم المنجلي الحميد بمقاومة لعدوى الملاريا. يقضي العامل الممرض المسبب للمرض جزءًا من دورة حياته في خلايا الدم الحمراء، مما يؤدي إلى انخفاض غير طبيعي في مستويات الأكسجين داخل الخلية. لدى حاملي الجين، يكون هذا الانخفاض كافيًا لتحفيز تفاعل فقر الدم المنجلي الكامل، والذي يؤدي إلى إزالة الخلايا المصابة بسرعة من الدورة الدموية، مما يحدّ بشكل كبير من انتشار العدوى. يتمتع هؤلاء الأفراد بمقاومة عالية للعدوى، ولديهم فرصة أكبر للنجاة من تفشي المرض. مع ذلك، قد ينجو حاملو أليلين لفقر الدم المنجلي من الملاريا، لكنهم عادةً ما يموتون بسبب مرضهم الوراثي ما لم يحصلوا على رعاية طبية متقدمة. أولئك الذين يحملون النمط الجيني المتماثل "الطبيعي" أو النمط البري سيكون لديهم فرصة أكبر لنقل جيناتهم بنجاح، حيث لا توجد فرصة لإصابة نسلهم بمرض فقر الدم المنجلي؛ ومع ذلك، فهم أكثر عرضة للوفاة بسبب عدوى الملاريا قبل أن تتاح لهم فرصة نقل جيناتهم.

تُعدّ هذه المقاومة للعدوى السبب الرئيسي لاستمرار وجود أليل فقر الدم المنجلي ومرض فقر الدم المنجلي. ويُلاحظ وجوده بأعلى نسبة في المجتمعات التي كانت فيها الملاريا، ولا تزال في كثير من الأحيان، مشكلة خطيرة. ويُعتبر واحد من كل عشرة أمريكيين من أصل أفريقي حاملاً لهذا الأليل، ^{[ 15 ]} نظرًا لأن أصولهم الحديثة تعود إلى مناطق موبوءة بالملاريا. كما تُسجّل نسب أعلى من هذا الأليل في مجتمعات أخرى في أفريقيا والهند ومنطقة البحر الأبيض المتوسط ​​والشرق الأوسط. ومع ازدياد توفر العلاج الفعال المضاد للملاريا للمجتمعات المتضررة، يُتوقع انخفاض نسبة أليل فقر الدم المنجلي، طالما أن علاجات هذا المرض غير متوفرة أو فعالة جزئيًا فقط. وإذا توفرت علاجات فعالة لفقر الدم المنجلي بنفس القدر، فمن المتوقع أن تبقى نسب الأليل عند مستوياتها الحالية في هذه المجتمعات. وفي هذا السياق، تشير "فعالية العلاج" إلى القدرة الإنجابية التي يُحققها، وليس إلى درجة تخفيف المعاناة.

التليف الكيسي مرض وراثي أحادي الجين متنحي يصيب الرئتين والغدد العرقية والجهاز الهضمي . وينتج هذا الاضطراب عن خلل في بروتين CFTR ، المسؤول عن نقل أيونات الكلوريد بين الأغشية ، وهو أمر حيوي للحفاظ على توازن الماء في الجسم. ويؤدي هذا الخلل إلى تكوّن مخاط لزج في الرئتين والأمعاء. قبل العصر الحديث، كان متوسط ​​عمر الأطفال المصابين بالتليف الكيسي بضع سنوات فقط، لكن الطب الحديث مكّنهم من بلوغ سن الرشد. ومع ذلك، حتى لدى هؤلاء الأفراد، يُسبب التليف الكيسي عادةً العقم عند الذكور . وهو أكثر الأمراض الوراثية شيوعًا بين المنحدرين من أصول أوروبية .

قد يؤثر وجود طفرة واحدة في جين التليف الكيسي على بقاء الأشخاص المصابين بأمراض تتضمن فقدان سوائل الجسم، وخاصةً الإسهال. يُعدّ الكوليرا أكثر هذه الأمراض شيوعًا ، والذي بدأ يفتك بالأوروبيين بعد آلاف السنين من استقرار معدل انتشار طفرة التليف الكيسي في المجتمع. ومن الأمراض الأخرى التي قد يحمي منها التليف الكيسي التيفوئيد . ^{[ 16 ]} غالبًا ما يموت المصابون بالكوليرا بسبب الجفاف الناتج عن فقدان الماء من الأمعاء. استُخدم نموذج فأر مصاب بالتليف الكيسي لدراسة مقاومة الكوليرا، ونُشرت النتائج في مجلة ساينس عام 1994 (غابرييل وآخرون). كان لدى الفأر غير المتجانس (الحامل للطفرة) إسهال إفرازي أقل من الفئران الطبيعية غير الحاملة. وهكذا، بدا لفترة من الزمن أن مقاومة الكوليرا تُفسّر الميزة الانتقائية لحمل جين التليف الكيسي، وسبب شيوع حالة الحمل.

لقد تم التشكيك في هذه النظرية. فقد قام هوجيناور وآخرون ^{[ 17 ]} بتحدي هذه النظرية الشائعة من خلال دراسة أجريت على البشر. وكانت البيانات السابقة تستند فقط إلى تجارب أجريت على الفئران. ووجد هؤلاء الباحثون أن حالة التغاير الجيني لا يمكن تمييزها عن حالة عدم وجود المرض.

ثمة نظرية أخرى تفسر انتشار طفرة التليف الكيسي، وهي أنها توفر مقاومة لمرض السل . كان السل مسؤولاً عن 20% من إجمالي الوفيات في أوروبا بين عامي 1600 و1900، لذا فإن حتى الحماية الجزئية من المرض قد تفسر التردد الحالي للجين. ^{[ 18 ]}

اقترحت أحدث فرضية، نُشرت في مجلة علم الأحياء النظري، أن طفرة واحدة في التليف الكيسي منحت ميزة تنفسية للأوروبيين الأوائل الذين هاجروا شمالًا إلى الأراضي القاحلة المتربة التي خلفتها ذروة العصر الجليدي الأخير . ^{[ 19 ]}

حتى عام 2016، لا يزال الضغط الانتقائي المسؤول عن ارتفاع معدل انتشار طفرات جين التليف الكيسي غير مؤكد، وقد يعود إلى انحراف وراثي غير متحيز بدلاً من ميزة انتقائية. يُعدّ واحد من كل 25 شخصًا تقريبًا من أصل أوروبي حاملًا للمرض، ويصاب واحد من كل 2500 إلى 3000 طفل مولود بالتليف الكيسي.

إنزيم إيزوميراز ثلاثي فوسفات (TPI) هو إنزيم أساسي في عملية تحلل الجلوكوز ، وهي المسار الرئيسي الذي تستخدمه الخلايا للحصول على الطاقة من خلال استقلاب السكريات . في البشر، تُسبب بعض الطفرات في هذا الإنزيم ، والتي تؤثر على ازدواج هذا البروتين، مرضًا نادرًا يُعرف بنقص إنزيم إيزوميراز ثلاثي فوسفات . طفرات أخرى تُعطّل الإنزيم ( أليلات مُعطّلة ) تكون قاتلة عند وراثتها بشكل متماثل (نسختان معيبتان من جين TPI)، ولكن ليس لها تأثير واضح في حالة التغاير الجيني (نسخة معيبة ونسخة طبيعية). مع ذلك، فإن تردد الأليلات المُعطّلة المتغايرة أعلى بكثير من المتوقع، مما يُشير إلى ميزة لهذه الأليلات. السبب غير معروف؛ إلا أن نتائج علمية حديثة تُشير إلى أن الخلايا ذات النشاط المنخفض لإنزيم TPI أكثر مقاومة للإجهاد التأكسدي . ^{[ 20 ]}

توجد أدلة تشير إلى أن التغاير الجيني لدى البشر يُوفر مقاومة مُعززة لبعض العدوى الفيروسية. وتُلاحظ نسبة أقل بكثير من التغاير الجيني لـ HLA-DRB1 بين المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي مقارنةً بغير المصابين. وكانت هذه الاختلافات أكثر وضوحًا عند تمثيل الأليلات كأنماط فائقة وظيفية (P = 1.05 × 10⁻⁶ ⁾ مقارنةً بتلك المُمثلة كأنماط جينية منخفضة الدقة (P = 1.99 × 10⁻³ ⁾ . وتُشكل هذه النتائج دليلًا على أن التغاير الجيني يُوفر ميزة لحاملي أليلات HLA-DRB1 المختلفة ضد تطور عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي إلى مرض الكبد في مراحله النهائية، وذلك في دراسة واسعة النطاق وطويلة الأمد. ^{[ 21 ]}

أظهرت دراسات متعددة، في تجارب مزدوجة التعمية ، أن الإناث يفضلن رائحة الذكور غير المتجانسين في جميع مواقع MHC الثلاثة . ^{[ 22 ] [ 23 ]} الأسباب المقترحة لهذه النتائج هي مجرد تكهنات؛ ومع ذلك، فقد قيل إن عدم التجانس في مواقع MHC يؤدي إلى وجود المزيد من الأليلات لمقاومة مجموعة أوسع من الأمراض، مما قد يزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة ضد نطاق أوسع من الأمراض المعدية. ^{[ 24 ]} وقد تم اختبار هذا الادعاء الأخير في تجربة، أظهرت أن تهجين الفئران غير المتجانسة التي تحمل عدم تجانس MHC قد حسّن صحتها ومعدلات بقائها على قيد الحياة ضد العدوى بسلالات متعددة. ^{[ 25 ]}

عامل تنشيط الخلايا البائية (BAFF) هو سيتوكين يُشفّر بواسطة جين TNFSF13B. يُنتج أحد متغيرات هذا الجين، الذي يحتوي على حذف (GCTGT—>A)، نسخة mRNA أقصر تفلت من التحلل بواسطة microRNA ، مما يزيد من التعبير عن BAFF، وبالتالي يُحفّز الاستجابة المناعية الخلطية. يرتبط هذا المتغير بمرض الذئبة الحمراء الجهازية والتصلب المتعدد ، ولكن حاملي هذا المتغير غير المتماثلين لديهم قابلية أقل للإصابة بعدوى الملاريا. ^{[ 26 ]}

ترتبط متغيرات جين MAP3K5 المرتبط بالكيناز بطول العمر. في دراسة أجريت على أمريكيين من أصل ياباني، تبين أن الأفراد متماثلي الزيجوت يتمتعون بعمر أطول من الأفراد غير متماثلي الزيجوت، مما يشير إلى ميزة متماثلة الزيجوت.